專利名稱：治療帕金森病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含阿撲嗎啡的組合物以用于提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和障礙包括 帕金森病的改進(jìn)的治療法。特別地，該阿撲嗎啡是經(jīng)肺吸入施用的。
背景技術(shù)：
帕金森病帕金森病最早于1817年由Dr James Parkinson在英格蘭記載。每1000人中該 疾病會影響約2人，并且最常發(fā)生于50歲以上的人中，男人和女人均受影響。它是老年人 中最常見的神經(jīng)障礙之一，并且偶爾發(fā)生于較年輕的成人中。在某些情況下，帕金森病出現(xiàn) 于家族中，特別是在它影響到年輕人時。在老年中發(fā)生的最常見的情況尚無知曉的原因。個體經(jīng)歷的特定癥狀是不同的，但是可以包括手、臂、腿、顎和臉的顫動；四肢和身 軀的僵直或僵硬；運(yùn)動的遲鈍或緩慢；姿勢不穩(wěn)定或者平衡和協(xié)調(diào)受損以及嚴(yán)重抑郁。未 治療時，帕金森病發(fā)展成完全勞動力喪失，經(jīng)常伴有全部腦功能的總體退化，并且可導(dǎo)致早 期死亡。帕金森病癥狀是由腦干上部的黑質(zhì)中的多巴胺分泌(多巴胺能)細(xì)胞損失產(chǎn)生 的。消耗此類細(xì)胞的確切原因尚不知曉，盡管遺傳因素和環(huán)境因素均認(rèn)為是重要的。帕金森病沒有已知的治療法。治療目標(biāo)是控制癥狀，針對它們的藥物療法主要是 通過增加腦內(nèi)多巴胺水平。使用最廣的治療法是各種形式的左旋多巴。然而，此治療法有 許多缺點，最重要的是，由于有反饋抑制，左旋多巴導(dǎo)致內(nèi)源性形成左旋多巴(今后稱為多 巴胺)減少，由此最終變成達(dá)不到預(yù)期目標(biāo)。隨著時間的過去，患者開始發(fā)展為運(yùn)動波動， 這在“關(guān)閉”時間之間擺動，一種運(yùn)動性減少的狀態(tài)，以及“開放”時間，或者是醫(yī)藥起作用 以及癥狀被控制的期間。估計有40%的帕金森病患者在發(fā)病的4-6年內(nèi)會有運(yùn)動波動，此 后每年會增加10%?！愕呐两鹕』颊呙刻鞎?jīng)歷2-3小時的“關(guān)閉-時間”。這些包括書寫問題、 總體緩慢、嗅覺喪失、精力喪失、肌肉僵硬、步行問題、睡眠紊亂、平衡困難、要求從椅子中起 來、以及不與運(yùn)動功能有關(guān)的許多其它癥狀，例如感覺癥狀(例如疼痛、疲勞和坐立不安)； 自律癥狀(例如尿失禁和多汗)；以及精神病障礙(例如抑郁、焦慮和精神病)。一種治療法包括施用阿撲嗎啡，阿撲嗎啡是一種嗎啡衍生物和多巴胺能激動劑。 最初提出用于帕金森病的治療法早在1951，阿撲嗎啡的這種首次臨床應(yīng)用最早于1970年 由Cotzias等人報道，盡管它的催吐性質(zhì)和短的半衰期使口服使用不能實現(xiàn)。使用阿撲嗎啡治療帕金森病是有效的，因為該藥物的強(qiáng)烈的多巴胺能作用。然而， 口服施用阿撲嗎啡會伴隨有約30至45分鐘的起效期，在此期間患者會不必要地患病?，F(xiàn) 在，更常用的施用途徑是通過皮下注射。當(dāng)阿撲嗎啡在皮膚下注射時，其顯示在7-10分鐘 內(nèi)始終會發(fā)生“開放”時間，并對所有波動的區(qū)域_運(yùn)動、感覺和精神_會維持有效達(dá)約60 分鐘的時期。雖然阿撲嗎啡可用于與左旋多巴組合，一般來說在疾病的后期階段給患者停用左
3旋多巴，因為在此階段它們可能會出現(xiàn)來自關(guān)閉-期的顯著不適。阿撲嗎啡具有神經(jīng)精神病問題的低發(fā)生率，并且其由于是口服抗帕金森病藥而因 此被用于嚴(yán)重神經(jīng)精神病并發(fā)癥的患者。注射阿撲嗎啡可能有助于所選患者的特定癥狀例 如關(guān)閉-期疼痛、噯氣、尖叫、便秘、夜尿癥、張力障礙、勃起不能和術(shù)后狀態(tài)，該患者可能不 選用阿撲嗎啡。對于皮下施用，阿撲嗎啡的通常劑量為每次投遞2mg (在0. 2ml的體積中提供)，并 且在單個的關(guān)閉-期推薦不超過6mg，因為對阿撲嗎啡的敏化作用的風(fēng)險不會比較大劑量 的益處更大。英國國家處方集(BritishNational Formulary, BNF)推薦，皮下注射的通常 范圍(開始之后)是每天3至30mg，以分份劑量施用。在要求將注射分成每天多于10次劑 量的那些患者中，優(yōu)選皮下輸注。最大單次劑量是10mg，皮下途徑(或組合途徑)的總每日 劑量不會超過lOOmg。推薦的連續(xù)皮下輸注劑量是初始每天Img/小時，并且通常根據(jù)應(yīng)答以最大增量 500 μ g/小時來增加(通常至多每隔4小時)，達(dá)到的通常速率為1至4mg/小時(14至 60μ g/kg/小時)。每隔12小時改變輸注位置，僅在覺醒期間給予輸注；不考慮24-小時， 除非患者出現(xiàn)嚴(yán)重的夜間癥狀。間斷快速注射追加劑量亦可能是需要的。然而，頻繁注射低劑量的阿撲嗎啡在控制疾病癥狀中通常是不適當(dāng)?shù)模⑶页?