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用于治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病的方法與流程

文檔序號:11281349閱讀:362來源:國知局
本發(fā)明涉及利用芳基哌嗪衍生物用于治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病的方法。
背景技術(shù)
:精神病性癥狀是帕金森病(pd)的常見特征,并且與疾病持續(xù)時間和嚴重程度、癡呆、抑郁癥和年齡相關(guān)?,F(xiàn)在已知精神病的病理生理學涉及外部藥品相關(guān)和內(nèi)部疾病相關(guān)的組分(如神經(jīng)化學品(多巴胺、血清素、乙酰膽堿等)和結(jié)構(gòu)異常、視覺處理缺陷、睡眠調(diào)節(jié)異常和遺傳之間的相互作用(wint等人,2004;zahodne和fernandez2008)。盡管在處理運動功能障礙方面有效,但是已經(jīng)暗示長期使用抗帕金森氏病試劑是形成精神副作用(包括在約50%的患者中發(fā)生的精神病)的一個原因。普遍接受的是治療帕金森病的精神病的最有效的首要策略是降低抗帕金森病藥物。如果在不加劇運動癥狀的情況下將抗pd藥物降低到可耐受的最低劑量不改善精神病,那么考慮添加抗精神病劑。經(jīng)常使用非典型抗精神病劑具有多種不利影響,如錐體束外癥狀、代謝和心臟影響,并且還具有負面的認知影響。因此,存在對用于治療帕金森病的精神病性癥狀的更有效療法的需要。具體實施方式定義“烷基(alkyl或alkanyl)”指代通過從母體烷烴的單個碳原子上消除一個氫原子衍生的飽和、支鏈或直鏈或環(huán)狀單價烴基。典型烷基包括(但不限于)甲基;乙基;丙基類(如丙-1-基、丙-2基、環(huán)丙-1-基);丁基類(如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基)等。優(yōu)選地,烷基包含1個碳原子到20個碳原子,更優(yōu)選地包含1個碳原子到10個碳原子,或1個碳原子到6個碳原子,或1個碳原子到4個碳原子。“烯基”指代通過從母體烯烴的單個碳原子上消除一個氫原子衍生的具有至少一個碳碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基基團?;鶊F可以關(guān)于一個或多個雙鍵呈順式構(gòu)象或反式構(gòu)象。典型烯基包括(但不限于)乙烯基;丙烯基類(如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基、環(huán)丙-2-烯-1-基);丁烯基類(如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1,3-二烯1-基等);等?!叭不敝复ㄟ^從母體炔烴的單個碳原子上消除一個氫原子衍生的具有至少一個碳碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基基團。典型炔基包括(但不限于)乙炔基;丙炔基類(如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等);丁炔基類(如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔3-基、丁-3-炔-1-基等);等?!磅;敝复鶊F-c(o)r,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)甲?;?、乙?;h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基、芐基羰基等?!磅Q趸檠趸驶?acyloxyalkyloxycarbonyl)”指代基團-c(o)ocr′r″oc(o)r″′,其中r′、r″和r″′各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-c(o)och2oc(o)ch3、-c(o)och2oc(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)oc(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)oc(o)c6h5等。“?;檠趸驶?acylalkyloxycarbonyl)”指代基團-c(o)ocr′r″c(o)r″′,其中r′、r″和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-c(o)och2c(o)ch3、-c(o)och2c(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)c(o)ch2ch3、-c(o)och(ch3)c(o)c6h5等?!磅Q趸檠趸驶被?acyloxyalkyloxycarbonylamino)”指代基團-nrc(o)ocr′r″oc(o)r″′,其中r、r′、r″和r″′各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-nhc(o)och2oc(o)ch3、-nhc(o)och2oc(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)oc(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)oc(o)c6h5等?!磅;檠趸驶被?acylalkyloxycarbonylamino)”指代基團-nrc(o)ocr′r″c(o)r″′,其中r、r′、r″和r″′各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-nhc(o)och2c(o)ch3、-nhc(o)och2c(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)c(o)ch2ch3、-nhc(o)och(ch3)c(o)c6h5等?!磅0被敝复绫疚乃x的“酰胺基”?!巴榘被币庵富鶊F-nhr,其中r代表可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、1-甲基乙基氨基、環(huán)己基氨基等?!巴檠趸敝复鶊F-or,其中r代表可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等?!巴檠豸驶敝复鶊F-c(o)-烷氧基,其中烷氧基如本文所定義?!巴檠豸驶檠趸敝复鶊F-ocr′r″c(o)-烷氧基,其中烷氧基如本文所定義。類似地,其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-och2c(o)och3、-och2c(o)och2ch3、-och(ch3)c(o)och2ch3、-och(c6h5)c(o)och2ch3、-och(ch2c6h5)c(o)och2ch3、-oc(ch3)(ch3)c(o)och2ch3等。“烷氧基羰基烷氨基(alkoxycarbonylalkylamino)”指代基團-nrcr′r″c(o)-烷氧基,其中烷氧基如本文所定義。類似地,其中r、r′、r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-nhch2c(o)och3、-n(ch3)ch2c(o)och2ch3、-nhch(ch3)c(o)och2ch3、-nhch(c6h5)c(o)och2ch3、-nhch(ch2c6h5)c(o)och2ch3、-nhc(ch3)(ch3)c(o)och2ch3等。