專利名稱：：阿立哌唑的濕法制粒的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括阿立哌唑藥用組合物的濕式制粒法(wetgranulation),用所述組合物制備片劑的方法，以及濕法制粒的藥用組合物的片劑。
背景技術(shù)：
：如文獻報道，阿立哌唑可以多晶形存在。如PCT出版物WO03/026659所述，至少存在9種晶形，包括水合物和無水形式，例如I型和II型晶體。根據(jù)WO03/026659,按照第四屆日-韓分離技術(shù)研討會(1996年10月6-8日)論文集公開的方法，可制備極為吸濕的晶體形式。按照論文集公開的方法制備的無水阿立哌唑I型晶體，可從阿立哌唑的乙醇溶液中重結(jié)晶制備得到，也可在80。C加熱阿立哌唑水合物制備得到。在同一個公開的論文集中，II-型阿立哌唑晶體可通過在130TM4(TC下加熱無水阿立哌唑I-型晶體15小時制備。除了I型和II型晶體外，還已知其它另外幾種無水晶形。PCT出版物WO03/026659公開了無水晶型B、C、D、E、F和G型以及命名為形式A的水合物形式。如WO03/026659報告，多晶形可從一種晶形向另一種晶形互相轉(zhuǎn)換。例如，WO03/026659公開如果將無水晶形暴露于潮濕中，則該晶形可吸收水分轉(zhuǎn)換為水合物形式。如WO03/026659中所述，所例舉的這些缺點使所述化合物缺少生物利用性以及可溶解性低。由于費用以及為了確定所述晶體在制劑過程中不暴露于潮濕中所必須采用的一些繁瑣的檢測，使得阿立哌唑晶體的吸濕性難于控制。盡管有這些考慮，WO03/026659公開了用無水阿立哌唑和多種載體制備藥用組合物的濕式制粒法。WO03/026659公開了常規(guī)無水阿立哌唑晶體以及無水晶形B、C、D、E、F或G的濕式制粒法，在70-100。C溫度下干燥所述顆粒，并調(diào)整所述顆粒的大小，然后將所述顆粒在70-100。C下第二次干燥。PCT出版物WO05/058835公開了其他新的阿立哌唑晶形，這些其他的晶形包括形式i、n、vn、vin、x、xi、xii、xiv、xix和XX。在制備或配制藥用組合物時并不期望出現(xiàn)多晶形的轉(zhuǎn)換。雖然，水合作用和操作可減少不需要的多晶形轉(zhuǎn)換。同時，在制備過程中也可導(dǎo)致在藥物片劑中引入原有起始物質(zhì)中沒有的一些阿立哌唑多晶形。所述阿立哌唑多形態(tài)可能是不需要的多形態(tài)，它們可能降低藥物的生物利用度。因此，期望研發(fā)出沒有水合可能性和/或多形態(tài)互相轉(zhuǎn)換可能性的制備阿立哌唑制劑的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方案包括通過濕法制粒制備片劑的方法，包括提供阿立哌唑，至少一種稀釋劑、至少一種片劑的粘合劑，及水的混合物；將所述混合物混合得到濕的顆粒，在低于70。C溫度下干燥所述濕顆粒獲得干顆粒，并研磨所述干顆粒，前提是濕顆粒在干燥前不經(jīng)研磨。優(yōu)選在約60。C或低于60。C的溫度下干燥所述濕顆粒。所述方法可進一步包括在研碎的干顆粒中加入至少一種片劑潤滑劑，并且將磨細(xì)的千顆粒壓制成片劑。所述混合物可進一步包括至少一種著色劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，阿立哌唑是無水阿立哌唑I型、無水阿立哌唑II型或無水阿立哌唑形式II的至少一種。所述阿立派哇具有d(0.9)為約300pm或小于300)iim的粒徑分布。用濕式制粒法制備的片劑具有在約30分鐘后溶出不低于約85。/o重量的起始阿立哌唑的溶出率。優(yōu)選地，用濕法制粒制備的片劑具有在30分鐘后溶出不低于約90%重量的起始阿立哌唑的溶出率，更優(yōu)選，溶出率不低于約95°/0。在另一個實施方案中，所述稀釋劑是碳酸4丐、(二元和/或三元)磷酸鈣、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、果糖、高齡土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露醇、；欲晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。所述稀釋劑優(yōu)選乳糖一水合物、；徵晶纖維素或淀粉。在一個具體的實施方案中，所述稀釋劑的量是片重的約35°/。-約90%。