本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依匹哌唑緩釋膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

2014年9月25日FDA正式收到并開始審核公司和日本大冢制藥共同研發(fā)的brexpiprazole新藥申請（NDA）。2015年7月10日依匹哌唑（Brexpiprazole）經(jīng)FDA批準，可用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。

靈北共提交7項II和III期臨床研究，其中3項為精神分裂，4項為重度抑郁癥的輔助治療，共有超過6000名患者參與。

精神分裂適應(yīng)癥的2個III期臨床研究共有超過1200名患者參與。患者在接受治療6周之后的陽性和陰性癥狀量表（PANSS）分數(shù)有大幅度的提升。PANSS為精神疾病病的評定工具。

在重度抑郁癥的輔助治療方面，brexpiprazole在II項臨床III期試驗中表現(xiàn)也要優(yōu)勝于安慰劑。

靈北制藥和大冢制藥共同開發(fā)的brexpiprazole是一款實驗性血清素-多巴胺活動調(diào)節(jié)劑(SDAM) ，可作用于多巴胺D2和5-HT2A受體。 在多巴胺D2類受體中,D2受體部分激動劑對中腦邊緣通路可產(chǎn)生功能性拮抗作用,能有效的改善精神分裂癥因D2過度活動引起的陽性癥狀;對中腦皮層通路可產(chǎn)生功能性激動作用,可改善D2功能低下所引起的陰性癥狀、認知損害。brexpiprazole是一種新型多靶點作用機制的用于精神障礙疾病的治療藥物,除主要具備多巴胺D2受體部分激動作用之外,還具備D3受體部分激動作用、5-HT1A部分受體激動作用和5-HT2A部分受體拮抗作用,是針對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多靶點開發(fā)的同時具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新藥,目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供一種依匹哌唑緩釋膠囊及其制備方法和用途，該依匹哌唑緩釋膠囊可延長體內(nèi)依匹哌唑治療濃度的維持時間達12小時，減少血藥濃度的波動。對于需抗癲癇的患者來說效果顯著而使用方便。

本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)該目的：

本發(fā)明是這樣一種依匹哌唑緩釋膠囊，該膠囊由依匹哌唑緩釋微丸填充入空心膠囊而制得，所述依匹哌唑緩釋微丸由內(nèi)到外是由帶藥丸芯、隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護性包衣層組成；所述帶藥丸芯包括蔗糖空白丸芯及其表面的主藥包衣層，所述主藥包衣層是用主藥包衣液噴灑在蔗糖空白丸芯表面后經(jīng)干燥形成的，所述主藥包衣液由依匹哌唑和粘合劑在溶劑中溶解后混合制成；帶藥丸芯中各組份重量百分比為：依匹哌唑1％-15％，粘合劑10％-30％，蔗糖空白丸芯10％-70％；所述隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護性包衣層的重量總和是含藥丸芯的10％-100％。

其中，所述粘合劑是由聚乙二醇4000、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。

其中，所述隔離性包衣層是由隔離性包衣液噴灑在帶藥丸芯表面后經(jīng)干燥形成；所述隔離性包衣液由隔離包衣材料和抗黏劑在溶劑中溶解后混合制成；在隔離性包衣液固形物原料中，隔離包衣材料所占重量百分比為70％-95％，抗黏劑所占重量百分比為5％-30％。所述隔離包衣材料是聚乙二醇4000或羧甲基纖維素，所述抗黏劑是滑石粉，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。

其中，所述緩釋包衣層是由緩釋包衣液噴灑在隔離性包衣層表面后經(jīng)干燥形成；所述緩釋包衣液是由丙烯酸樹脂聚合物和滲透壓調(diào)節(jié)劑在溶劑中溶解混合制成；在緩釋包衣液固形物原料中，丙烯酸樹脂聚合物所占重量百分比為20％-99％，滲透壓調(diào)節(jié)劑所占重量百分比為1％～80％。所述丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragit L30D、Eudragit RS中的一種或幾種，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一種或幾種，所述溶劑是純化水或乙醇之一或者二者組合。

其中，所述保護性包衣層由保護性包衣液噴灑在緩釋包衣層表面后經(jīng)干燥制成，所述保護性包衣液由阻滯劑和助流劑在溶劑中溶解混合制成；在保護性包衣液固形物原料中，阻滯劑所占重量百分比為20％-90％，助流劑所占重量百分比為10％～80％。所述阻滯劑為羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一種或幾種，所述助流劑是滑石粉，所述溶劑是純化水或乙醇之一或二者組合。

進一步的，制備這種依匹哌唑緩釋膠囊的方法包括如下步驟：

步驟1：分別配制好主藥包衣液、隔離性包衣液、緩釋包衣液、保護性包衣液；

步驟2：將蔗糖空白丸芯預(yù)熱后，在包衣鍋中按照依匹哌唑緩釋微丸的結(jié)構(gòu)從內(nèi)到外依次進行噴液包衣、干燥、過篩、總混，最后填充入空心膠囊中得到產(chǎn)品。

