本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種米諾膦酸固體分散體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：米諾膦酸(Minodronicacid)是一種含氮的二碳磷酸鹽化合物為第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸鹽，可用于治療骨質(zhì)疏松癥。本品由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社和日本Astellas制藥株式會(huì)社共同開發(fā)，于2006年7月向日本厚生省提交申請(qǐng)，于2009年1月21日首次獲準(zhǔn)上市，商品名分別為Recalbon?(小野藥品)和Bonoteo?(Astellas制藥)。本品用于骨質(zhì)疏松癥的治療，通過抑制破骨細(xì)胞內(nèi)焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，起到防治骨質(zhì)疏松的效果。是1mg的片劑，1天1次，1次1片。該藥品的比較優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：與目前臨床上常用的雙膦酸鹽比較，其抑制骨吸收的活性強(qiáng)，是英卡膦酸二鈉的2倍，阿侖膦酸的鈉的10倍，帕米膦酸二鈉的100倍，且消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較現(xiàn)有的雙膦酸類藥物少。該產(chǎn)品成本低，利潤(rùn)高?？勺鳛槠髽I(yè)重點(diǎn)選擇開發(fā)的一線品種?！緦＠氨Ｗo(hù)】該產(chǎn)品的化合物專利于1989年8月9日在日本申請(qǐng)，2009年8月9日專利到期，沒有申請(qǐng)行政保護(hù)的可能，而且在中國(guó)申請(qǐng)化合物制備方法專利已將于2009年8月11日到期，開發(fā)此產(chǎn)品不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種米諾膦酸固體分散體制劑及其制備方法，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種米諾膦酸固體分散體顆粒劑，包括米諾膦酸、聚維酮和潤(rùn)滑劑；所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述潤(rùn)滑劑可進(jìn)一步選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種、兩種或三種；更進(jìn)一步地，所述潤(rùn)滑劑可選自：十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩種；十二烷基硫酸鈉和滑石粉兩種；二氧化硅和硬脂酸鎂兩種；或十二烷基硫酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂三種。其中，對(duì)于多種潤(rùn)滑劑之間的比例不做限定，但在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂、二氧化硅之間的比例為1:1:4，十二烷基硫酸鈉與滑石粉之間的比例為1:2。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，以重量份計(jì)，所述所有劑型包括0.1-10份米諾膦酸、２0-2０0份聚維酮和2-6份潤(rùn)滑劑；所述重量份可以采用任何常規(guī)的重量單位以具體形式表示，如微克、毫克、克、千克、兩、斤、公斤等，例如，所述顆粒劑以mg為重量份的具體表現(xiàn)形式，包括５-20mg米諾膦酸、２0-2０0mg聚維酮和2-6mg潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述聚維酮進(jìn)一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述顆粒劑的組成進(jìn)一步的可按照如下方式：本發(fā)明所述顆粒劑裝填膠囊殼即為膠囊制劑，因此本發(fā)明還提供了一種米諾膦酸固體分散體膠囊，包括本發(fā)明所述顆粒劑和膠囊殼。本發(fā)明還提供了所述顆粒劑的制備方法，將米諾膦酸、聚維酮和部分潤(rùn)滑劑混勻通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加剩余潤(rùn)滑劑獲得所述顆粒劑；或?qū)⒚字Z膦酸和聚維酮溶于有機(jī)溶劑中，通過溶劑蒸發(fā)法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，添加潤(rùn)滑劑后獲得所述顆粒劑；其中，在通過熔體擠出法制備時(shí)，所述部分潤(rùn)滑劑不僅指一種潤(rùn)滑劑的一部分，而且還指多種潤(rùn)滑劑時(shí)的某一種潤(rùn)滑劑，優(yōu)選以含二氧化硅的多種潤(rùn)滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤(rùn)滑劑。此外，本發(fā)明還提供一種米諾膦酸固體分散體片劑，包括米諾膦酸、聚維酮、潤(rùn)滑劑、崩解劑和稀釋劑；所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上；所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一種或兩種以上。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述聚維酮進(jìn)一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述片劑的組成進(jìn)一步的可按照如下方式：方式一：組分重量份米諾膦酸1聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重183方式二：組分重量份米諾膦酸2聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重199方式三：組分重量份米諾膦酸3聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重195本發(fā)明還提供了所述片劑的制備方法，將米諾膦酸和聚維酮溶于有機(jī)溶劑中，并通過溶劑蒸發(fā)法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，然后加入潤(rùn)滑劑、崩解劑和稀釋劑混合壓片，獲得所述片劑；或?qū)⒚字Z膦酸、聚維酮和部分潤(rùn)滑劑混合通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加崩解劑、稀釋劑以及剩余潤(rùn)滑劑混合壓片，獲得所述片劑；其中，在通過熔體擠出法制備時(shí)，所述部分潤(rùn)滑劑不僅指一種潤(rùn)滑劑的一部分，而且還指多種潤(rùn)滑劑時(shí)的某一種潤(rùn)滑劑，優(yōu)選以含二氧化硅的多種潤(rùn)滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤(rùn)滑劑。