“烷基磺?;敝复鶊F-s(o)2r,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲磺?;?、乙磺酰基、丙基磺?;?、丁基磺?;取!巴榛鶃喕酋;敝复鶊F-s(o)r,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲亞磺?;?、乙亞磺?;?、丙亞磺?;?、丁亞磺酰基等。“烷硫基”指代基團-sr,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等?!磅0坊被颉磅0被敝复鶊F-nr′c(o)r″,其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基羰基氨基、苯甲酰氨基、芐基羰基氨基等?!胺蓟敝复ㄟ^從母體芳環(huán)體系的單個碳原子上消除一個氫原子衍生的單價芳烴基團。典型芳基包括(但不限于)衍生自乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、丙二烯合茀、氟、并六苯、己芬、并環(huán)己二烯(hexalene)、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯(pleidene)、芘、皮蒽、茹、苯并菲、三萘等的基團。優(yōu)選地,芳基包含6個碳原子到20個碳原子,更優(yōu)選地包含6個碳原子到12個碳原子?!胺蓟榛敝复黔h(huán)狀烷基,其中鍵結(jié)到碳原子,通常鍵結(jié)到末端或sp3碳原子的氫原子中的一個被芳基代替。通常,芳基烷基包括(但不限于)芐基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘芐基、2-萘苯基乙-1-基等。優(yōu)選地,芳基烷基為(c6-c30)芳基烷基,例如,芳基烷基的烷基部分為(c1-c10),并且芳基部分為(c6-c20),更優(yōu)選地,芳基烷基為(c6-c20)芳基烷基,例如,芳基烷基的烷基部分為(c1-c8),并且芳基部分為(c6-c12)?!胺蓟檠趸敝复?o-芳基烷基基團,其中芳基烷基如本文所定義可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代?!胺蓟檠趸驶檠趸?arylalkoxycarbonylalkoxy)”指代基團-ocr′r″c(o)-芳基烷氧基,其中芳基烷氧基如本文所定義。類似地,其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-och2c(o)och2c6h5、-och(ch3)c(o)och2c6h5、-och(c6h5)c(o)och2c6h5、-och(ch2c6h5)c(o)och2c6h5、-oc(ch3)(ch3)c(o)och2c6h5等?!胺蓟檠趸驶榘被?arylalkoxycarbonylalkylamino)”指代基團-nrcr′r″c(o)-芳基烷氧基,其中芳基烷氧基如本文所定義。類似地,其中r、r′、r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-nhch2c(o)och2c6h5、-n(ch3)ch2c(o)och2c6h5、-nhch(ch3)c(o)och2c6h5、-nhch(c6h5)c(o)och2c6h5、-nhch(ch2c6h5)c(o)och2c6h5、-nhc(ch3)(ch3)c(o)och2c6h5等?!胺佳趸驶敝复鶊F-c(o)-o-芳基,其中本文定義可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的芳基?!胺佳趸驶檠趸?aryloxycarbonylalkoxy)”指代基團-ocr′r″c(o)-芳氧基,其中芳氧基如本文所定義。類似地,其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-och2c(o)oc6h5、-och(ch3)c(o)oc6h5、-och(c6h5)c(o)oc6h5、-och(ch2c6h5)c(o)oc6h5、-oc(ch3)(ch3)c(o)oc6h5等?!胺佳趸驶榘被?aryloxycarbonylalkylamino)”指代基團--nrcr′r″c(o)-芳氧基,其中芳氧基如本文所定義。類似地,其中r、r′、r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)-nhch2c(o)oc6h5、-n(ch3)ch2c(o)oc6h5、-nhch(ch3)c(o)oc6h5、-nhch(c6h5)c(o)oc6h5、-nhch(ch2c6h5)c(o)oc6h5、-nhc(ch3)(ch3)c(o)oc6h5等?!鞍被柞;敝复鶊F-c(o)nrr,其中每個r基獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基?!鞍被姿狨セ敝复鶊F-nr′c(o)or″,其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)甲基氨基甲酸酯基(-nhc(o)och3)、乙基氨基甲酸酯基(-nhc(o)och2ch3)、芐基氨基甲酸酯基(-nhc(o)och2c6h5)等?!疤妓狨セ敝复鶊F-oc(o)or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)甲基碳酸酯基(-c(o)och3)、環(huán)己基碳酸酯基(-c(o)oc6h11)、苯基碳酸酯基(-c(o)oc6h5)、芐基碳酸酯基(-c(o)och2c6h5)等?!碍h(huán)烷基”指代經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)狀烷基基團。典型環(huán)烷基包括(但不限于)衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等的基團。在優(yōu)選實施例中,環(huán)烷基為(c3-c10)環(huán)烷基,更優(yōu)選地為(c3-c7)環(huán)烷基。“環(huán)雜烷基”指代飽和或不飽和環(huán)狀烷基,其中一個或多個碳原子(和任何相關(guān)聯(lián)的氫原子)獨立地被相同或不同雜原子代替。代替一個或多個碳原子的典型雜原子包括(但不限于)n、p、o、s、si等。在預期特定的飽和度的情況下,使用術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜烯基”。典型環(huán)雜烷基包括(但不限于)衍生自環(huán)氧化物、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、奎寧環(huán)等的基團?!碍h(huán)雜烷氧羰基(cycloheteroalkoxycarbonyl)”指代基團-c(o)-or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的環(huán)雜烷基?!岸榛被币庵富鶊F-nrr′,其中r和r′獨立表示可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基等?!磅セ敝复鶊F-c(o)or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基、經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基烷基、經(jīng)取代的芳基烷基、雜烷基、經(jīng)取代的雜烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基烷基。