由反復(fù)注射引起的疼痛以外，這些反復(fù)注射使患者不方便，通常導(dǎo)致不順從。使用由患者攜帶的小泵，阿撲嗎啡可以經(jīng)皮下輸注施用。低劑量在整個白天自動 施用，通過提供穩(wěn)定劑量的多巴胺能刺激減少了運(yùn)動癥狀的波動。然而，其它人(通常是夫 妻或配偶)應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)維護(hù)該泵，使負(fù)擔(dān)落在此護(hù)理人員(caregiver)身上。施用阿撲嗎啡觀察到的副作用中，惡心和嘔吐以及低血壓是最明顯的。關(guān)于這些 副作用，BNF報道，患者通常給予鎮(zhèn)吐預(yù)防三天，接著開始阿撲嗎啡治療，并且推薦在阿撲嗎 啡治療結(jié)束之后使其持續(xù)8周。此外，還報道了困倦(包括突然發(fā)生睡眠)、意識錯亂、幻 覺、注射位置反應(yīng)(包括小瘤形成和潰瘍)、通常較少的體位性低血壓、呼吸困難、“開放”期 間的運(yùn)動障礙、左旋多巴的溶血性貧血、少見的嗜酸粒細(xì)胞增多、病理性賭博、性欲增高和 性欲亢進(jìn)?？梢允褂玫目箛I吐治療法包括多潘立酮或曲美芐胺(商品名Tigan)。術(shù)語“帕金森綜合征”是指與帕金森病中見到的運(yùn)動改變類型的組合有關(guān)的任何 病情，并且通常有特別的原因，例如使用某此藥學(xué)或者經(jīng)常暴露于毒性化學(xué)品。通常，帕金 森綜合征的癥狀可用施用于帕金森病的相同方法治療。適用于鼻內(nèi)投遞阿撲嗎啡的干燥粉末配方集中于歐洲專利號0689438。所述粉末 配方包含具有直徑范圍為50-100 μ m的阿撲嗎啡顆粒，以便避免意外的肺沉積。Britannia Pharmaceuticals Ltd公開的研究檢驗了此種類型的鼻施用阿撲嗎啡組合物的應(yīng)用，并且 已顯示藥效發(fā)生被延遲，并且在關(guān)閉期百分?jǐn)?shù)減少方面與皮下投遞阿撲嗎啡相比這些醫(yī)藥 的效能降低。此外，報道了一些鼻刺激性。鼻用阿撲嗎啡配方已由Nastech Inc.針對勃起機(jī)能障礙(ED)和女性性功能障礙 (FSD)的治療作了評價。對于治療此種病癥，盡管此種施用途徑與常規(guī)舌下途徑施用阿撲嗎 啡相比具有優(yōu)勢，但鼻內(nèi)施用給藥具有一些缺點。鼻腔提供的有效表面積顯著低于肺(1. Sm2對200m2)。鼻腔還要進(jìn)行天然清潔，這通常每隔15-20分鐘進(jìn)行，其中纖毛細(xì)胞向鼻咽的反方向驅(qū)動粘液和碎屑。這種作用導(dǎo)致 施用于鼻的一定比例的阿撲嗎啡被吞咽掉，從而其會經(jīng)歷首過代謝。相反，在肺中的清除機(jī) 制具有影響吸收的最小機(jī)率，因為阿撲嗎啡通過跨肺泡膜轉(zhuǎn)運(yùn)迅速到達(dá)體循環(huán)。在鼻施用之后，對鼻粘膜的挑戰(zhàn)例如充血或“血”鼻亦會對藥物吸收有負(fù)面影響。 此外，鼻道形狀和尺寸影響藥物吸收。不但不同患者之間的該通道不同，而且在白天不同時 間患者中的鼻道形狀和尺寸亦有變化。因此，鼻投遞裝置必要克服這種重要的挑戰(zhàn)以確保 重現(xiàn)性以及靶向藥物投遞。為了確保投遞到該靶位置，鼻裝置通常通常使用一種“強(qiáng)力”噴 霧器，其會產(chǎn)生一種不期望的感覺。相反，吸入器(包括干粉吸入器，例如Vectura氏主動
吸入裝置Aspirair 或者它的被動裝置Gyrohaler )會產(chǎn)生患者-友好型藥物“霧狀物”， 其具有最小的口腔和咽喉沉積。此外，許多文獻(xiàn)記載了在鼻內(nèi)施用之后的局部阿撲嗎啡-特性的刺激，報道了一 些患者嚴(yán)重的偶發(fā)事件或者使鼻失去功能的并發(fā)癥，包括刺激、結(jié)痂、堵塞、出血、給藥后即 刻燒傷以及前庭炎，導(dǎo)致研究治療過早中斷。然而，Britannia Pharmaceuticals開發(fā)的阿撲嗎啡鼻用粉末據(jù)說提供了與皮下 注射相比的快速起效，并且比口服給藥起效更快，與皮下途徑施用相比生物利用度亦如此?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肺吸入投遞阿撲嗎啡會提供增加的投遞效率、增加的生物利用度以 及連貫的吸收，與其它施用途徑相比具有最終更快和更可預(yù)期的臨床效果。美國專利6，193，954 (Abbott Laboratories)描述了供肺投遞多巴胺激動劑的配 方。多巴胺激動劑呈微顆粒或粉末的形式，并且分散在液體載劑中的該多巴胺激動劑被投 遞到肺。美國專利6，514，482 (Advanced Inhalation Research, Inc.)主張了一種在帕金 森病治療中提供“救援療法”的方法，其中阿撲嗎啡顆粒被投遞到肺系統(tǒng)。救援療法通常是 指在危及生命的情況下的非手術(shù)醫(yī)學(xué)治療法。然而，盡管帕金森病令人不愉快，癥狀是不危 及生命的，并且此專利因此顯示出與關(guān)閉-期癥狀的“救援法”有關(guān)。