本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種左旋奧拉西坦顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有奧拉西坦顆粒主要存在制備過程中雜質(zhì)增加較大，制粒過程易粘連篩網(wǎng)、制粒困難，顆粒粉層較多，粒徑不易控制，儲存過程穩(wěn)定性較差，顆粒吸濕性強，易粘連結(jié)塊，貨架期短等技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種易制備，粒徑可控、穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦顆粒。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦顆粒的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、l-半胱氨酸中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜜中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，特定的原輔料種類配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，再配合特殊的處理方式，可使得上述左旋奧拉西坦顆粒制備過程雜質(zhì)增加量較小，制粒過程易于制粒，不會粘連篩網(wǎng)，產(chǎn)品不易吸濕，不易粘連結(jié)塊、顆粒粒徑均勻，裝量差異小，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長；上述左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、l-半胱氨酸0.7～1.3份、甘露醇0.8～1.5份、微晶纖維素0.6～1.2份、羧甲基纖維素鈉1.0～1.5份、乳糖1.0～1.5份、滑石粉0.07～0.15份、聚乙二醇40000.8～1.7份、羥丙甲纖維素0.5～1.2份、蜂蜜0.3～0.8份、體積分?jǐn)?shù)為70％～90％的乙醇9～16份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的左旋奧拉西坦、l-半胱氨酸、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，置于濕法制粒機中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥，干燥時間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min即得。進一步的，為了進一步提高左旋奧拉西坦顆粒的穩(wěn)定性，延長貨架期，一種左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、l-半胱氨酸0.9～1.2份、甘露醇1.0～1.3份、微晶纖維素0.8～1.1份、羧甲基纖維素鈉1.2～1.4份、乳糖1.1～1.3份、滑石粉0.11～0.14份、聚乙二醇40001.1～1.5份、羥丙甲纖維素0.7～1.0份、蜂蜜0.5～0.7份、體積分?jǐn)?shù)為70％～90％的乙醇12～15份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的左旋奧拉西坦、l-半胱氨酸、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，置于濕法制粒機中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥，干燥時間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min即得。一種左旋奧拉西坦顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.粘合劑的制備：取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，即得；2.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、填充劑、矯味劑置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；3.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；4.干燥：將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風(fēng)情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，干燥時間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；5.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的溶液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；6.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度50％以下；7.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；8.內(nèi)包：用顆粒包裝機進行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度50％以下，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦顆粒制備過程雜質(zhì)增加量較小、其增加量僅為0.04％，制粒過程不會粘連篩網(wǎng)、易于制粒，顆粒粉層量少，粒徑均一，流動性好，休子角小于37°，裝量差異低于5％，儲存過程穩(wěn)定性好，產(chǎn)品不易吸潮結(jié)塊，貨架期長達24個月，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：1.粘合劑的制備：取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，即得；2.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、l-半胱氨酸、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置于萬能粉碎機中，粉碎過100目篩，備用；3.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機中，加入粘合劑，啟動制粒機(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；4.干燥：將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥；隨時觀察顆粒沸騰狀況、鼓風(fēng)情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，干燥時間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；5.