本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及維生素C的生產(chǎn)工藝，具體地涉及一種注射用維生素C的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
維生素C又稱抗壞血酸，是一種含有6個碳原子的酸性多羥基化合物，在生物體內(nèi)，維生素C是一種抗氧化劑，保護(hù)身體免于自由基的威脅，維生素C同時也是一種輔酶。最廣為人知的是缺乏維生素C會造成壞血病。
目前，市場上出售的維生素C多為維生素C注射液或維生素粉針。然而維生素C在水溶液中不穩(wěn)定，很容易被氧化成脫氫抗壞血酸，因此在生產(chǎn)維生素注射液時通常會加入碳酸鈉等堿性輔料，有的還會加入一些絡(luò)合劑等，由于輔料眾多，這就容易造成維生素C注射液的制備工藝復(fù)雜，且存儲過程中，由于強(qiáng)還原性的維生素C注射液中連二烯醇，易被氧、光、熱、堿金屬離子等因素加速其氧化反應(yīng)，產(chǎn)品質(zhì)量難以保證。而維生素C粉針在臨床使用時需要加入一定量的注射用水來將維生素溶解，而且維生素C中的烯醇基團(tuán)會與碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量CO2氣體，造成密閉瓶中壓力增大，有時甚至?xí)l(fā)生爆炸，為醫(yī)護(hù)人員操作帶來安全隱患。
注射用維生素C的重要原料就是無菌維生素C，然而現(xiàn)有無菌維生素C的生產(chǎn)工藝中經(jīng)常需要大量制劑以保證其純度，在使用大量制劑的同時必然會造成工藝復(fù)雜、成本高、收益低等缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)問題，提供了一種生產(chǎn)工藝簡單、成本低、易操作，所得注射用維生素C穩(wěn)定性高、純度好、使用便捷的注射用維生素C的生產(chǎn)工藝，同時提供了一種收率良好，性狀穩(wěn)定，純度高的無菌維生素C的制備工藝。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為(3.5～4.5)：1；
2)總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為4～6轉(zhuǎn)/min，時間為175～185min，得到混合總料；
3)分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.085MPa～-0.090MPa，時間為3～5秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C。
進(jìn)一步地，所述維生素C為無菌維生素C，其制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，其重量比為200：(0.5～1)，備用；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至40～45℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入45～50℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白，藥液溫度降至45-50℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至20～30℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，攪拌冷卻至-6℃至-8℃，養(yǎng)晶5～8小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品。
進(jìn)一步地，所述低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
進(jìn)一步地，所述步驟1)中維生素C和無水碳酸鈉的重量比為4：1。
進(jìn)一步地，所述步驟2)中混合機(jī)混合時的轉(zhuǎn)速為5轉(zhuǎn)/min，時間為180min。
進(jìn)一步地，所述步驟4)中抽真空時的壓力為-0.088MPa，時間為4秒。
進(jìn)一步地，無水乙醇洗滌結(jié)晶時，無水乙醇需浸泡結(jié)晶15～20分鐘，所需壓力≤0.15MPa。
進(jìn)一步地，所述步驟b中攪拌溶解維生素C原料時，采用55～65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在40～45℃。
進(jìn)一步地，所述步驟b中加入活性炭后的吸附時間為10min以上。
本發(fā)明獲得的有益效果為：本發(fā)明提供的注射用維生素C的生產(chǎn)工藝簡單、成本低、易操作，所得注射用維生素C穩(wěn)定性高，純度好，使用便捷，利于臨床應(yīng)用。無菌維生素C的制備工藝便捷，可有效去除維生素C原料中的雜質(zhì)，無溶劑殘留，所得無菌維生素C收率良好，性狀穩(wěn)定，純度高。
通過將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，所得注射用維生素C不易被氧化，有利于藥品的長期貯存；由于維生素C中的烯醇基團(tuán)會與碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量CO2氣體，造成密閉瓶中壓力增大，低硼硅玻璃管制注射劑瓶抽真空后可避免密閉瓶內(nèi)壓力過大而導(dǎo)致破瓶，減少安全隱患，節(jié)省臨床使用時間。注射用維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％，與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0070)-2002-2011相比，本發(fā)明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對有關(guān)物質(zhì)要求嚴(yán)格，可更加有效的控制注射用維生素C的產(chǎn)品質(zhì)量。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明所述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1
一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)、稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為3.5：1；
2)、總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為4轉(zhuǎn)/min，時間為175min，得到混合總料；
3)、分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)、抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.085MPaMPa，時間為3秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C，低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
無菌維生素C制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，備用，其重量比為200：0.7；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至40℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在40℃，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，時間為10min以上，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入45℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)的藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白、結(jié)晶罐中溫度恢復(fù)到45℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至20℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，壓力0.15MPa下，無水乙醇需浸泡結(jié)晶15分鐘；然后攪拌冷卻至-6℃至-8℃左右，養(yǎng)晶8小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品，無菌維生素C收率為84.69％。
實(shí)施例2
一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)、稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為4.5：1；
2)、總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為6轉(zhuǎn)/min，時間為185min，得到混合總料；
3)、分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)、抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.090MPa，時間為3秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C，低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
無菌維生素C制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，備用，200：0.5；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至45℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，采用65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在45℃，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，時間為10min以上，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入50℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)的藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白、結(jié)晶罐中溫度恢復(fù)到50℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至20～30℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，壓力0.12MPa下，無水乙醇需浸泡結(jié)晶20分鐘；然后攪拌冷卻至-6℃至-8℃左右，養(yǎng)晶8小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品，無菌維生素C收率83.24％。