如美國專利6，514，482 中所使用的，“救援療法”表示立即響應(yīng)式的、快速的給患者投遞藥物，以幫助減輕或控制疾 病癥狀。在現(xiàn)有技術(shù)中，多巴胺激動劑組合物和治療帕金森病的方法包括在關(guān)閉-期癥狀 出現(xiàn)時施用固定劑量的阿撲嗎啡。這不會提供最佳的治療。這將非常有益于能夠迅速確定 適合劑量的阿撲嗎啡以適應(yīng)個別患者的特定需求。這將確保施用最小需要劑量。這種自我 確定(self-titrating)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)是可變通的，使得該劑量對于該患者是特定的而不需要 不同強(qiáng)度的給藥(presentation)。該系統(tǒng)還應(yīng)當(dāng)使該自我確定是持續(xù)性的，使患者能夠不 斷地改變阿撲嗎啡的劑量，以符合他或她的癥狀或需求。對于許多而非最小限度的原因而 言這是令人期望的，以便使與該治療有關(guān)的不良副作用(包括嘔吐)最小化，以及減小阿撲 嗎啡敏化的風(fēng)險。進(jìn)一步的目的是盡可能減小患者經(jīng)歷的“關(guān)閉-期”，以及如果可能，完全避免 這種關(guān)閉-期。實現(xiàn)這點而不需要施用過大劑量的阿撲嗎啡是令人期望的(特別是以在 24-小時期間將該每日劑量施用于該患者的方式)。還清楚的是期望提供一種組合物或治療方案，其中所述患者能夠自行施藥、減小 對護(hù)理者的負(fù)擔(dān)。安全、方便、無痛的施用途徑明顯優(yōu)于持續(xù)和頻繁的注射或者持久的輸注泵。明顯有利的醫(yī)藥是，它減輕了這種依賴性同時使得容易投遞頻繁施用的阿撲嗎啡。能夠保持延長應(yīng)答期的配方將給患者提供一個他們可自行施用下一劑量的窗口， 從而不需要護(hù)理人員協(xié)助。減小阿撲嗎啡催吐作用的施用方法明顯是有利的。還期望提供在正常保存條件下經(jīng)時穩(wěn)定的阿撲嗎啡組合物，以便避免與處理或損 壞的醫(yī)藥有關(guān)的重要費(fèi)用。因此，特別地，需要有呈穩(wěn)定的、干燥粉末形式的包含阿撲嗎啡的組合物，其適合 于簡單施用低劑量的藥物并充分減小誘發(fā)的嘔吐并迅速產(chǎn)生藥理學(xué)作用，以幫助醫(yī)藥水平 的自我確定和最優(yōu)化。鼻施用阿撲嗎啡產(chǎn)生約15分鐘的Tmax。在某些患者中肺施用產(chǎn)生小于1分鐘的 Tmax。這認(rèn)為是與皮下施用后觀察到的Tmax等效。肺施用比鼻施用具有更大的生物利用度。 從而，這表示鼻用劑量需要增加以便補(bǔ)償較低的生物利用度。在記載于2004年4月的Apokyn 信息單中，其中說明，阿撲嗎啡鹽酸鹽是親脂性 化合物，其在皮下施用于腹壁之后迅速吸收(達(dá)到峰濃度的時間范圍為10至60分鐘)。在 皮下施用之后，阿撲嗎啡顯示具有與靜脈施用相等的生物利用度。在自發(fā)性帕金森病患者 中，在阿撲嗎啡單次皮下注射于腹壁之后，在2至8mg的劑量范圍內(nèi)阿撲嗎啡顯示出呈線性 的藥物動力學(xué)。根據(jù)皮下施用阿撲嗎啡的生物利用度等于靜脈施用阿撲嗎啡的生物利用度的論 斷，令人驚奇的是，經(jīng)肺吸入施用阿撲嗎啡的生物利用度可以(如果不是更大)與皮下注射 后的生物利用度相比較。這是最意料不到的。發(fā)明_既述在本發(fā)明的第一方面，提供了包含阿撲嗎啡供經(jīng)肺吸入施用的干燥粉末組合物， 以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥包括帕金森病(PD)。肺病理生理學(xué)和吸入的阿撲嗎啡屬性的組合導(dǎo)致快速和連貫的全身性暴露，這轉(zhuǎn) 化成快速的和可預(yù)測的治療作用，此二者是在考慮PD改進(jìn)治療時的關(guān)鍵要求。優(yōu)選地，觀 察到Tmax低到1分鐘。大多數(shù)患者在吸入阿撲嗎啡后的10分鐘內(nèi)實現(xiàn)轉(zhuǎn)化(即，治療作用 的起效)。有報道一些患者在經(jīng)肺吸入施用阿撲嗎啡后快至2分鐘即從“關(guān)閉(off)”轉(zhuǎn)化 為“開放(on)”的狀態(tài)。在一個實施方案中，該組合物包含一定劑量的待施用于患者的阿撲嗎啡，該阿撲 嗎啡的量至多 15mg、14mg、13mg、12mg、llmg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg 或至多 5mg。優(yōu)選地，該 劑量為至少lmg、2mg、3mg或4mg。該劑量可以是一個包含由任一較低劑量值與任一較高劑 量值定義的范圍內(nèi)的數(shù)值，例如至少至少Img和至多15mg、至少2mg和至多15mg、至少3mg 和至多15mg、至少Img和至多14mg、至少Img和至多13mg，等等。在一個方面，該劑量為標(biāo)稱劑量(Nominal dose)。標(biāo)稱劑量(ND)是在容器中計量 的藥物的量(亦稱為計量劑量(Metered Dose))。這與投遞到患者的藥物量(其是指投遞 量)是不同的。細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)通常定義為FPD(<5ym的劑量)除以散發(fā)劑量(Emitted Dose，ED)，后者是離開所述裝置的劑量。該FPF以百分?jǐn)?shù)表示。在本文中，ED的FPF稱為 FPF(ED)，并且是以 FPF(ED) = (FPD/ED) χ 100%計算的。