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的溶液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；6.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機中，用20目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度50％以下；7.總混：將滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；8.內(nèi)包：用顆粒包裝機進行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度50％以下，即得。在制粒過程中，觀察可知，實施例1制粒過程未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的情況，產(chǎn)品易于制粒。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。試驗一：顆粒休子角測定1.試驗材料：實施例1制備過程中總混完成后樣品2.試驗方法：實施例1總混完成后，分別在三維運動混合機的上、中、下、左、右各點分別取樣測定休止角，判定其流動性；3.試驗結(jié)果：4.試驗結(jié)論：由上表試驗結(jié)果可看出，五次測量休止角均小于37°，表明顆粒流動性好。試驗二：裝量差異1.試驗材料：取實施例1制得的顆粒樣品10袋，照《中國藥典》2010年版二部附錄顆粒劑項下裝量差異檢查。2.測定法：取供試品10袋，分別稱定每袋內(nèi)容物的重量，每袋的重量與標(biāo)示裝量相比較。3.試驗結(jié)果：裝量差異檢查結(jié)果見下表：34.試驗結(jié)論：由上表試驗結(jié)果可以看出，本品裝量差異均小于±5％，證明裝量差異穩(wěn)定，裝量差異小。實驗三：本發(fā)明一種左旋奧拉西坦顆粒處方對制備過程雜質(zhì)增加的影響1.實驗材料：左旋奧拉西坦顆粒樣品：按實施例1制備。左旋奧拉西坦對照樣品：為在實施例1處方的基礎(chǔ)上缺少l-半胱氨酸所制得的樣品，其制備工藝同實施例1。2.實驗方法：實施例1制備過程中，分別測定左旋奧拉西坦原料藥和左旋奧拉西坦顆粒成品的有關(guān)物質(zhì)，觀察左旋奧拉西坦顆粒在制備過程中雜質(zhì)增加情況。同時，取缺少l-半胱氨酸的實施例1的處方作為對照處方，按實施例1的制備方法制備，同樣分別測定左旋奧拉西坦原料藥和左旋奧拉西坦顆粒成品的有關(guān)物質(zhì)，觀察左旋奧拉西坦顆粒在制備過程中雜質(zhì)增加情況。3.實驗結(jié)果見下表：4.實驗結(jié)論：實施例1的處方，配合特定制備方法，有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.02％，明顯優(yōu)于對照樣品。試驗四：本發(fā)明一種左旋奧拉西坦顆粒穩(wěn)定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦顆粒：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃加速實驗濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期實驗溫度：25±2℃長期實驗濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實施例2一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。觀察產(chǎn)品制粒過程未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的現(xiàn)象，產(chǎn)品易于制粒。所制得的成品按實施例1的試驗方法進行試驗，休子角試驗測定結(jié)果表明本品顆粒流動性好，休子角低于35°，裝量差異試驗表明本品裝量差異小于4％，本品裝量穩(wěn)定，可控，產(chǎn)品處方對制備過程雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明本品制備過程雜質(zhì)增加量較小，制備過程中有關(guān)物質(zhì)僅增加0.03％，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例3一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。觀察產(chǎn)品制粒過程未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的現(xiàn)象，產(chǎn)品易于制粒。所制得的成品按實施例1的試驗方法進行試驗，休子角試驗測定結(jié)果表明本品顆粒流動性好，休子角低于36°，裝量差異試驗表明本品裝量差異小于5％，本品裝量穩(wěn)定，可控，產(chǎn)品處方對制備過程雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明本品制備過程雜質(zhì)增加量較小，制備過程中有關(guān)物質(zhì)僅增加0.04％，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例4-6：一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：實施例456左旋奧拉西坦1份1份1份l-半胱氨酸1.0份1.0份1.1份甘露醇1.1份1.2份1.1份微晶纖維素1.0份0.9份0.9份羧甲基纖維素鈉1.4份1.3份1.2份乳糖1.1份1.2份1.3份滑石粉0.12份0.13份0.14份聚乙二醇40001.4份1.3份1.2份羥丙甲纖維素0.8份0.9份0.8份蜂蜜0.7份0.6份0.5份體積分?jǐn)?shù)為80％酒精13份14份13份制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。實施例4、5、6產(chǎn)品制備過程均未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的現(xiàn)象，產(chǎn)品易于制粒。實施例4、5、6所制得的樣品按實施例1的試驗方法進行試驗，休子角試驗測定結(jié)果表明本品顆粒流動性好，休子角分別低于35°、33°、35°，裝量差異試驗表明實施例4、5、6產(chǎn)品裝量差異均小于5％，本品裝量穩(wěn)定，可控，實施例4、5、6產(chǎn)品處方對制備過程雜質(zhì)增加的影響試驗結(jié)果表明本品制備過程雜質(zhì)增加量較小，制備過程中實施例4、5、6樣品有關(guān)物質(zhì)分別僅增加0.02％、0.02％、0.03％，實施例4、5、6穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量均穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量均穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。當(dāng)前第1頁12