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種米諾膦酸固體分散體制劑及其制備方法，方法如下：1、熔體擠出法取處方量的米諾膦酸與聚維酮，加入部分潤(rùn)滑劑，混勻，置雙螺桿擠出機(jī)中擠出該混合物，擠出過程中，對(duì)擠出筒施加真空對(duì)熔體經(jīng)行脫氣，穿過兩個(gè)對(duì)轉(zhuǎn)砑光滾筒，將該擠出物砑光，隨后對(duì)研磨前冷卻，獲得固體分散體。2、噴霧干燥法將處方量的米諾膦酸、聚維酮，溶于有機(jī)溶劑中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度85-90℃，風(fēng)量20-25kg/hr，霧化壓力0.5-0.75bar，霧化氣流量1.5-2.0kg/hr，供液流4.5-5.0ml/min，得到的噴霧干燥粉末置45-60℃下真空干燥24小時(shí)，獲得固體分散體。3、溶劑蒸發(fā)法將處方量的米諾膦酸、聚維酮，溶于有機(jī)溶劑中(丙酮：無水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶劑中，在55-60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1-3h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，40-65℃干燥48h后過80目篩粉碎，獲得固體分散體。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例1：米諾膦酸固體分散體片劑處方：組分重量份米諾膦酸1聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重183制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法將取處方量的米諾膦酸、聚維酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶劑中，在60℃下水浴中減壓揮發(fā)，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，40℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素pH102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實(shí)施例2：米諾膦酸固體分散體片劑處方：組分重量份米諾膦酸2聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10滑石粉2片重199制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法取處方量的米諾膦酸、聚維酮K30，溶于甲醇：二氯甲烷(4:1)的溶劑中，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，40℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素pH102、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、滑石粉，混合，直接壓片。實(shí)施例3：米諾膦酸固體分散體片劑處方：組分重量份米諾膦酸3聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重185制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法將處方量的米諾膦酸、聚維酮K30，溶于丙酮：二氯甲烷(3:1)的溶劑中，在55℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥3h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，60℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實(shí)施例4：米諾膦酸固體分散體片劑處方：組分重量份米諾膦酸2.5聚維酮K30100乳糖50羧甲基淀粉鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重189.5制劑工藝：噴霧干燥法將處方量的米諾膦酸、聚維酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:1)的溶劑中，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度85℃，風(fēng)量25kg/hr，霧化壓力0.5bar，霧化氣流量1.5kg/hr，供液流量4.5ml/min，得到的噴霧干燥粉末置于45℃下真空干燥24小時(shí)，得固體分散體。將得固體分散體加入處方量的乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實(shí)施例5：米諾膦酸固體分散體顆粒劑處方：組分重量份米諾膦酸5聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重187制備方法：溶劑蒸發(fā)法將處方量的米諾膦酸、聚維酮K30，溶于丙酮：無水乙醇(2:1)的溶劑中，加入微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉溶解，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機(jī)溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥3h，轉(zhuǎn)入真空干燥箱內(nèi)，65℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和二氧化硅，混合，分裝，即得顆粒劑。實(shí)施例6：米諾膦酸固體分散體膠囊劑處方：組分重量份米諾膦酸10聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重192制備方法：噴霧干燥法將處方量的米諾膦酸、聚維酮K90，溶于丙酮：甲醇(1:2)的溶劑中，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度90℃，風(fēng)量20kg/hr，霧化壓力0.75bar，霧化氣流量2.0kg/hr，供液流量5.0ml/min，得到的噴霧干燥粉末置于60℃下真空干燥24小時(shí)，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的二十烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂，混合，獲得顆粒劑，灌入3#膠囊即為膠囊制劑。當(dāng)前第1頁1 2 3