在另一個實施方案中，所述粘合劑是阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、曱基纖維素、聚環(huán)氧乙烷或聚維酮。所述粘合劑優(yōu)選羥丙基纖維素。在一個具體的實施方案中，所述粘合劑的量是片重的約0.5%-約5%。在另一個實施方案中，所述潤滑劑是硬脂酸4丐、甘油二十二酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂。在一個具體的實施方案中，所述潤滑劑的量是片重的約0.5%-約2%。在一個實施方案中，本發(fā)明所包含的片劑包含阿立哌唑形式II、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、色素紅(colorred)和硬脂酸鎂。在另一個實施方案中，本發(fā)明所包含的片劑包含阿立哌唑I型、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。附圖簡述圖1是說明阿立哌唑I型的X射線衍射圖。圖2是說明阿立哌唑II型的X射線衍射圖。保存嚴(yán)發(fā)明詳述在制備或貯存過程中與阿立哌唑水合作用有關(guān)的問題是穩(wěn)定的無水形式的阿立哌唑的研發(fā)焦點。這些晶形很少吸濕或不吸濕，因此可保持水合作用及其伴隨的可能的多形態(tài)轉(zhuǎn)換。本發(fā)明提供了研制穩(wěn)定的阿立哌唑無水形式的可替代溶液。本發(fā)明包括阿立哌唑濕法制粒的方法以及用濕法制粒的方法學(xué)制備片劑的方法。所述濕式制粒法可防止或減少水合作用以及與此相關(guān)的隨后的多形態(tài)轉(zhuǎn)換。因此，不同于本領(lǐng)域前述已有的方法，本發(fā)明的方法所用的溫度可在干燥步驟中-能量。不發(fā)明包含通過濕法制粒制備片劑的方法和采用濕法制粒方法學(xué)制備的片劑。不容易被壓縮的活性成分可采用濕式制粒法配制制劑。不容易被壓縮的藥物包括那些具有高分子量和相對低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)的藥物，它們易于粘在壓片機上和/或具有低粘結(jié)性。濕式制粒法對于這些活性成分的優(yōu)點包括改善自由-流動特性、粉末的均一性、更好的可壓縮性、以及在制備過程中減少塵埃。由于發(fā)現(xiàn)了無水阿立哌唑晶體適合制備濕法制粒，由此開發(fā)了阿立哌唑的濕式制粒法。本發(fā)明所用的術(shù)語"阿立哌唑"、術(shù)語"無水型"表示阿立哌唑的一種晶形，所述晶形不含結(jié)晶的溶劑或在所述晶體的晶格中不含有結(jié)合的水，但在晶格外可含有水。通過濕法制粒制備片劑的方法包括提供阿立艱唑、至少一種稀釋劑、至少一種片劑的粘合劑以及水的混合物；將所述混合物混合獲得均一的濕顆粒；在低于70。C下干燥所述濕顆粒獲得干顆粒；研磨所述干顆粒；向所述磨碎的干顆粒中加入至少一種片劑潤滑劑；在壓片機上壓縮所述干顆粒獲得片劑，前提是所述濕顆粒在被干燥前未經(jīng)研磨。任選地，在所述混合物中可加入至少一種著色劑以提供任何所需顏色的片劑?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行所述濕法制粒的成分的混合或摻和方法。無需太多的經(jīng)驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定獲得濕顆粒的必需的條件。所述技術(shù)人員將調(diào)整水量和制粒的時間，以使所述顆粒的大小不需要如下舉例所述的在干燥前研磨濕顆粒。在干燥前無需研磨濕顆粒。在本發(fā)明的方法中，將所述顆粒制粒以減少或移除顆粒中的結(jié)塊。因此，可如下所述干燥所述濕顆粒。優(yōu)選地，將所述干燥持續(xù)到獲得干燥損耗約為1-2%，并且沒有任何其它尺寸的顆粒。所述磨碎的干顆粒具有優(yōu)良的流動性并很容易在約10-15Strong-Cobb單位(SCU)的硬度范圍內(nèi)被壓制成片劑,并且其脆性小于1.0%。在低于70。C的溫度下進行所述干燥步驟。優(yōu)選地，在約60。C或低于60。C的入口溫度下進行所述干燥步驟?？刹捎弥破谐Ｓ玫膲浩O(shè)備進行所述壓片步驟。例如，可采用Kilian壓片機形成片劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括將阿立哌唑形式II、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、幾丙基纖維素和色素紅混合成混合物，用純水作為造粒液體將所述混合物制成濕顆粒；在入口溫度約為65°C時在流化床干燥器中干燥所述濕顆粒，用搖擺式顆粒機研磨所述干燥顆粒；向所述干燥顆粒中摻入硬脂酸鎂混合；將所述二次混合物壓成片劑。