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細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)亦可定義為FPD除以計量劑量(MD)，后者為在泡罩(blister) 或膠囊中的劑量，并且以百分?jǐn)?shù)表示。在本文中，MD的FPF稱為FPF(MD)，并且是以FPF(MD) =(FPD/MD) χ 100% 計算的。在優(yōu)選的實施方案中，該劑量是以單劑量僅需一次吸入施用于患者的。在一個實 施方案中，該劑量優(yōu)選提供于泡罩或膠囊中，其使用干粉吸入裝置施藥?；蛘?，該劑量可以 使用加壓計量劑量吸入器(PMDI)施藥。通常，本發(fā)明組合物劑量的施用會產(chǎn)生約2至約 6mg的細(xì)顆粒劑量(FPD)，優(yōu)選約4mg的阿撲嗎啡。這些劑量被施用到肺粘膜并且阿撲嗎啡 被吸收。在再另一個實施方案中，阿撲嗎啡組合物的劑量根據(jù)需要被施用于所述患者， 即，在該患者經(jīng)歷或者疑似出現(xiàn)關(guān)閉期(off-period)時。這提供了一種“立即響應(yīng)式”治 療。在此實施方案中，可以施用單個有效劑量的阿撲嗎啡。或者，可以連續(xù)施用多個較小 劑量，每次給藥的效果通過患者在下一劑量施用之前評價。這就提供了劑量的自我確定 (self-titration)禾口最優(yōu)化。在另一個實施方案中，該組合物提供了每日劑量，其為24小時期間施用的劑量， 并且為約30至llOmg。該每日劑量通常被分成若干次劑量。優(yōu)選地，該每日劑量為約50至 80mg。這些每日劑量是以單次場合施用的(通常包括多次吸入)，但期待的是，該每日劑量 是在24小時期間，患者接受平均2-3個分離的單次施用，盡管一些患者可以接受5-6個劑 量，每日極值為每劑量Ilmg共10個劑量，即在24小時期間為llOmg。要著重指出的是，劑 量推薦變化取決于醫(yī)療當(dāng)局，歐洲和美國分別推薦單次劑量為IOmg和6mg，最大日劑量為 IOOmg 和約 25mg。在另一個實施方案中，該組合物使劑量以有規(guī)律的和常見間隔施用，例如間隔約 60分鐘、約45分鐘、約30分鐘、約20分鐘、約15分鐘或約10分鐘，只要與上文提及的輸注 泵的效果相比維持治療以避免患者出現(xiàn)關(guān)閉期。在此實施方案中，以選定的間隔施用的單 個劑量將被調(diào)節(jié)以提供安全限度內(nèi)的每日劑量，同時希望給患者提供對癥狀的充分緩解。 例如，每個單個的細(xì)顆粒劑量優(yōu)選以約0. 5mg至約7mg阿撲嗎啡的量級提供，更優(yōu)選2mg至 6mg，更優(yōu)選3mg至5mg，最優(yōu)選約4. 5mg。在此范圍內(nèi)的細(xì)顆粒劑量可能分別是約0. Smg 至11. 5mg、3mg至IOmg和約7mg的標(biāo)稱劑量。在一個方面，每個單個的細(xì)顆粒劑量將以約 0. 5mg至約3mg阿撲嗎啡的量級提供，在一個方面，將以約1. 6mg的量級提供。如果給藥在 11.5小時期間(此時該患者是覺醒的)并以10分鐘間隔發(fā)生，則這將提供IlOmg的每日劑 量。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了包含阿撲嗎啡的組合物，其中經(jīng)肺吸入施用 該組合物在施用的低于約10分鐘內(nèi)提供了 Cmax，優(yōu)選在施用的約5分鐘內(nèi)，在施用的約2分 鐘內(nèi)，甚至在施用的1分鐘內(nèi)。優(yōu)選地，在1至5分鐘內(nèi)提供Cmax。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，組合物經(jīng)肺吸入施用提供了劑量依賴性(_。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，一定劑量的阿撲嗎啡被吸入到肺中，并且所述劑 量在約10分鐘或更少時間內(nèi)足以提供治療效果。在某些情況下，該治療效果是從施用起小 到約5分鐘、約2分鐘或者甚至約1分鐘內(nèi)經(jīng)歷到的。在本發(fā)明的另一個實施方案中，組合物經(jīng)肺吸入施用提供30至70分鐘的末端消 除半衰期。
