本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種米諾膦酸軟膠囊制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
米諾膦酸(Minodronic acid) 是一種含氮的 二碳磷酸鹽化合物為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽，可用于治療骨質(zhì)疏松癥。本品由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社和日本Astellas制藥株式會(huì)社共同開發(fā)，于2006年7月向日本厚生省提交申請(qǐng)，于2009年1月21日首次獲準(zhǔn)上市，商品名分別為Recalbon?(小野藥品)和Bonoteo?(Astellas制藥)。本品用于骨質(zhì)疏松癥的治療，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。是1mg的片劑， 1天1次，1次1片。該藥品的比較優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強(qiáng)，是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍，且消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較現(xiàn)有的雙膦酸類藥物少。該產(chǎn)品成本低，利潤(rùn)高?？勺鳛槠髽I(yè)重點(diǎn)選擇開發(fā)的一線品種。 【專利及保護(hù)】該產(chǎn)品的化合物專利于1989年8月9日在日本申請(qǐng)，2009年8月9日專利到期，沒(méi)有申請(qǐng)行政保護(hù)的可能，而且在中國(guó)申請(qǐng)化合物制備方法專利已將于2009年8月11日到期，開發(fā)此產(chǎn)品不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種米諾膦酸軟膠囊制劑。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中提供了一種米諾膦酸軟膠囊制劑，包括軟膠囊和內(nèi)容物，內(nèi)容物處方為：
米諾膦酸原料1mg~5mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中鏈甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.02g～0.05g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
米諾膦酸原料1mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中鏈甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.03g～0.04g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
米諾膦酸原料2mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.035g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
米諾膦酸原料5mg；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中鏈甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.04g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黃氧化鐵0.1mg～0.4mg；
二氧化鈦1mg～3mg。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠160mg；
甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；
二氧化鈦2mg。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠150mg；
甘油90mg；
黃氧化鐵0.35mg；
二氧化鈦2.5mg。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提高一種制備米諾膦酸軟膠囊制劑的工藝，包括以下步驟：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫后加入處方量的米諾膦酸原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚，繼續(xù)攪拌均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過(guò)篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至60℃～80℃；繼續(xù)攪拌至明膠完全溶解；明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣，脫氣完畢后降溫；
(3)制丸：使用軟膠囊劑將內(nèi)容物填充至軟膠囊內(nèi)部，定型、干燥，得到含藥軟膠囊。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫至40℃后加入米諾膦酸原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，含藥軟膠囊的囊皮水分為8％～12％。
本發(fā)明的聚甘油油酸酯購(gòu)買于法國(guó)嘉法獅的產(chǎn)品聚甘油油酸酯。
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明的米諾膦酸軟膠囊，可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度，提高主藥在前時(shí)間段的溶出效率；具有良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品外觀質(zhì)量良好。其次本發(fā)明通過(guò)對(duì)組分的優(yōu)化選擇，降低了丙二醇對(duì)主藥遷移、穩(wěn)定性、溶出度和生物利用性的不良影響。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
米諾膦酸軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
米諾膦酸原料1mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的米諾膦酸原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過(guò)80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過(guò)大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例2
米諾膦酸軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
米諾膦酸原料2mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯50g；中鏈甘油三酸酯72g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.038g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.25mg；二氧化鈦2.2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的米諾膦酸原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過(guò)80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過(guò)大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例3
米諾膦酸軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
米諾膦酸原料3mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯75g；
軟膠囊處方：
明膠161mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.27mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的米諾膦酸原料藥繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過(guò)80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過(guò)大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例4
米諾膦酸軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
米諾膦酸原料4mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g；
聚甘油油酸酯40g；中鏈甘油三酸酯70g；
丁基羥基茴香醚BHA0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的米諾膦酸原料藥和丁基羥基茴香醚BHA繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過(guò)80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過(guò)大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例5
米諾膦酸軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
米諾膦酸原料5mg；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯46g；中鏈甘油三酸酯75g；
焦亞硫酸鈉0.036g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的米諾膦酸原料藥和焦亞硫酸鈉，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過(guò)80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過(guò)大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。