手性胺類化合物的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性胺類化合物的制備方法，在半三明治型的配合物和酸添加劑的存在條件下，前手性亞胺化合物在在氫氣氛圍中進(jìn)行不對稱化反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到所述的手性胺類化合物。本發(fā)明中，通過通過按照一定的順序加入一定量的合適的酸可以促進(jìn)C＝N雙鍵進(jìn)行還原反應(yīng)的活化。所制備的手性胺類化合物可以作為中間體用于合成如下藥物(包括但不限于這些藥物)或者他們的前體：Gantacurium，咪伐氯銨，阿曲庫胺，舍曲林，司佐胺，Almorexant或者素立芬新。
【專利說明】手性胺類化合物的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種手性胺類化合物的制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]一種藥物的一對對映異構(gòu)體之間的藥代動力學(xué)(如生物可利用度、分布容積或者清除率)和/或藥物藥效學(xué)性質(zhì)往往有著很大的不同，這是由于生物體內(nèi)的相應(yīng)的受體具有對映特異性。因此，現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)不可避免地需要用到光學(xué)純的化學(xué)試劑。
[0003]在很多藥物中，存在著與手性碳相連的氨基基團(tuán)，這類結(jié)構(gòu)可以通過亞胺的氫化反應(yīng)獲得。如果該氫化反應(yīng)是非立體專一性的，得到的是消旋化的產(chǎn)物，消旋化的產(chǎn)物必須通過手性拆分技術(shù)進(jìn)行分離。手性拆分一般包括多步操作，并且會導(dǎo)致大量的浪費。
[0004]相反的，具有立體選擇性的氫化反應(yīng)是一種有效地直接制備手性富集的胺的原子經(jīng)濟(jì)性的方法。目前，通過對C = N鍵旋光選擇性的氫化反應(yīng)已獲得多種含手性結(jié)構(gòu)的藥物或藥物中間體，例如:Gantacurium、咪伐氯銨、阿曲庫胺或Almorexant的前體化合物1_(芳烷基)_1，2，3，4-四氫異喹啉(Org.Lett.1999，I, 1993 ；Tetrahedron:Asymmetry2013, 24, 50 ；EP2402322(Al) ；W02011/047643A1),素立芬新或Gantacurium的前體化合物1-(芳基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(Org.Proc.Res.Dev.2012，16，1293 ；0rg.Lett.1999，I, 1993)，舍曲林的前體化合物乙酰基苯-N-芐胺(Tetrahedron2012,68, 52 48)以及司佐胺的前體化合物4H-噻吩[2，3_b]并噻喃_4_胺(J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916)。這些藥物的結(jié)構(gòu)如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，在半三明治型的配合物和酸添加劑的存在條件下，前手性亞胺化合物在氫氣氛圍中進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到所述的手性胺類化合物； 所述的前手性亞胺化合物的結(jié)構(gòu)如式(9)或式(10)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的半三明治型的配合物的結(jié)構(gòu)如式(11)或式(12)所示:

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，RnSH、烷基、芳基、鹵素、OH、OR’、-CHO, -C00H、-COORj、-C (O) R’、-SH, -SR’、-NH2, -NHR’、-NR’ 2 或-N3 ; 其中，R’為烷基或者芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的不對稱氫化反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為甲醇、二氯甲烷，乙腈、二甲基亞砜或者氯仿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的酸添加劑為乙酸、三氟乙酸、氟硼酸、氟銻酸、六氟磷酸，三氟甲磺酸，雙三氟甲基磺酰亞胺，硫酸，氟硫酸中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的酸添加劑與所述的前手性亞胺化合物的摩爾比為0.1~2:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的氫氣的壓力為I~IOObar。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的不對稱氫化反應(yīng)的溫度為20~50°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的后處理包括:向反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉，再進(jìn)行萃取得到產(chǎn)物。
10.一種權(quán)利要求1~9任一項所述的手性胺類化合物的制備方法在合成藥物前體中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D217/02GK103923005SQ201410173154
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月25日
【發(fā)明者】貝婭塔·比爾哈諾娃, 伊里·瓦茨拉維克, 彼得·索特, 馬雷克·庫馬茲, 亞羅米爾·托曼, 彼得·卡采爾, 姚成志, 陳為人 申請人:浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司