在再另一個實施方案中，組合物經(jīng)肺吸入施用在至少45分鐘優(yōu)選在至少60分鐘 的期間提供治療效果。在臨床試驗中，觀察到75分鐘治療效果的平均持續(xù)時間。在進(jìn)一步的實施方案中，該組合物包含至少約70% (重量)阿撲嗎啡，或者至少約 75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或 99% (重量)阿撲嗎啡。在再進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明組合物可用于提供帕金森病癥狀癥狀的治療， 或者用于預(yù)防整個癥狀?；颊邇?yōu)選能夠施用一個劑量并且能夠在不超過約10分的時間內(nèi) 確定所施用的劑量是否足以治療或預(yù)防帕金森病癥狀。如果認(rèn)為進(jìn)一步的劑量是必要的， 則這可以安全地施用并且該操作可以重復(fù)，直到達(dá)到期望的治療效果。這種阿撲嗎啡劑量的自我確定是可能的，原因是該治療效果的迅速發(fā)生、阿撲嗎 啡的準(zhǔn)確的和相對更小的劑量、以及副作用包括嘔吐的低發(fā)生率。亦重要的是，施用方式是 無痛且方便的，容許重復(fù)給藥而沒有過度不適或不便。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了泡罩、膠囊、容器分散系統(tǒng)等，其包含本發(fā)明第一 方面組合物的劑量。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了吸入裝置，以用于提供分散本發(fā)明第一方面組合 物的劑量。在本發(fā)明的一個實施方案中，該可吸入的組合物是通過干粉吸入器(DPI)施用 的。在另選的實施方案中，該組合物是通過加壓計量劑量吸入器(PMDI)或通過噴霧系統(tǒng)施 用的。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了制備本發(fā)明第一方面組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如帕金森病的方法，該 治療包括經(jīng)肺吸入施用本發(fā)明第一方面組合物的劑量?；蛘?，提供了阿撲嗎啡在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如帕金森病的醫(yī)藥中 的用途，其中該阿撲嗎啡是通過肺吸入施用的。在優(yōu)選的實施方案中，該阿撲嗎啡中呈本發(fā) 明第一方面組合物的形式。提供了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如帕金森病的新方法，其中使用新的包含阿撲嗎 啡的藥物組合物，其是通過肺吸入施用的。這些方法實現(xiàn)了期望的治療效果，同時避免了與 施用阿撲嗎啡有關(guān)的副作用，特別是當(dāng)阿撲嗎啡在相對大劑量施用時通常與治療的病癥例 如帕金森病伴發(fā)的那些?？梢岳斫?，本文所述特定實施方案是以說明性方式顯示的，并且不是本發(fā)明的限 制。本發(fā)明的主要特征可在不同的實施方案中體現(xiàn)而不會脫離本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù) 人員將會理解或者能夠僅使用常規(guī)研究確定本文所述具體操作的各種等效物。此類等效物 被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且被權(quán)利要求書所涵蓋。說明書中所提及的所有出版物和專 利申請意味狀本發(fā)明領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的水平。所有出版物和專利申請以這樣的相同程 度通過引用并入本文，即每個單個的出版物和專利申請是特別地或者單獨(dú)地表示通過引用 并入。在與權(quán)利要求書和/或說明書中的術(shù)語“包含”組合使用時，單詞“一(a)”或“一個 (an)，，的應(yīng)用可以表示“一種(one) ”，但它還與“一種或多種”、“至少一種”、和“一種或多 于一種”的含義相符。在權(quán)利要求書中術(shù)語“或者”的使用是用于表示“和/或”，除非明確 指出僅涉及備選項或者所述備選項是互相排斥的，盡管本發(fā)明公開支持僅涉及備選項以及 “和/或”的定義。在整個本申請中，術(shù)語“約”用于表示一個數(shù)值，其包括用于測定該值的 裝置、方法的誤差的內(nèi)在差異，或者是研究主體之間存在的差異。
如本說明書和權(quán)利要求書所使用的，單詞“包含”(以及包含的任何形式，例如“含” 和“含有”)、“具有”(以及具有的任何形式，例如“有”和“有”)、“包括”(以及包括的任何 形式，例如“包括”和“包括”)或“含有”(以及含有的任何形式，例如“含”和“含有”)是包 括性的或者開放的，并且不排除另外的、未述及的要素或者方法步驟。如本文使用的，術(shù)語“或其組合”是指前面該術(shù)語所羅列的項目的所有變換和組 合。例如，“A、B、C、或其組合”將包括下列至少一種A、B、C、AB、AC、BC或ABC，如果在特定 的上下文中次序是重要的，則還包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續(xù)此實例， 清楚地包括的是含有一個或多個項目或術(shù)語重復(fù)的組合，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、 CBBAAAXABABB等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在任何組合中通常有不限數(shù)目的項目或術(shù)語， 除非從該上下文清楚表明有其它方面。