代表性實例包括(但不限于)甲基酯基(-c(o)och3)、環(huán)己基酯基(-c(o)oc6h11)、苯基酯基(-c(o)oc6h5)、芐基酯基(-c(o)och2c6h5)等?!懊鸦敝复鶊F-or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基?!胞u基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。“雜芳基”指代通過從母體雜芳環(huán)體系的單個原子上消除一個氫原子衍生的單價雜芳族基團。典型雜芳基包括(但不限于)衍生自吖啶、砷哚、氮雜茀、咔啉、色滿、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異惡唑、萘啶、惡二唑、惡唑、呸啶、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、吩、三唑、氧雜蒽等的基團。優(yōu)選地,雜芳基為5元到20元雜芳基,其中特別優(yōu)選的是5元到10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基為衍生自吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、惡唑和吡嗪的雜芳基?!半s芳氧基羰基(heteroaryloxycarbonyl)”指代基團-c(o)-or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如所定義的雜芳基。“雜芳基烷基”指代非環(huán)狀烷基基團,其中鍵結(jié)到碳原子,通常鍵結(jié)到末端或sp3碳原子的氫原子中的一個被雜芳基代替。優(yōu)選地,雜芳基烷基基團為6碳元到30碳元雜芳基烷基,例如,雜芳基烷基的烷基部分為1元到10元,并且雜芳基部分為5元到20元雜芳基,更優(yōu)選地,雜芳基烷基為6元雜芳基烷基到20元雜芳基烷基,例如,雜芳基烷基的烷基部分為1元到8元,并且雜芳基部分為5元到12元雜芳基?!把醮币庵付r基團=o?!八幬飳W上可接受的”意指由聯(lián)邦監(jiān)管機構(gòu)或州政府批準或可批準的或在美國藥典或用于動物并且更具體地說用于人類的其它公認藥典中列出。“藥物學上可接受的鹽”指代本發(fā)明化合物鹽,其為藥物學上可接受的,并且具有母體化合物的期望藥理學活性。這類鹽包括:(1)與如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸形成的酸加成鹽;或與有機酸形成的酸加成鹽,所述有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?;?苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等;或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子代替為金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)時形成的鹽;或與有機堿(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等)配位時形成的鹽?!八幬飳W上可接受的媒劑”指代與本發(fā)明化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑?!傲姿狨セ敝复鶊F-op(o)(or′)(or″),其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。“膦酸酯基”指代基團-p(o)(or′)(or″),其中r′和r″各自獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基?!巴庀w”指代手性分子的對映異構(gòu)體的等摩爾混合物?!敖?jīng)取代的”指代其中一個或多個氫原子各自獨立地被一個或多個相同或不同取代基代替的基團。典型取代基包括(但不限于)-x、-r54、-o-、=o、-or54、-sr54、-s、=s、-nr54r55、=nr54、-cx3、-cf3、-cn、-ocn、-scn、-no、-no2、=n2、-n3、-s(o)2o-、-s(o)2oh、-s(o)2or54、-os(o)2o31、-os(o)2r54、-p(o)(o-)2、-p(o)(or14)(o31)、-op(o)(or54)(or55)、-c(o)r54、-c(s)r54、-c(o)or54、-c(o)nr54r55、-c(o)o-、-c(s)or54、-nr56c(o)nr54r55、-nr56c(s)nr54r55、-nr57c(nr56)nr54r55和-c(nr56)nr54r55,其中每個x獨立地為鹵基;每個r54、r55、r56和r57獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基烷基、經(jīng)取代的芳基烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、經(jīng)取代的雜烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基烷基,-nr58r59、-c(o)r58或-s(o)2r58或任選地r58和r59連同它們都附連到的原子一起形成環(huán)雜烷基或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基環(huán);并且r58和r59獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基烷基、經(jīng)取代的芳基烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、經(jīng)取代的雜烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基烷基?!傲蛩狨セ敝复鶊F-os(o)(o)or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。“磺酰胺基”指代基團-s(o)(o)nr′r″,其中r′和r″獨立地為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基,或任選地r′和r″連同它們都附連到的原子一起形成環(huán)雜烷基或經(jīng)取代的環(huán)雜烷基環(huán)。代表性實例包括(但不限于)吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、4-(nr″′)-哌嗪基或咪唑基,其中所述基團可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代。r″′為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基?!盎撬狨セ敝复鶊F-s(o)(o)or,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基?!傲蚧币庵富鶊F-sh?!傲蛎鸦敝复鶊F-sr,其中r為可以任選地由如本文所定義的一個或多個取代基取代的如本文所定義的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。在一個實施例中,“治療(treating或treatment)”任何疾病或病癥指代改善疾病或病癥(即,遏制或減輕疾病或其臨床癥狀中的至少一種的發(fā)展)。