本發(fā)明還提出了這種依匹哌唑緩釋膠囊作為止痛藥物的用途。

本發(fā)明所述的技術(shù)方案經(jīng)驗證具備如下的優(yōu)點與積極效果：

本發(fā)明將丙烯酸樹脂聚合物作為緩釋主要材料，其用量是決定釋放度的主要因素。普通緩釋包衣層一般組成結(jié)構(gòu)為：包衣劑、延遲釋放基質(zhì)、致孔劑、胃腸道粘附劑，而本發(fā)明中采用丙烯酸樹脂聚合物，它不能溶于水和消化液，但可在其中膨脹，它與親水性的羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA合用獲得緩釋作用的包衣制劑，它與這三種材料的相容性都較好，通過調(diào)節(jié)比例可以獲得不同滲透性，其原理是丙烯酸樹脂薄膜包衣材料與胃腸液接觸時，膜上自身的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在包衣膜上形成無數(shù)微孔和彎曲小道，使衣膜具有通透性，胃腸液通過這些微孔滲入膜內(nèi)，片芯內(nèi)的藥物溶解到一定程度時，藥物產(chǎn)生一定滲透壓，阻止水分繼續(xù)滲入，由于膜內(nèi)外濃度差異，藥物便通過這些微孔緩緩向膜外釋放，從而達到控釋的效果。相較其他復(fù)雜的緩釋包衣層簡化了處方和工藝流程，并通過調(diào)節(jié)比例獲得不同滲透性進而得到不同釋放速度。

具體實施方式

為了加深對本發(fā)明理解，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述。以下內(nèi)容如涉及數(shù)值或比例關(guān)系，若無特別說明，均指重量數(shù)值或重量比例。下述實施例中各組分均市售可得。以下實施例中涉及的微丸的主要結(jié)構(gòu)為：帶藥丸芯、隔離性包衣層、緩釋包衣層、保護包衣層。

實施例1：

帶藥丸芯的制備

1、主藥包衣液配制：在60％乙醇液中加入準確稱取的乙基纖維素15g、依匹哌唑10g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。

隔離包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。

緩釋包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 1g、Eudragit L30D30g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量60％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準備進行保護性包衣步驟。

保護性包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。

將稱量好的依匹哌唑緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。

實施例2：

帶藥丸芯的制備

1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的羥丙甲纖維素20g、依匹哌唑15g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。

隔離包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。

緩釋包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.5g、EudragitRS25g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準備進行保護性包衣步驟。

保護性包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。

將稱量好的依匹哌唑緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。

實施例3：

帶藥丸芯的制備

1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的聚乙二醇4000 10g、依匹哌唑20g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量45％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。

隔離包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羧甲基纖維素2g、滑石粉0.1g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。

緩釋包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 0.5g、EudragitNE30D 10g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準備進行保護性包衣步驟。

保護性包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 1g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。

將稱量好的依匹哌唑緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。

實施例4：

帶藥丸芯的制備

1、主藥包衣液配制：在60％乙醇液中加入準確稱取的聚乙二醇4000 5g、乙基纖維素3g,、依匹哌唑25g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。

隔離包衣層的制備

1、在60％乙醇液中攪拌下加入準確稱取的羧甲基纖維素2g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。

緩釋包衣層的制備

1、在60％乙醇液中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.75g、EudragitL30D 15g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準備進行保護性包衣步驟。

保護性包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的羥丙基甲基纖維素HPMC 0.8g、滑石粉0.3g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。

將稱量好的依匹哌唑緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。

實施例5：

帶藥丸芯的制備

1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的聚乙二醇4000 10g、依匹哌唑30g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量45％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。

隔離包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 2g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。

緩釋包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA1.5g、Eudragit RS 12g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準備進行保護性包衣步驟。

保護性包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 1g、滑石粉0.5g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。

將稱量好的依匹哌唑緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。

實施例6：

帶藥丸芯的制備

1、主藥包衣液配制：在純化水中加入準確稱取的乙基纖維素10g、依匹哌唑5g，攪拌均勻后，用80目篩網(wǎng)過濾所得混懸液，形成固含量55％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將21g蔗糖空白丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)蔗糖空白丸芯內(nèi)部溫度達到45℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始包衣，噴液流量控制在70～80g/min。包完主藥后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，包衣鍋轉(zhuǎn)速5rpm，干燥加熱溫度50℃下，干燥5小時，微丸過12目和20目篩網(wǎng)，即得。

隔離包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙二醇4000 1.5g、滑石粉0.2g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量40％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、將帶藥丸芯倒入包衣鍋中，預(yù)熱，當(dāng)帶藥丸芯內(nèi)部溫度達40℃以上時，調(diào)整包衣鍋內(nèi)轉(zhuǎn)速為20rpm左右，開啟蠕動泵和噴槍開始隔離性包衣，噴液流量控制在70～80g/min。隔離性包衣完成后，將包衣鍋轉(zhuǎn)速降為5rpm，準備進行緩釋包衣步驟。

緩釋包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯醇PVA 1g、Eudragit NE30D13g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量50％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)微丸內(nèi)部溫度達35℃以下時，將包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)調(diào)整為20rpm左右，即可開始噴緩釋包衣液，噴液流量控制在70～80g/min。緩釋包衣液噴完后，使微丸繼續(xù)在包衣過內(nèi)轉(zhuǎn)動，準備進行保護性包衣步驟。

保護性包衣層的制備

1、在純化水中攪拌下加入準確稱取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.8g、滑石粉0.5g，攪拌得均勻懸浮液，并通過80目篩，形成固含量10％的包衣液，噴液時持續(xù)攪拌。

2、當(dāng)包衣鍋內(nèi)微丸溫度在28～35℃，相對濕度10％左右，即可噴覆保護性包衣液，包完衣后，開啟排風(fēng)和進風(fēng)風(fēng)閥，加熱溫度：45℃左右，包衣鍋的轉(zhuǎn)速5rpm下，干燥5小時。微丸過12目和20目篩，即得。

將稱量好的依匹哌唑緩釋微丸置入包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，再加入微丸量的3‰滑石粉，總混30分鐘。將總混后的微丸填充入空心膠囊中，即得。