根據(jù)本發(fā)明公開，本文所公開和主張的所有組合物和/或方法可以被實施和執(zhí)行 而不會有過多的試驗。雖然以優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，對于本領(lǐng)域 技術(shù)人員顯然的是，變化可以用于組合物和/或方法，以及用于本文所述方法的步驟或者 步驟順序中，而不會脫離本發(fā)明的概念、精神和范圍。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所有 此類類似的取代和修飾被認(rèn)為在如所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明精神、范圍和概念之內(nèi)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及阿撲嗎啡的高效吸入投遞法，其與以前所用的施用方式相比具有許多 重要的和令人意外的優(yōu)點。該施用方式以及本發(fā)明組合物使這種優(yōu)異性能成為可能。然而， 重要的是，阿撲嗎啡是以這樣的方式投遞的，即能夠快速吸收準(zhǔn)確和一致量的阿撲嗎啡，以 提供可以預(yù)期的治療效果。這會造成更大困難，因為必需施用相對大量的藥物。與皮下和非侵入性途徑的施用相比，這種肺途徑施用的優(yōu)點是改善的安全性、減 小的暴露變異性導(dǎo)致運(yùn)動障礙發(fā)病率減小、更迅速的起效。用于肺吸入的阿撲嗎啡組合物由于PD的有效治療要求投遞相對大劑量的阿撲嗎啡，存在有重要的技術(shù)障礙要 克服。到目前為止，干粉吸入裝置容易投遞至多3mg粉末的劑量或者偶爾至多20mg。通過 加壓計量劑量吸入器投遞的劑量為Iyg至3mg的量級。相反，欲意在單次吸入中提供大約 Ilmg包含阿撲嗎啡的干燥粉末組合物，以便提供有效的并且用戶友好的PD治療。通過吸 入施用的本發(fā)明干粉配方的容積(劑量)可以高達(dá)40mg，并且在一個方面，可能高達(dá)50mg。 當(dāng)該粉末組合物的劑量有這樣大時，要面對標(biāo)稱劑量為7mg并且FPD約4mg的范圍。在過去，許多商業(yè)可得的干粉吸入器顯示出非常差的劑量利用效率，有時少達(dá) 10%的活性劑存在于該事實上要適當(dāng)投遞到用戶以便其可具有治療效果的劑量中。在為了 期望的治療效果而要求高劑量活性劑時，這種低效率簡直不可接受。缺乏劑量利用效率的原因在于，活性劑在干粉中的劑量的分?jǐn)?shù)在該粉末經(jīng)過從投 遞裝置排出到肺中沉積的每一個階段事實上容易損失。例如，有大量的物質(zhì)可能殘留在該 泡罩/膠囊或裝置中。物質(zhì)可能在受試者的咽喉中損失，因為有過大的氣流(plume)速率。 然而，常見情況是，高百分?jǐn)?shù)的劑量投遞過分需要空氣動力直徑的顆粒形式存在。眾所周知，在受試者上呼吸道中的顆粒嵌塞(impaction)是通過所謂的嵌塞參數(shù) 預(yù)計的。該嵌塞參數(shù)定義為其空氣動力直徑的平方乘以顆粒的速度。因此，與顆粒通過上 呼吸道區(qū)域投遞到作用的目標(biāo)位置相關(guān)的可能性要?dú)w因于其空氣動力直徑的平方。因此，到達(dá)較低氣道或者肺深處的投遞取決于其空氣動力直徑的平方，并且較小氣溶膠顆粒是更 加容易達(dá)到用戶施用的靶位置，因此能夠具有期望的治療效果。具有低于10 μ m的空氣動力直徑的顆粒容易在肺中沉積。具有2 μ m至5 μ m范圍 的空氣動力直徑的顆粒通常會在呼吸性細(xì)支氣管中沉積，而具有0. 05至3 μ m范圍的空氣 動力直徑的更小顆粒容易沉積在肺泡中。因此，例如靶向肺泡的顆粒的高劑量利用效率是 通過低于3 μ m顆粒劑量來預(yù)期的，顆粒越小越容易達(dá)到該靶位置。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述組合物包含含有阿撲嗎啡的活性顆粒，至少 50%、至少70%或至少90%的活性顆粒具有的質(zhì)量中間空氣動力直徑(MMAD)不超過約 10 μ m。在另一個實施方案中，至少50%、至少70%或至少90%的活性顆粒具有約2 μ m至 約5μ m的MMAD。在再另一個實施方案中，至少50%、至少70%或至少90%的活性顆粒具 有約0. 05 μ m至約3 μ m范圍的空氣動力直徑。在本發(fā)明的一個實施方案中，至少約90 %的 阿撲嗎啡的顆粒具有5 μ m或更小的粒度。然而，具有小于約10 μ m的直徑的顆粒是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，原因是它們的高表面 積比體積比率，這會產(chǎn)生顯著過大的表面自由能，并促進(jìn)顆粒聚集。