在另一個實施例中,“治療(treating或treatment)”指代改善至少一個身體參數(shù),它可以是患者不可辨別的。在又一實施例中,“治療(treating或treatment)”指代在身體上(例如,可辨別癥狀的穩(wěn)定)或生理上(例如,身體參數(shù)的穩(wěn)定)或在兩者上抑制疾病或病癥?!爸委熡行Я俊币庵府敾衔锉皇┯糜诨颊咭灾委熂膊r,足以產(chǎn)生對于所述疾病的這類治療的所述化合物的量?!爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病和嚴重程度以及待治療患者的年齡、體重等而變化,并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在無不當實驗的情況下確定。本發(fā)明涉及用于治療帕金森病的精神病性癥狀的方法。適用于本發(fā)明的化合物化學式(i)的化合物適用于本發(fā)明:其中:a為-(ch2)n-、-o-(ch2)n-、-s-(ch2)n-、-s(o)(o)-(ch2)n-、-nh-(ch2)n-、-ch2-o-(ch2)n-、-(ch2)n-o-ch2-ch2-、-ch2-s-(ch2)n-、-(ch2)n-s-ch2-ch2-、-ch2-s(o)(o)-(ch2)n-、-(ch2)n-s(o)(o)-ch2-ch2-、-o-c(o)-(ch2)n-、-s-c(o)-(ch2)n-、-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-c(o)-o-(ch2)n-、-ch2-c(o)-nh-(ch2)n-、-ch2-c(o)-s-(ch2)n-、-(ch2)n-c(o)-o-ch2-ch2-、-(ch2)n-c(o)-nh-ch2-ch2-、-(ch2)n-c(o)-s-ch2-ch2-、-ch2-o-c(o)-(ch2)n-、-ch2-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-s-c(o)-(ch2)n-、-(ch2)n-o-c(o)-ch2-ch2-、(ch2)n-nh-c(o)-ch2-ch2-或(ch2)n-s-c(o)-ch2-ch2-,其中n為1到7的整數(shù),優(yōu)選地n為2到5,例如n為4;b為o、s、s(o)(o)或nr5;并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每個獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基烷基、經(jīng)取代的芳基烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、經(jīng)取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜芳基烷基、經(jīng)取代的雜芳基烷基、?;檠趸驶ⅤQ趸檠趸驶?、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烷氨基、烷基亞磺?;?、烷基磺?;?、烷硫基、氨基、烷氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧羰基烷氧基、芳基烷氧羰基烷氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷氨基、羧基、氨基甲?;?、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、鹵基、雜芳氧基羰基、羥基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基,其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8以及a可以任選地由同位素取代,所述同位素包括(但不限于)2h(氘)、3h(氚)、13c、36cl、18f、15n、17o、18o、31p、32p和35s;其中2h(氘)是優(yōu)選的;或其藥物學上可接受的鹽、外消旋體或非對映異構(gòu)體混合物。在本發(fā)明的一個方面中,a為-(ch2)n-。在本發(fā)明的另一個方面中,a為-o-(ch2)n-、-s-(ch2)n-、-ch2-o-(ch2)n-、-(ch2)n-o-ch2-ch2-、-ch2-s-(ch2)n-或-(ch2)n-s-ch2-ch2-;其中a優(yōu)選為-o-(ch2)n-(如-o-(ch2)4-)。在本發(fā)明的另一個方面中,a為-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-nh-c(o)-(ch2)n-、-ch2-c(o)-nh-(ch2)n-或-(ch2)n-c(o)-nh-ch2-ch2-。在本發(fā)明的另一個方面中,b為o。在本發(fā)明的另一個方面中,r3、r4、r6、r6和r8為h。在本發(fā)明的另一個方面中,r1和r2中的每個獨立地為h、鹵基(例如,氯基)、鹵代烷基或烷氧基(例如,甲氧基或乙氧基);優(yōu)選地為鹵基或烷氧基。在優(yōu)選實施例中,a為-o-(ch2)n-,n=2-5;b為o;r3、r4、r6、r6和r8為h;并且r1和r2獨立地為h、鹵基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選的化學式i的化合物包括例如,6-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2h-苯并[b][1,4]惡嗪-3(-4h)-酮,以及其鹽酸鹽(化合物a);以及6-(4-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2h-苯并[b][1,4]惡嗪-3(-4h)-酮,以及其鹽酸鹽(化合物b)。適用于本發(fā)明的化合物此外涉及化學式i的對映異構(gòu)性分離的化合物?;瘜W式i的化合物的分離的對映異構(gòu)體形式基本上彼此互不包含(即,呈對映異構(gòu)體過量)。換句話說,化合物的“r”形式基本上不含化合物的“s”形式,并且因此呈“s”形式的對映異構(gòu)體過量。相反,化合物的“s”形式基本上不含化合物的“r”形式,并且因此呈“r”形式的對映異構(gòu)體過量。在本發(fā)明的一個實施例中,分離的對映異構(gòu)體化合物至少約呈80%對映異構(gòu)體過量。因此,例如,化合物至少約90%對映異構(gòu)體過量,優(yōu)選地至少約95%對映異構(gòu)體過量,更優(yōu)選地至少約97%對映異構(gòu)體過量或甚至更優(yōu)選地至少99%或大于99%對映異構(gòu)體過量。化學式i化合物可根據(jù)美國專利案第8,188,076號合成,所述專利案在此整體并入。治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病的方法本發(fā)明涉及用于治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病的方法。所述方法包含向?qū)ζ溆行枰幕颊呤┯糜行Я康幕瘜W式i的化合物的步驟?;颊咄ǔER床診斷患有特發(fā)性帕金森病,所述特發(fā)性帕金森病在不存在替代的解釋或非典型特征的情況下,定義為存在以下主要特征中的至少三個:靜止性震顫、僵硬、動作遲緩和/或運動不能以及體位和步態(tài)異常?;颊哌€具有精神病癥狀,所述癥狀在妄想或不妄想的情況下存在視覺和/或聽覺幻覺。本發(fā)明對于治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病是有效的。帕金森病的精神病性癥狀是由大腦中多巴胺-血清素系統(tǒng)的不平衡所引起的。