實(shí)施例3
一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)、稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為4：1；
2)、總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為5轉(zhuǎn)/min，時間為180min，得到混合總料；
3)、分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)、抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.088MPa，時間為4秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C，低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
無菌維生素C制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，備用，200：1；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至43℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在43℃，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，時間為10min以上，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入45℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)的藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白、結(jié)晶罐中溫度恢復(fù)到45℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至25℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，壓力0.15MPa下，無水乙醇需浸泡結(jié)晶17分鐘；然后攪拌冷卻至-6℃至-8℃左右，養(yǎng)晶7.5小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品，無菌維生素C收率83.15％。
實(shí)施例4
一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)、稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為3.7：1；
2)、總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為4轉(zhuǎn)/min，時間為178min，得到混合總料；
3)、分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)、抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.087MPa，時間為3秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C，低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
無菌維生素C制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，備用，200：0.6；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至42℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在42℃，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，時間為13min，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入47℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)的藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白、結(jié)晶罐中溫度恢復(fù)到47℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至23℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，壓力0.15MPa下，無水乙醇需浸泡結(jié)晶18分鐘；然后攪拌冷卻至-6℃至-8℃左右，養(yǎng)晶6小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品，無菌維生素C收率80.74％。
實(shí)施例5
一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)、稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為4.3：1；
2)、總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為5轉(zhuǎn)/min，時間為182min，得到混合總料；
3)、分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)、抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.088MPa，時間為4秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C，低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
無菌維生素C制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，備用，200：0.8；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至44℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在44℃，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，時間為15min，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入48℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)的藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白、結(jié)晶罐中溫度恢復(fù)到48℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至28℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，壓力≤0.15MPa下，無水乙醇需浸泡結(jié)晶18分鐘；然后攪拌冷卻至-6℃至-8℃左右，養(yǎng)晶7小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品，無菌維生素C收率82.81％。
實(shí)施例6
一種注射用維生素C生產(chǎn)工藝，包括如下步驟：
1)、稱量：稱取維生素C和無水碳酸鈉，其重量比為4：1；
2)、總混：將稱量的維生素C和無水碳酸鈉在百級層流條件下倒入三維混合機(jī)中進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速為3轉(zhuǎn)/min，時間為180min，得到混合總料；
3)、分裝：將所得混合總料在百級層流條件下等份分裝至低硼硅玻璃管制注射劑瓶中；
4)、抽真空：將裝有維生素C和無水碳酸鈉混合物的低硼硅玻璃管制注射劑瓶進(jìn)行抽真空，壓力為-0.090MPa，時間為5秒，然后膠塞密封，即得成品注射用維生素C，低硼硅玻璃管制注射劑瓶中的維生素C有關(guān)物質(zhì)限度不大于1.0％。
無菌維生素C制備工藝為：
a、稱量：稱取維生素C原料、活性炭，備用，200：0.7；
b、溶解：將注射用水加入到溶解罐中，降溫至45℃，然后將稱量好的維生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加熱溶解罐使維生素C原料溶液的溫度維持在45℃，攪拌使其完全溶解；再將稱量好的活性炭加入到溶解罐中，攪勻、吸附，時間為14min，所得混勻液放置待用；
c、脫碳：將所得混勻液依次經(jīng)過5μm鈦棒循環(huán)脫碳，0.45μm濾芯、0.22μm濾芯、0.22μm濾芯過濾，所得濾液導(dǎo)入45℃的結(jié)晶罐內(nèi)；
d、結(jié)晶：對c步驟中結(jié)晶罐內(nèi)的藥液在百級層流條件下進(jìn)行攪拌；當(dāng)藥液變白、結(jié)晶罐中溫度恢復(fù)到45℃時，加入維生素C晶種，待結(jié)晶罐中藥液溫度降至20～30℃時，在結(jié)晶罐中加入無水乙醇作為防凍液，壓力0.15MPa下，無水乙醇需浸泡結(jié)晶17分鐘；然后攪拌冷卻至-6℃至-8℃左右，養(yǎng)晶6.5小時，至大量白色結(jié)晶析出；
e、洗滌：將含結(jié)晶的藥液進(jìn)行抽濾，無水乙醇洗滌，45℃以下減壓干燥，得到固體物料；
f、粉碎：所得固體物料通過真空系統(tǒng)抽入無菌粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎，無菌粉碎機(jī)的篩網(wǎng)為40目篩，分裝即得無菌維生素C產(chǎn)品，，無菌維生素C收率85.09％。
發(fā)明人對實(shí)施例1-6所得產(chǎn)品進(jìn)行了加速實(shí)驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，以考察
注射用維生素C的質(zhì)量。
(一)加速試驗(yàn)
考察條件：溫度40℃±2℃，RH75％±5％
表1(實(shí)施例1)
表2(實(shí)施例2)
表3(實(shí)施例3)
表4(實(shí)施例4)
表5(實(shí)施例5)
表6(實(shí)施例6)
(二)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
考察條件：溫度25℃±2℃，RH60％±10％
表7(實(shí)施例1)
表8(實(shí)施例2)
表9(實(shí)施例3)
表10(實(shí)施例4)
表11(實(shí)施例5)
表12(實(shí)施例6)