在干粉吸入器中，小顆 粒的聚集以及顆粒在該吸入器壁上的粘附是有問題的，會導(dǎo)致活性顆粒隨著大的聚集而離 開該吸入器或者不能離開該吸入器并殘留粘附在該裝置的內(nèi)部，或者甚至堵塞或封閉該吸 入器。在吸入器的每次嵌動(actuation)之間，以及在不同吸入器之間和不同顆粒批次 之間，顆粒的穩(wěn)定聚集體形成的程度的不確定性會導(dǎo)致差的劑量重現(xiàn)性。此外，聚集體的形 成意味著活性顆粒的MMAD可能極大地增加，活性顆粒的聚集體不會達(dá)到肺的需要部位。因 此，本發(fā)明有必要提供一種粉末配方，其提供良好的劑量利用效率和重現(xiàn)性，投遞準(zhǔn)確和可 預(yù)期的劑量。已經(jīng)作了更多的工作以改進(jìn)干燥粉末系統(tǒng)的劑量利用效率，該系統(tǒng)包含具有小于 10 μ m大小的活性顆粒，減小了藥物活性劑在投遞的每一個階段的損失。在過去，增加劑量 利用效率以及獲得更大給藥重現(xiàn)性的努力傾向于集中在預(yù)防止形成活性劑的細(xì)顆粒的聚 集體。此聚集體增加這些顆粒的有效大小，因此防止它們達(dá)到下呼吸道或肺深處，在那里該 活性顆粒會沉積以便具有其期望的治療效果。提出的措施包括使用相對大的載體顆粒。活 性劑的細(xì)顆粒容易附著在載體顆粒的表面，這是顆粒間力例如范德華力的結(jié)果。在嵌動吸 入裝置時，假定該活性顆粒與載體顆粒分離，然后以可吸入的形式提供于氣溶膠霧狀物中。 此外或者另選的，已經(jīng)提出了包含用作修飾顆粒間內(nèi)聚和粘附的力控制劑的添加物質(zhì)。然而，當(dāng)待投遞的藥物劑量非常高時，向粉末組合物中添加物質(zhì)的選項被限制，特 別是當(dāng)該組合物的至少70%是由阿撲嗎啡組成時，而這是本發(fā)明優(yōu)選的。然而，要緊的是， 該干燥粉末組合物顯示出良好的流動性以及分散性質(zhì)，以確保優(yōu)良的劑量利用效率。術(shù)語“超細(xì)顆粒劑量”(UFPD)用于本文表示通過裝置投遞的活性物質(zhì)的總質(zhì)量，該 活性物質(zhì)具有不超過3 μ m的直徑。術(shù)語“超細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)”用于本文表示通過裝置投遞的活 性物質(zhì)的總量的百分?jǐn)?shù)，該活性物質(zhì)具有不超過3μπι的直徑。術(shù)語百分超細(xì)顆粒劑量(％ UFPD)用于本文表示以不超過3μπι的直徑投遞的總計量劑量的百分?jǐn)?shù)(即，％UFPD = 100*UFPD/總計量劑量)。術(shù)語“投遞劑量”和“散發(fā)劑量”或“ED”在本文可互換使用。它們是如現(xiàn)行版EP中吸入產(chǎn)品專題中所述測定的?！拔肫鞯那秳印笔侵高@樣的過程，即在此過程期間粉末的劑量從其在該吸入器中 的安置位置移出。在粉末被加載到該吸入器中準(zhǔn)備使用之后發(fā)生此步驟。在本發(fā)明的一個實施方案中，用于通過吸入治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥包括帕金森 病的組合物包含來自約1. 5mg FPD的阿撲嗎啡的劑量(即，阿撲嗎啡、阿撲嗎啡游離堿，其 藥學(xué)可接受的鹽或酯，基于鹽酸鹽的重量計)。該劑量可包含約100至1500 μ g FPD的所述 阿撲嗎啡。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于通過吸入治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥包括帕金 森病的組合物包含來自約4mg阿撲嗎啡的標(biāo)稱劑量(即，阿撲嗎啡、阿撲嗎啡游離堿，其藥 學(xué)可接受的鹽或酯，基于鹽酸鹽的重量計)，當(dāng)從被動干粉吸入器投遞時，所述劑量可達(dá)到 來自約1. 5-3. 5mgFPD的所述阿撲嗎啡，例如2. 5-3. 5mg FPD0在本發(fā)明的另一個實施方案中，該粉末組合物的劑量在體外投遞約400 μ g至約 6000 μ g的阿撲嗎啡細(xì)顆粒劑量，例如約400 μ g至約4000 μ g的阿撲嗎啡(基于鹽酸鹽的 重量計)，其是通過Multistage Liquid Impinger，美國藥典26版601章裝置4 (2003)、 Andersen Cascade Impactor 或 NewGeneration Impactor 測定的。優(yōu)選地,該齊Ll量在體夕卜 投遞約400至約5000 μ g的細(xì)顆粒劑量，在一個方面，約400至約4000 μ g的阿撲嗎啡的細(xì) 顆粒劑量。在本發(fā)明的上下文中，阿撲嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽或酯的劑量(例如以微克 計)將根據(jù)鹽酸鹽(阿撲嗎啡鹽酸鹽)的重量為基準(zhǔn)進(jìn)行描述。結(jié)果，細(xì)顆粒聚集的傾向意味著給定劑量的FPF可能是高度不可預(yù)測的，并且可 變分?jǐn)?shù)的細(xì)顆粒被施用到肺，或者施用于肺的恰當(dāng)部位。