化學式i的化合物對血清素5-ht2a受體具有強結(jié)合親和力(化合物b,ki=2.5nm,參見實例1)并且對5-ht2b受體具有強結(jié)合親和力(化合物b,ki=0.19nm,參見實例1)。另外,化學式i的化合物對多巴胺的重要亞型(d1、d2、d3和d4)和血清素的重要亞型(5-ht1a)呈現(xiàn)部分促進劑活性,并且對血清素5-ht6和5-ht7受體呈現(xiàn)拮抗劑活性。由于化學式i的化合物的選擇性、強結(jié)合親和力并且尤其是對于重要的多巴胺和血清素受體的部分促進劑活性,化學式i的化合物是強的多巴胺和血清素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。由于化學式i的化合物與各種多巴胺和血清素受體的獨特相互作用,本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化學式i化合物對于治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病是有效的。在一個實施例中,化學式i化合物治療患有帕金森病的患者的記憶損傷。在一個實施例中,化學式i化合物治療帕金森病的認知損傷。在一個實施例中,化學式i化合物治療帕金森病的躁動。在一個實施例中,化學式i化合物治療帕金森病的情緒波動。在一個實施例中,化學式i化合物治療帕金森病的精神病。在一個實施例中,化學式i化合物治療帕金森病的抑郁癥?;瘜W式i化合物在減輕患有帕金森病的患者的行為和心理功能障礙方面是有效的。治療通常改善主要結(jié)果,如神經(jīng)精神病學問卷(neuropsychiatricinventory)(npi)、功能(bristol日常生活活動能力量表(bristolactivitiesofdailylivingscale),badls)和躁動(cohen-mansfield躁動問卷(cohen-mansfieldagitationinventory),cmai)。治療還可以改善次要結(jié)果,如簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mentalstateexamination)(mmse)、一般功能、照護者負擔和死亡率。帕金森氏精神病的評估可以使用統(tǒng)一帕金森病評級量表(unifiedparkinsondiseaseratingscale)和帕金森病的神經(jīng)精神病學病癥評估量表(scaleforevaluationofneuropsychiatricdisordersinparkinson′sdisease)(send-pd)。當用于治療帕金森病的精神病時,可單獨或結(jié)合其它試劑向患者施用一種或多種化學式i的化合物。患者可以為動物,優(yōu)選地為哺乳動物并且更優(yōu)選地為人類。化學式i化合物優(yōu)選地口服施用。還可以通過任何其它方便的途徑,例如通過輸注或快速注射,通過上皮或黏膜皮膚內(nèi)層(例如口腔黏膜、直腸和腸道黏膜等)的吸收來施用化學式i化合物??扇硇曰蚓植渴┯?。已知可用于施用本發(fā)明的化合物和/或組合物的各種遞送系統(tǒng)(例如,囊封于脂質(zhì)體、微米粒子、微膠囊、膠囊等中)。施用方法包括(但不限于)皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口腔、舌下、鼻內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、經(jīng)直腸、通過吸入或局部(特別是對耳、鼻、眼或皮膚)。對于幼小兒童。透皮施用可以是優(yōu)選的??山?jīng)由持續(xù)釋放系統(tǒng),優(yōu)選地口腔持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送化學式i化合物。在一個實施例中,可以使用泵(參見langer,同前文獻(supra);sefton,1987,《生物醫(yī)學工程參考crc評論(crccrit.refbiomed.eng.)》14:201;saudek等人,1989,《新英格蘭醫(yī)學雜志(n.engl.j.med.)》321:574)。在一個實施例中,可使用聚合材料(參見《受控釋放的醫(yī)學應用(medicalapplicationsofcontrolledrelease)》,langer和wise(編),威利出版社,紐約(wiley,newyork)(1984);ranger和peppas,1983,《高分子科學評論高分子化學雜志(j.macromol.sci.rev.macromolchem.)》23:61;還參見levy等人,1985,《科學(science)》228:190;during等人,1989,《神經(jīng)病學年鑒(ann.neurol.)》25:351;howard等人,1989,《神經(jīng)外科雜志(j.neurosurg.)》71:105)。在優(yōu)選實施例中,聚合材料用于口腔持續(xù)釋放遞送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素和羥基乙基纖維素(最優(yōu)選的為羥基丙基甲基纖維素)。本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了其它優(yōu)選的纖維素醚(bamba等人,《國際制藥學雜志(int.j.pharm.)》,1979,2,307)。在一個實施例中,腸包衣制劑可用于口腔持續(xù)釋放施用。優(yōu)選的包衣材料包括具有ph依賴性溶解度(即,ph控制的釋放)的聚合物、具有緩慢的或ph依賴性的膨脹、溶解或侵蝕速率(即,時間控制的釋放)的聚合物、通過酶降解(即,酶控制的釋放)的聚合物和形成通過壓力增加而被破壞(即,壓力控制的釋放)的堅硬層的聚合物。在另一實施例中,滲透遞送系統(tǒng)用于口腔持續(xù)釋放施用(verma等人,《藥物開發(fā)與工業(yè)制藥學(drugdev.ind.pharm.)》,2000,26:695-708)。在優(yōu)選實施例中,滲透遞送系統(tǒng)用于口腔持續(xù)釋放遞送裝置(參見例如,theeuwes等人,美國專利案第3,845,770號;以及theeuwes等人,美國專利案第3,916,899號)。在又一實施例中,受控釋放系統(tǒng)可鄰近本發(fā)明的化合物和/或組合物的靶點放置,因此僅需要全身性劑量的一部分(參見例如goodson,《受控釋放的醫(yī)學應用》中,同前文獻,vol.2,pp.115-138(1984))。還可以使用langer,1990,《科學》249:1527-1533中論述的其它受控釋放系統(tǒng)??梢砸曰瘜W方式和/或以酶方式來分解化學式i化合物。存在于哺乳動物的胃、腸腔、腸道組織、血液、肝、大腦或任何其它合適的組織的一種或多種酶可以以酶方式分解本發(fā)明的化合物和/或組合物。藥物配制物本發(fā)明涉及用于治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病的藥物配制物。所述藥物配制物含有治療有效量的一種或多種化學式i的化合物(優(yōu)選地呈純化形式)以及合適量的藥物學上可接受的媒劑。當施用到患者時,所述藥物配制物優(yōu)選地為滅菌的。當靜脈內(nèi)施用本發(fā)明化合物時,水是優(yōu)選的媒劑。還可以使用生理鹽水溶液和右旋糖水溶液以及甘油溶液作為液體媒劑,特別是用于可注射溶液。合適的藥物媒劑還包括賦形劑,如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、無水脫脂奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。