本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿考替胺片及其制備方法。
背景技術(shù)：
功能性消化不良（FD）又稱消化不良，是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀，經(jīng)檢查排除引起上述癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。癥狀可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，病程超過一個月或在過去的十二月中累計超過十二周。FD是臨床上最常見的一種功能性胃腸病。
阿考替胺是世界上首個獲批的功能性消化不良治療藥。
消化不良癥狀較為普遍并顯著降低了患者的生活質(zhì)量，其中大多數(shù)患者具有功能性消化不良（FD）。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，西方國家普通人群消化不良癥狀已接近40%，并顯著降低了生活質(zhì)量。其中小部分人群由胃潰瘍引起，可通過根治幽門螺桿菌進行治療，約20%的有癥狀人群屬于胃食道逆流疾病，可通過質(zhì)子泵抑制劑有效治療，但大多數(shù)消化不良人群屬于FD，對于FD的治療目前仍具有挑戰(zhàn)性。
阿考替胺最早由日本Zeria新藥工業(yè)株式會社研發(fā)，后由Astellas 制藥與Zeria藥業(yè)在日本共同推出。阿考替胺片是新型毒蕈堿M1、M2 拮抗劑、腺苷A1 受體拮抗劑，適用于因功能性消化不良引起的餐后飽脹、上腹部脹氣、早飽，可促進胃動力、改善胃容納障礙、增強胃底擴張。
日本的多項臨床研究，如呼氣試驗、超聲波試驗和TQT試驗等，證明了本品可顯著改善FD癥狀，安全性高，且停藥后依然可維持改善效果，并且多次給藥也不易形成耐藥性。
本發(fā)明提供的是一種含有β-環(huán)糊精的阿考替胺制劑，β-環(huán)糊精可以改善藥物溶解度增加藥物的生物利用度等作用，起到增加藥物溶出的作用，增強溶出效果的方法有很多種，選擇合適的方法制備出溶出度合格的制劑，需要科研人員通過創(chuàng)造性的研究。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了彌補現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明特提供了一種溶出度高、穩(wěn)定性好的阿考替胺口服制劑。
因此，本發(fā)明提供一種阿考替胺片，包含片芯和包衣層，其中，所述片芯包含無定形的阿考替胺填充劑、崩解劑、增溶劑、潤滑劑，其特征在于：所述填充劑為β-環(huán)糊精與D-甘露醇和/或微晶纖維素的混合物。
其中，當(dāng)所述填充劑為兩者混合物時，β-環(huán)糊精與D-甘露醇或微晶纖維素的重量比為1:1~5，優(yōu)選為1∶2~4；當(dāng)所述填充劑為三者混合物時，β-環(huán)糊精與D-甘露醇及微晶纖維素之和的重量比為1∶1~5，優(yōu)選為1∶2～4，D-甘露醇與微晶纖維素可以任意比例混合。
所述阿考替胺原料粒徑為小于80μm。
優(yōu)選地，本發(fā)明的阿考替胺片，按片芯的重量百分比計，所述片芯由以下組分組成：
阿考替胺 20-50
填充劑 50-75
崩解劑 1-15
增溶劑 0.5-5
潤滑劑 0.5-5
更優(yōu)選地，本發(fā)明的阿考替胺片，按片芯的重量百分比計，所述片芯由以下組分組成：
阿考替胺 25-35
填充劑 50-60
崩解劑 1-10
增溶劑 0.5-2.5
潤滑劑 0.5-2.5
其中：
所述崩解劑選自但不限于交聯(lián)聚乙烯吡烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素鈣，微晶纖維素一種或兩種以上的混合物。
所述增溶劑為表面活性劑，合適的表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性離子或非離子表面活性劑，優(yōu)選為陰離子表面活性劑。所述陰離子表面活性劑包括但不僅限于烷基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、月桂酸鉀、月桂酰硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸酯、二辛基磺基琥珀酸鈉、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、雙磷脂酰甘油中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉。
所述潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸，硬脂酸鈣，氫化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，微晶蠟，黃蠟，白蠟中的一種或兩種以上的混合物。
任選地，所述片芯中還可以包括粘合劑、助流劑、著色劑、調(diào)味劑或它們的混合物。所述粘合劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、幾阿膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、明膠、糖漿、淀粉漿中的一種或者兩種以上的混合物；所述助流劑包括但不限于微粉硅膠、滑石粉、麥子淀粉中的一種或兩種以上的混合物；所述著色劑和調(diào)味劑可選自任何適合口服使用的色素或香料。
所述包衣層所用薄膜衣材料為胃溶型包衣，所述薄膜衣材料包含但不限于羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化鈦和色素。任選地，市售可得的以各種商品名銷售的胃溶型包衣粉也可用于包衣，優(yōu)選為歐巴代Y1-7000。
所述薄膜衣材料占片芯重量的0.5～4％，優(yōu)選3～4％。
本發(fā)明另一方面還提供一種阿考替胺片的制備方法，包括：將阿考替胺粉碎，過200目篩，將填充劑、內(nèi)加崩解劑烘干，然后將原輔料混勻，干法制粒，再加入處方量的外加崩解劑和潤滑劑，混勻，壓片，包衣，得阿考替胺片。