優(yōu)選地，所述阿立哌唑形式II的d(0.9)值為約25^im。本發(fā)明的方法可適用于任何阿立哌唑。典型地，無水阿立哌唑可應(yīng)用于濕式制粒法中。優(yōu)選地，所述無水阿立哌唑是I型、II型或式II的至少一種?？筛鶕?jù)WO2005/058835所述，通過在乙醇溶液中結(jié)晶和干燥，制備I型阿立哌唑?；蛘?，根據(jù)WO03/026659中的參考實施例以及第四屆日-韓分離技術(shù)研討會(1996年10月6-8日)論文集所述制備I型阿立哌唑，這兩個參考文獻均通過引用結(jié)合于本發(fā)明中。才艮據(jù)公開于WO03/026659中的參考實施例，可在140。C下加熱無水阿立哌唑的I-型晶體15小時，得到II-型阿立腺唑才艮據(jù)WO05/058835所述可制備阿立哌唑形式II。I型阿立哌唑的特征在于其X射線衍射峰在8.8、10.6、11.1、12.1、15.0、15.8、17.7、20,4、22.1和29.8±0.2度29處。II型阿立哌唑的特征在于其X射線衍射峰在10.1、11.7、13.9、15.1、18.2、20.8、21.8、23.5、23.8和28.9±0.2度20處。阿立哌唑I型和II型的XRD衍射圖分別圖示于圖l和圖2。阿立哌唑形式II的特征在于其X射線書亍射峰在16.5、18.7、21.9、22.4和23.5±0.2度20處?？捎帽?br>技術(shù)領(lǐng)域：
已知的規(guī)定監(jiān)測藥用組合物中的阿立哌唑晶形。例如，可采用X射線粉末衍射(XRD)或碳-13、氮-14或氯的固態(tài)NMR等技術(shù)。通常，任何實驗室常用的X射線粉末衍射或固態(tài)NMR的儀器均適用于監(jiān)測藥用組合物中的阿立哌唑晶形。在WO03/026659和WO05/058835中可發(fā)現(xiàn)獲得阿立哌唑的X射線衍射的經(jīng)典方法。任選地，所述阿立哌唑可為顆粒狀。典型地，所述顆粒的粒徑分布d(0.9)為約300|_im或小于300|um。如果選用阿立哌唑I型或阿立哌唑II型，所述顆粒的徑粒分布d(0.9)為約180jim-約270|im。如果選用阿立哌唑形式II,所述顆粒的粒徑分布d(0.9)為約25|Lim。所述活性成分的單劑量較小，可加入惰性物質(zhì)以增加體積并使所述片劑達到用于壓片的實際尺寸。可采用稀釋劑達到這一目的。用于所述混合物的稀釋劑包括在片劑制備中常用的稀釋劑。例如，稀釋劑包括，但不限于，碳酸鈣、(二元和/或三元)磷酸4丐、硫酸鉤、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、果糖、高齡土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。所述稀釋劑優(yōu)選乳糖一水合物、微晶纖維素或淀粉。典型地，所述稀釋劑所占的量是片重的約35%-約90%。優(yōu)選所述稀釋劑所占的量是片重的約40%-約85%。應(yīng)用粘合劑是使所述粉末原料得到粘合性。粘合劑給予所述片劑制劑粘合性，確保所述片劑在壓片后保持完整性。用于所述混合物的片劑粘合劑包括在片劑制備中常用的粘合劑。片劑粘合劑包括，但不限于，阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、曱基纖維素、聚環(huán)氧乙烷或聚維酮。所述片劑粘合劑優(yōu)選羥丙基纖維素。典型地，所述片劑粘合劑所占的量是片重的約0.5%-約5%。優(yōu)選所述片劑粘合劑所占的量是片重的約0.7%-約2%。在片劑制備中，潤滑劑有多種功用。例如，潤滑劑可防止所述片劑原料粘附于設(shè)備，除此之外，還可減少顆粒間摩^"、并促進片劑,人剛模穴射出。加入到磨碎的干燥顆粒中的片劑潤滑劑包括那些在片劑制劑中經(jīng)典應(yīng)用的潤滑劑。片劑潤滑劑包括，但不限于，硬脂酸4丐、甘油二十二酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。所述片劑潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂。典型地，所述片劑潤滑劑所占的量是片重的約0.5%-約2%。優(yōu)選所述片劑潤滑劑所占的量是片重的約0.70/。-約1%。