本發(fā)明試劑或ph緩沖劑。另外,可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過常規(guī)的混合、溶解、成粒、磨細和乳化、囊封、包覆或凍干工藝來制造。藥物組合物可以以常規(guī)方式使用一種或多種生理學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑來配制,所述載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑有助于將本發(fā)明化合物加工成可在藥物學上使用的制劑。適當配制物取決于選擇的施用途徑。本發(fā)明組合物可采取溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、丸粒和膠囊、含有液體的膠囊、粉劑、持續(xù)釋放配制物、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液的形式,或適合使用的任何其它形式。在一個實施例中,藥物學上可接受的媒劑為膠囊(參見例如,grosswald等人,美國專利案第5,698,155號)。本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了合適藥物媒劑的其它實例(參見《雷明頓藥物科學(remington′spharmaceuticalsciences)》,費城藥學與科學學院(philadelphiacollegeofpharmacyandscience),第17版,1985)。本發(fā)明的優(yōu)選組合物經(jīng)配制用于口腔遞送,特別是用于口腔持續(xù)釋放施用。用于口腔遞送的組合物可以呈例如片劑、口含片、水性或油性懸浮液、細粒、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑形式??诜┯媒M合物可以含有一種或多種任選試劑,例如甜味劑,如果糖、阿斯巴甜或糖精;調(diào)味劑,如薄荷香精、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑,以提供藥物學上適口的制劑。此外,當呈片劑或丸劑形式時,組合物可以經(jīng)包覆包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收,從而提供在延長時間段內(nèi)的持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動化合物的可選擇性滲透膜也適合于本發(fā)明的口服施用化合物。在這些后面的平臺中,來自包圍膠囊的環(huán)境的流體由驅(qū)動化合物吸收,所述驅(qū)動化合物膨脹以通過孔口置換試劑或試劑組合物。這些遞送平臺可提供與立即釋放配制物的尖峰狀曲線相對的基本上零級遞送曲線。還可以使用時間延遲材料,如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯??诜M合物可包括標準媒劑,如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這類媒劑優(yōu)選地是藥物級的。對于口服液體制劑,例如懸浮液、酏劑和溶液,合適的載劑、賦形劑或稀釋劑包括水、生理鹽水、亞烷基二醇(例如,丙二醇)、聚亞烷基二醇(例如,聚乙二醇)油、醇、ph4和ph6之間的弱酸性緩沖劑(例如,在約mm到約50mm之間的乙酸酯、檸檬酸酯、抗壞血酸酯)等。另外,可以添加調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、酰肉堿等。還可以考慮經(jīng)由其它途徑施用組合物。對于頰內(nèi)施用,組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑、糖錠等形式。適合與噴霧器和液體噴霧裝置以及ehd氣霧劑裝置一起使用的液體藥品配制物將通常包括具有藥物學上可接受的媒劑的本發(fā)明化合物。優(yōu)選地,藥物學上可接受的媒劑為液體,如酒精、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選地,可以添加另一種材料以更改本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液的氣霧劑特性。優(yōu)選地,此材料為液體,如酒精、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制適合用于氣霧劑裝置的液體藥品溶液或懸浮液的其它方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的(參見,例如,biesalski,美國專利案第5,112,598號;biesalski,美國專利案第5,556,611號)。本發(fā)明化合物還可以配制成例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)(如可可脂、黃油或其它甘油酯)的經(jīng)直腸或經(jīng)陰道組合物,如栓劑或保留灌腸劑形式。除先前描述的配制物外,本發(fā)明化合物也可以配制成積存式制劑。這類長效配制物可以通過植入(例如,皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射施用。因此,例如,本發(fā)明化合物可以用合適的聚合或疏水性材料(例如以可接受油中的乳劑形式)或離子交換樹脂配制,或配制成微溶性衍生物形式,例如成微溶性鹽形式。用于治療的劑量除其它因素之外,施用的化學式i化合物的量取決于所治療的受試者和受試者的體重、病痛的嚴重程度、施用方式以及處方醫(yī)生的判斷等。舉例來說,藥物組合物的劑量可以通過單次施用、通過多次施予或受控釋放來遞送。在一個實施例中,本發(fā)明化合物通過口腔持續(xù)釋放施用來遞送。在一個實施例中,本發(fā)明化合物施用兩次/日,并且優(yōu)選地一次/日。給藥可以間歇地重復、可以單獨或結(jié)合其它藥品提供,并且可以繼續(xù),只要是有效地治療疾病病況或病癥所需的?;瘜W式i的化合物可以在每日0.1mg到500mg,優(yōu)選地1mg到100mg的范圍內(nèi),如每日5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg,并且優(yōu)選地每日10mg施用。組合療法在本發(fā)明的某些實施例中,本發(fā)明化合物可在組合療法中與至少一種其它治療劑一起使用。化學式i化合物和治療劑可疊加地或協(xié)同地作用。在一個實施例中,化學式i化合物與另一種治療劑的施用同時施用,所述另一種治療劑可為相同化學式i化合物的組合物的一部分。在另一個實施例中,包含本發(fā)明化合物的組合物在施用另一種治療劑之前或之后施用。進一步通過以下實例說明本發(fā)明。實例實例1.活體外藥理學結(jié)果在活體外藥理學分析中測試化學式(i)的兩個芳基哌嗪衍生物以評估它們對多巴胺-d1、d2l、d2s、d3、d4.4;血清素-5-ht1a、5-ht2a、5-ht2b、5-ht6和5-ht7;血清素轉(zhuǎn)運體(sert);以及煙堿乙酰膽堿α4β2(nach-α4β2)血清素的活性。放射性配位體結(jié)合分析在6到10個不同的濃度下進行,并且測試濃度為0.1nm、0.3nm、1nm、10nm、30nm、100nm、300nm、1000nm、10000nm?;铙w外分析方案和參考文獻在本文中描述。