本發(fā)明的阿考替胺片，在四種溶出介質(zhì)條件下迅速崩解，溶出度高，生物利用度好；在30℃，相對濕度75％條件下儲存6個月無定形狀態(tài)穩(wěn)定，沒有發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)化為結(jié)晶性阿考替胺的現(xiàn)象，雜質(zhì)也無明顯增加；并且制備工藝簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施方式
以下的實施例僅在于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
對比實施例
阿考替胺片
處方（1000片計，單位g）
阿考替胺 100
β-環(huán)糊精 40
D-甘露醇 160
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 36
十二烷基硫酸鈉 7
硬脂酸鎂 2
外加
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 36
硬脂酸鎂 2
制備工藝：
將阿考替胺粉碎，過200目篩，將處方量的填充劑、崩解劑在80℃烘干2小時，然后將原輔料混勻，干法制粒，再加入處方量的外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻后壓片，壓力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后進行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。
實施例1：阿考替胺片(以β-環(huán)糊精和D-甘露醇為填充劑)
處方(1000片計，單位g)
阿考替胺 100
β-環(huán)糊精 80
D-甘露醇 120
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 18
十二烷基硫酸鈉 3.3
硬脂酸鎂 1.5
外加
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10
硬脂酸鎂 1.5
包衣液處方（1000ml）
胃溶型包衣粉（歐巴代Y1-7000） 95
色素 適量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制備工藝：
將阿考替胺粉碎，過200目篩，將處方量的填充劑、崩解劑在80℃烘干2小時，然后將原輔料混勻，干法制粒，再加入處方量的外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻后壓片，壓力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后進行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。
實施例2：阿考替胺片(以β-環(huán)糊精和微晶纖維素為填充劑)
處方(1000片計，單位g)
原輔料名稱 用量
阿考替胺 100
β-環(huán)糊精 64
微晶纖維素 136
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 18
十二烷基硫酸鈉 3.3
硬脂酸鎂 1.5
外加
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10
硬脂酸鎂 1.5
包衣液處方（1000ml）
胃溶型包衣粉（歐巴代Y1-7000） 95
色素 適量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制備工藝：
同實施例1。
實施例3：阿考替胺片(片芯中加入粘合劑、助流劑)
處方(1000片計，單位g)
原輔料名稱 用量
阿考替胺 100
β-環(huán)糊精 40
D-甘露醇 160
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 18
羥丙基甲基纖維素 25
十二烷基硫酸鈉 3.3
硬脂酸鎂 1.5
外加
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10
硬脂酸鎂 1.5
包衣液處方（1000ml）
胃溶型包衣粉（歐巴代Y1-7000） 95
色素 適量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制備工藝：
將阿考替胺粉碎，過200目篩，將處方量的填充劑、崩解劑在80℃烘干2小時，然后將原輔料混勻，干法制粒，再加入處方量的外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混勻后壓片，壓力6～10kg/cm2，控制片芯含水量≤5％，然后進行包衣，干燥，得阿考替胺包衣片。
實施例4：阿考替胺片(以β-環(huán)糊精、D-甘露醇以及微晶纖維素為填充劑)
處方(1000片，單位g)
原輔料名稱 用量
阿考替胺 100
β-環(huán)糊精 98
D-甘露醇 102
微晶纖維素 61
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 18
十二烷基硫酸鈉 3.3
硬脂酸鎂 1.5
外加
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10
硬脂酸鎂 1.5
包衣液處方（1000ml）
胃溶型包衣粉（歐巴代Y1-7000） 95
色素 適量
85%乙醇溶液（ml） 1080
制備工藝：
同實施例1。
實施例5：溶出度實驗
對實施例1~4所得樣品與對比實施例在水、pH1.2鹽酸溶液、pH3.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液四種介質(zhì)中進行了溶出度測定，結(jié)果如下：
實施例1~4樣品在四種介質(zhì)中的溶出曲線測定結(jié)果
可以看出，實施例1～4所得樣品與對比實施例溶出度、溶出時間都有明顯提升。
實施例6：加速試驗
對實施例1~4所得樣品進行鋁塑，并外加復(fù)合膜袋包裝。在30℃條件下進行加速試驗，結(jié)果如下：
備注：溶出度(％)是指片劑在pH1.2鹽酸溶液的30min溶出度。
加速試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的阿考替胺片穩(wěn)定性良好。
綜上，本發(fā)明的阿考替胺片與對比實施例溶出度和溶出時間有相應(yīng)提升、穩(wěn)定性良好，且制備工藝簡單，實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。