在一個實施方案中，用本發(fā)明的濕式制粒法制備的片劑的溶出率不低于85%，約30分鐘后阿立哌唑原料的重量溶出85%。優(yōu)選地，用本發(fā)明的濕式制粒法制備的片劑的溶出率不^f氐于90%，30分鐘后阿立哌唑原料的重量溶出90%,更優(yōu)選，溶出率不低于95%。溶出率的測定方法在下文描述。本發(fā)明還包括用上述方法制備的片劑。在一個實施方案中，所述片劑包含阿立哌唑、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。任選地，所述片劑可進一步含有著色劑。在另一個實施方案中，所述片劑包含阿立哌唑形式II、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂S臾鎂。在優(yōu)選的實施方案中，所述片劑包含阿立哌唑形式II(30mg/片)、乳糖一水合物(l19mg/片)、淀粉(30mg/片)、微晶纖維素(94mg/片)、羥丙基纖維素(4mg/片)、硬脂酸鎂(2mg/片)以及色素紅(0.06mg/片)。在另一個實施方案中，本發(fā)明所包括的片劑包含阿立哌唑I型、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所包含的片劑包括阿立哌唑I型(30mg/片)、乳糖一水合物(120mg/片)、淀粉(60mg/片)、微晶纖維素(60mg/片)、羥丙基纖維素(8mg/片)和硬脂酸鎂(2mg/片)。由于本發(fā)明的描述涉及某些優(yōu)選的實施方案，由本申請考慮的其它實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見。本發(fā)明進一步通過參考下述實施例關(guān)于阿立哌唑的濕式制粒法和用濕式制粒法制備片劑的詳細(xì)描述所限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見的是無論對原料或是方法的修改，都可在不離開本發(fā)明范圍的情況下實施。實施例實施例1:用濕式制粒法制備含有阿立哌唑形式II的30mg片劑用阿立哌唑形式II(210g)、乳糖一水合物NF(839.58g)、淀粉NF(210g)、微晶纖維素NF(658g)、羥丙基纖維素NF(28g)和色素紅(0.42g)制備混合物。所述阿立哌唑形式II的D(0.9)值約為25nm。用純水作為造粒液體將原料混合物制成濕顆粒。在入口溫度65。C時在流化床干燥器上干燥所述濕顆粒。然后，用搖擺式顆粒機將所述千顆粒磨碎或"篩分"，并混合10分鐘。將硬脂酸鎂NF(14g)過篩并摻入所述干顆粒中，然后再混合5分鐘。最后，將所述混合物用Kilian壓片機壓成片劑。實施例2:用濕式制粒法制備含有阿立哌唑I型的30mg片劑用阿立哌唑I型(105g)、乳糖一水合物NF(420g)、淀4分NF(210g)、微晶纖維素NF(210g)和羥丙基纖維素NF(28g)制備混合物。用純水作為造粒液體將所述原料混合物制成濕顆粒。在入口溫度約60r時在流化床干燥器干燥所述濕顆粒。然后，用搖擺式顆粒機將所述干燥顆粒磨碎或"篩分"，并混合10分鐘。將硬脂酸鎂NF(7g)過篩并摻入所述混合的混合物中，然后再混合5分鐘。最后，將所述混合物用Kilian壓片機壓成片劑。實施例3:實施例1和實施例2中制備的片劑的溶出率的檢測方法對上述每個實施例中片劑的溶出進行研究。典型地，在30分鐘后檢測每一批的溶出率。在溫度為37。C下，用USP設(shè)備II在900ml的O.IN鹽酸中以60rpm(槳式)攪拌進行溶出。所述結(jié)果概括于表1中。表1.實施例1-2中溶出的阿立哌唑的測定<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*平均溶出率和最小溶出率以標(biāo)示量的百分重量比報告。權(quán)利要求1.一種通過濕式制粒法制備阿立哌唑藥用組合物的方法，其包括提供阿立哌唑、至少一種稀釋劑、至少一種片劑粘合劑和水的混合物；將所述混合物混合以得到濕顆粒；在低于70℃的溫度下干燥所述濕顆粒獲得干顆粒；和研磨干顆粒獲得磨碎的干顆粒，前提是濕顆粒在被干燥前未被研磨過。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述干燥步驟的溫度為約60°C或J氐于60°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它還包括以下步驟在研碎的干顆粒中加入至少一種片劑潤滑劑；和將研碎的干顆粒在壓片機中壓制以獲得片劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述混合物還含有至少一種著色劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述阿立哌唑是無水阿立哌唑I型、無水阿立哌唑II型或無水阿立旅唑形式II中的至少一種。