多巴胺d1放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組d1表達cho細胞放射性配位體:[3h]sch23390,0.3nm對照化合物:sch23390溫育條件:反應在22℃下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行60分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆多巴胺-d1結(jié)合位點的任何相互作用。多巴胺d2l放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組d2l表達het-293細胞放射性配位體:[3h]甲基螺哌隆(methylspiperone),0.3nm對照化合物:布他拉莫(butaclamol)溫育條件:反應在22℃下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行60分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆多巴胺-d2l結(jié)合位點的任何相互作用。多巴胺d2s放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組d2s表達cho或hek細胞放射性配位體:[3h]螺哌隆(20-60ci/mmol)或[3h]-7-羥基dpat,1.0nm對照化合物:鹵吡醇或氯丙嗪溫育條件:反應在25c下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行60分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆多巴胺-d2短結(jié)合位點的任何相互作用(參考文獻:jarvis,k.r.等人《受體研究雜志(journalofreceptorresearch)》1993,13(1-4),573-590;gundlach,a.l.等人《生命科學(lifesciences)》1984,35,1981-1988)多巴胺d4.4放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組d2s表達cho細胞放射性配位體:[3h]螺哌隆,0.3nm,1.0nm對照化合物:(+)布他拉莫溫育條件:反應在25c下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmrcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行60分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆多巴胺-d4.4結(jié)合位點的任何相互作用多巴胺d5放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組d2s表達gh4細胞放射性配位體:[3h]sch23390,0.3nm對照化合物:sch23390溫育條件:反應在25℃下在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行60分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆多巴胺-d5結(jié)合位點的任何相互作用血清素5ht1a放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組5-ht1a表達哺乳動物細胞放射性配位體:[3h]-8-oh-dpat(221ci/mmol)對照化合物:8-oh-dpat溫育條件:反應在室溫下在含有10mmmgso4、0.5mmedta和0.1%抗壞血酸的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行1小時。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆血清素-5ht1a結(jié)合位點的任何相互作用(參考文獻:hoyer,d.等人《歐洲藥理學雜志(eur.journalpharmacol.)》1985,118,13-23;schoeffter,p.和hoyer,d.《naunyn-schmiedeberg藥理學檔案(naunyn-schmiedeberg′sarch.pharmac.)》1989,340,135-138)血清素5ht2a放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類皮層或人類重組5-ht2a表達哺乳動物細胞放射性配位體:[3h]-酮色林(60-90ci/mmol)對照化合物:酮色林溫育條件:反應在室溫下在50mmtris-hcl(ph7.6)中進行90分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與血清素-5ht2a結(jié)合位點的任何相互作用(參考文獻:leysen,j.e.等人《分子藥理學(mol.pharmacol.)》1982,21,301-314;martin,g.r.和humphrey,p.p.a.《神經(jīng)藥理學(neuropharmacol.)》1994,33(3/4),261-273)血清素5ht2b放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組5-ht2b表達cho-k1細胞放射性配位體:1.20nm[3h]麥角酸二乙基酰胺(lsd)對照化合物:酮色林溫育條件:反應在室溫下在50mmtris-hcl(ph7.6)中進行90分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與血清素-5ht2b結(jié)合位點的任何相互作用。血清素5ht6放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組5-ht6表達哺乳動物細胞放射性配位體:[125i]sb258585,15nm或[3h]lsd,2nm對照化合物:甲硫替平或血清素溫育條件:反應在室溫下在含有10mmmgso4、0.5mmedta和0.1%抗壞血酸的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行1小時。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆血清素-5ht6結(jié)合位點的任何相互作用(參考文獻:gonzalo,r.等人,《英國藥理學雜志(br.j.pharmacol.)》,2006(148),1133-1143)血清素5ht7放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組5-ht7表達cho細胞放射性配位體:[3h]麥角酸二乙基酰胺(lsd),4nm對照化合物:血清素溫育條件:反應在室溫下在50mmtris-hcl(ph7.6)中進行90分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與血清素-5ht7結(jié)合位點的任何相互作用煙堿乙酰膽堿α4β2(nach-α4β2)放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組nach-α4β2表達哺乳動物細胞放射性配位體:[3h]金雀花堿,3.0nm對照化合物:地棘蛙素溫育條件:反應在環(huán)境溫度(37℃)下在含有緩沖液的120mmnacl、2.5mmkcl、50mmtris、1mmcacl2、1mmmgcl2(ph7.4)中進行60分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆煙堿乙酰膽堿α4β2(nach-α4β2)結(jié)合位點的任何相互作用。血清素轉(zhuǎn)運體(sert)放射性配位體結(jié)合分析材料和方法:受體來源:人類重組h1表達哺乳動物細胞放射性配位體:[3h]西酞普蘭,2.0nm對照化合物:文拉法辛溫育條件:反應在環(huán)境溫度下(37℃)在含有120mmnacl、5mmkcl、5mmmgcl2、1mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中進行180分鐘。反應通過在玻璃纖維過濾器上的快速真空過濾終止。在過濾器上截留的放射性被測定并與對照值相比較,以便確定測試化合物與克隆血清素轉(zhuǎn)運體(sert)位點的任何相互作用?;衔锓派湫耘湮惑w結(jié)合分析ki(nm)a多巴胺d2s0.30a血清素5-ht1a0.65a血清素5-ht2a111b多巴胺d1100b多巴胺d2l0.45b多巴胺d2s0.28b多巴胺d33.7b多巴胺d4.46.0b血清素5-ht1a1.5b血清素5-ht2a2.5b血清素5-ht2b0.19b血清素5-ht651b血清素5-ht72.7b血清素轉(zhuǎn)運體(sert)107.1b煙堿乙酰膽堿α4β236.3實例2.治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病目的:本研究檢查本發(fā)明化合物是否在治療與帕金森病相關(guān)聯(lián)的精神病方面有效。測試化合物:化合物b,6-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2h-苯并[b][1,4]惡嗪-3(4h)-酮鹽酸鹽被配制呈液體、片劑或膠囊形式。安慰劑含有相同的媒劑,不含活性化合物。專利納入準則:·臨床診斷患有特發(fā)性帕金森病的受試者,所述特發(fā)性帕金森病在不存在替代的解釋或非典型特征的情況下被定義為存在以下主要特征中的至少三個:о靜止性震顫о僵硬о動作遲緩和/或運動不能о體位和步態(tài)異?!せ加芯癫〉氖茉囌撸骇嘣谕牖虿煌氲那闆r下存在視覺和/或聽覺幻覺,其在篩查就診之前的四周期間發(fā)生。о嚴重到足以用抗精神病劑進行臨床保證治療的癥狀о在神經(jīng)精神病學問卷(neuropsychiatricinventory)(npi)上的幻覺或妄想總項目評分(頻率×嚴重程度)>4。當前用抗精神病劑治療的受試者可以清除(7天或5個半衰期,無論哪個更長),并返回進行重復篩查就診,所述受試者在篩查之前的四周期間,在妄想或不妄想的情況下,不具有視覺和/或聽覺幻覺,和/或所述受試者在npi上的篩查就診下的幻覺或妄想總項目評分<4。在被認為進入研究重復就診下,npi幻覺或妄想總項目評分必須≥4?!な茉囌咴诤Y查就診之前用藥穩(wěn)定劑量的一種或多種抗帕金森氏病藥物至少7天或5個半衰期(無論哪個更長),并且預期在研究持續(xù)時間期間保持用藥穩(wěn)定劑量?!な茉囌咴敢獠⒛軌蜃駨乃醒芯砍绦?。專利排除準則:·受試者具有促成精神病的任何全身性因素,如泌尿系感染、肝病、腎衰竭、貧血、感染或癌癥。·受試者在診斷患有帕金森病之前具有明顯的精神障礙病史,包含(但不限于)精神分裂癥或躁郁癥?!な茉囌呋加新芬左w性癡呆(dlb)?!な茉囌呋加蟹恋K在評級量表上精確評定的癡呆或重度抑郁癥?!な茉囌咴诤Y查就診時急性抑郁癥發(fā)作?!ず喴拙駹顟B(tài)檢查(mmse)上的評分<21?!な茉囌咴诤Y查就診之前的30天內(nèi)已經(jīng)進行其抗抑郁劑藥物的劑量調(diào)整,或計劃在試驗持續(xù)時間期間進行劑量調(diào)整?!な茉囌咴诤Y查之前的30天內(nèi)已經(jīng)進行抗焦慮劑、認知增強劑或其它精神藥物(不包括抗精神病劑)的劑量調(diào)整,或計劃在試驗持續(xù)時間期間進行劑量調(diào)整?!な茉囌咴谶^去3個月內(nèi)已經(jīng)接收積存抗精神病藥?!な茉囌呦惹坝寐鹊?clozaril)治療帕金森病的精神病失效。由于不耐受性而停用氯氮平的受試者可以參加?!な茉囌咴诤Y查之前的30天或5個半衰期(無論哪個更長)內(nèi)已經(jīng)使用任何研究性產(chǎn)品?!な茉囌咴陔S機分組之前不可耐受抗精神病藥物的清除?!な茉囌呔哂袊乐睾粑⒛c胃、腎、血液或其它醫(yī)學病癥病史?!な茉囌呔哂袊乐匦难懿r(包括(但不限于)iv類心絞痛或iv類心力衰竭)病史和/或多形性心室心動過速(tdp)的風險因素病史(包括但不限于血鉀過低的當前治療或長qt綜合征家族病史)?!な茉囌咴诤Y查之前的6個月內(nèi)患有心肌梗塞?!な茉囌叩耐ㄟ^bazett′s校正公式校正的校正qt間期(qtcb)的篩查ecg大于450msec(如果是女性)或大于430msec(如果是男性)?!な茉囌咝枰忙?促進劑進行治療?!な茉囌呋加胁皇芸匕d癇、不受控心絞痛或不受控癥狀性直立性低血壓(或在篩查之前3個月導致跌倒病史的直立性低血壓),或患有將使受試者成為臨床試驗的不良候選人的其它醫(yī)學病癥。·受試者具有對抗精神病藥物和/或奎寧的嚴重不良反應的病史。·受試者具有臨床上明顯異常的實驗值、ecg或身體檢查結(jié)果?!な茉囌呔哂形镔|(zhì)依賴性或濫用的近期病史或當前證據(jù)?!な茉囌卟荒軌驍z入液體藥物?!な茉囌弋斍罢M行大腦深度刺激手術(shù)(dbs)治療。隨機分組準則·受試者在npi上的幻覺或妄想總項目評分(頻率×嚴重程度)>4?!た赡苌呐允茉囌弑仨氝M行陰性血清驗孕測試?!な茉囌弑3钟盟幏€(wěn)定劑量的抗帕金森氏病藥物。·受試者自從篩查就診開始尚未對其抗抑郁劑藥物進行劑量調(diào)整?!な茉囌咴谏弦淮瓮杜渌幬镏笠呀?jīng)清除先前抗精神病藥5個半衰期或7日(無論哪個更長)?!な茉囌咦詮暮Y查就診開始尚未進行抗焦慮劑、認知增強劑或其它精神藥物(不包括抗精神病劑)的劑量調(diào)整。方法:這為安慰劑控制的雙盲治療臨床活性研究。治療持續(xù)時間:1周的試驗前清除、6周的藥品治療和1周的試驗后再穩(wěn)定??偣?0位到120位患者參加;約3/4的患者用化合物b治療,并且1/4的患者用安慰劑治療。在8周期間,測試化合物和安慰劑通過口服施用或通過透皮貼劑遞送。對于口服施用,患者每日服用0.5mg到100mg的測試化合物或安慰劑一次。對于透皮施用,將實現(xiàn)與有效的口服劑量的血液濃度類似的血液濃度的劑量供給患者。貼劑每周或每兩周替換一次。由治療精神病學家監(jiān)測患者。研究評定在指定時間點施用。評估準則:主要結(jié)果測量:在第6周從神經(jīng)精神病學問卷(npi)精神病分量表評分的基線的改變npi為定量癡呆的行為改變的調(diào)查表。對于12個行為域中的每個,存在4種評分:頻率(評分:1=偶爾到4=很頻繁),嚴重程度(評分:1=溫和到3=嚴重),總計(頻率×嚴重程度),照護者窘迫(評分:0=一點也不窘迫到5=極其窘迫)。npi精神病分量表由通過將單獨的項目評分相加以得到0到24的可能總分來計算的妄想和幻覺兩種域構(gòu)成。較低評分=較低嚴重程度。從基線的負改變評分指示改善。次要結(jié)果測量:·從基線到第6周的運動功能的研究者/照護者評估·統(tǒng)一帕金森病評級量表(updrsiii-運動測驗)評分的運動部分的改變。updrsiii-運動測驗上的評分在0到108的范圍,其中較高的評分指示較嚴重的運動癥狀?!幕€的成套認知測試改變安全測量:生命體征、實驗室、ecg、身體檢查雖然已經(jīng)參考優(yōu)選實施例和各種替代實施例具體地示出和描述了本發(fā)明,但是相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解,在不脫離本發(fā)明的范圍的情況下,可進行形式和細節(jié)的各種改變。在本申請案中所提到的所有印刷專利和公開案在此以其全文引用的方式并入本文中。當前第1頁12
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