6.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述阿立哌唑具有d(0.9)為約300pm或小于300pm的粒徑分布。7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述稀釋劑是碳酸鉤、(二元和/或三元)磷酸鈣、硫酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、果糖、高齡土、乳糖醇、無水乳糖、乳糖一水合物、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述稀釋劑是乳糖一水合物、微晶纖維素或淀粉。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述稀釋劑的量是片重的約35%-約90%。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑是阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷或聚維酮。11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑是羥丙基纖維素。12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑的量是片重的約0.5%-約5%。13.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述潤滑劑是硬脂酸鉤、甘油二十二酸酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅。14.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述潤滑劑是石更脂酸鎂。15.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述潤滑劑的量是片重的約0.5%-約2%。16.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述片劑具有在約30分鐘后溶出不低于85%重量的起始阿立哌唑的溶出率。17.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述片劑具有在約30分鐘后溶出不低于90%重量的起始阿立哌唑的溶出率。18.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述片劑具有在約30分鐘后溶出不低于95重量的起始阿立哌唑的溶出率。19.一種通過濕式制粒法制備阿立哌唑藥用組合物的方法，其包括將阿立哌唑形式II、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素，及色素紅混合于混合物中；用水作為造粒液體將所述混合物的原料制成濕顆粒；在入口溫度約為65。C時在流化床千燥器上干燥所述濕顆粒；用搖擺式顆粒機研磨干顆粒；向干顆粒中摻入硬脂酸鎂，以形成二次混合物；并將所述二次混合物壓制成片劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述阿立派唑形式II具有約25pm的d(0.9)值。21.—種片劑，其含有阿立哌唑形式II、乳糖一水合物、淀粉、;微晶纖維素、羥丙基纖維素、色素紅以及硬脂酸鎂。22.—種片劑，其含有阿立哌唑I型、乳糖一水合物、淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。全文摘要本發(fā)明包括阿立哌唑的濕法制粒的藥用組合物、由所述組合物制備片劑的方法、以及濕法制粒的藥用組合物的片劑。文檔編號A61K9/20GK101351192SQ200680049882公開日2009年1月21日申請日期2006年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日發(fā)明者J·赫拉科夫斯基,R·特南戈策申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司