這是例如在包含細(xì)顆粒形式的純 藥物的配方中觀察到的。此類配方顯示出差的流動性和差的FPF。在改進(jìn)此情形以及提供連貫的FPF和FPD的嘗試中，本發(fā)明干燥粉末組合物可包 括添加物質(zhì)，其是一種抗粘附物質(zhì)并且減小了該組合物中顆粒之間的內(nèi)聚作用。選擇添加物質(zhì)以減小該干燥粉末組合物中顆粒之間的內(nèi)聚作用。據(jù)認(rèn)為，該添加 物質(zhì)干擾了小顆粒之間弱的結(jié)合力，有助于使該顆粒保持分離并減小此類顆粒與相互之 間、與該配方中存在時的其它顆粒之間以及與吸入裝置的內(nèi)表面之間的粘附。在顆粒從裝 置中排出并吸入時，在顆粒聚集體形成時，添加物質(zhì)的顆粒的加入減小了這些聚集體的穩(wěn) 定性，從而它們更容易在吸入裝置嵌動中產(chǎn)生的紊亂的氣流中被打破。由于該聚集體被打 破，該活性顆粒可以恢復(fù)形成小的單個顆?；蛘呱贁?shù)顆粒的聚集體，它們能夠達(dá)到肺下部。該添加物質(zhì)可以呈顆粒的形式，其容易粘附于活性顆粒的表面，如公開于WO 1997/03649中的?；蛘撸撎砑游镔|(zhì)可以被包裹在活性顆粒的表面，例如通過如WO 2002/43701中公開的共-研磨方法。優(yōu)選地，該添加物質(zhì)是抗_粘附物質(zhì)，并且其容易減小顆粒之間的內(nèi)聚，并且還會 防止細(xì)顆粒粘附到吸入裝置內(nèi)的表面。有利地，該添加物質(zhì)是抗_摩擦劑或助流劑，并且會 得到在該吸入器中更好流動性質(zhì)的粉末配方。以此方式使用的該添加物質(zhì)可能未必經(jīng)常指 抗粘附劑或抗-摩擦劑，但是它們會具有減小顆粒之間內(nèi)聚的作用，或者改善粉末流動的 作用。該添加物質(zhì)有時是指力控制劑(FCA)，并且它們通常產(chǎn)生更好的劑量重現(xiàn)性和更高的 FPF。
因此，本文使用的添加物質(zhì)或FCA是這樣一種物質(zhì)，在其它顆粒存在時以及在與 與該顆粒接觸的表面有關(guān)時，這種物質(zhì)在顆粒表面的存在可改變該顆粒經(jīng)受的粘附和粘合 表面力。通常，其功能是減小粘附和粘合力。該顆粒相互之間或者與裝置本身之間結(jié)合牢固的減小傾向不但會減小粉末內(nèi)聚 和粘附，而且會產(chǎn)生更好的流動性。這會導(dǎo)致劑量重現(xiàn)性的改善，因為它減小了每一劑量計 量出來的粉末量的變異性，并且改善了粉末從該裝置中的釋放。其還增加了離開該裝置的 活性物質(zhì)達(dá)到患者肺下部的可能性。當(dāng)在吸入裝置中時，顆粒的不穩(wěn)定的聚集體在粉末中的存在是有利的。如上所 述，為了有效并且可重現(xiàn)地使粉末離開吸入裝置，此粉末的顆粒應(yīng)當(dāng)是大的，優(yōu)選大于約 40 μ m。此種粉末可以呈具有約40 μ m或更大的大小的單個顆粒的形式，和/或呈細(xì)顆粒 的聚集體的形式，該聚集體具有約40 μ m或更大的大小。形成的聚集體可具有100 μ m或 200 μ m的大小，并且取決于用于分散該配方的裝置的類型，該聚集體可以大到約1000 μ m。 加入添加物質(zhì)，這些聚集體更容易在吸入產(chǎn)生的紊亂氣流中有效破碎。因此，與基本上無聚 集的粉末相比，在該粉末中，顆粒的不穩(wěn)定的或“軟”的聚集體的形成可能是有利的。當(dāng)該 粉末在該裝置中時，此類不穩(wěn)定的聚集體是穩(wěn)定的，但是其后在吸入時斷裂并破碎。對于該添加物質(zhì)特別有利的是包含氨基酸。已發(fā)現(xiàn)氨基酸當(dāng)以添加物質(zhì)存在時會 產(chǎn)生高可吸收分?jǐn)?shù)的活性物質(zhì)，以及良好的粉末流動性質(zhì)。優(yōu)選的氨基酸是亮氨酸，特別是 L-亮氨酸、二 -亮氨酸和三-亮氨酸。盡管該L-型氨基酸通常是優(yōu)選的，但D-和DL-型亦可 使用。添加物質(zhì)可包含以下任一氨基酸的一種或多種天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)、 亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和苯丙氨酸。添加物質(zhì)還可包括例如， 硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂、磷脂類、卵磷脂、膠體二氧化硅和硬脂酰醇富馬酸鈉，并且更 為完全地描述于W01996/23485，其通過引用并入本文。有利地，所述粉末包括至少80%，優(yōu)選至少90%重量的阿撲嗎啡(或其藥學(xué)可接 受的鹽)，基于該粉末重量計。最佳量的添加物質(zhì)將取決于該添加劑的確切性質(zhì)以及其摻 入到該組合物中的方式。在一些實施方案中，該粉末有利地包括不超過8%更有利地不超 過5%重量的添加物質(zhì)，基于該粉末重量計。如上所述，在一些情況下，有利的是，所述粉末 含有約重量的添加物質(zhì)。在其它實施方案中，所述添加物質(zhì)或FCA可以提供的量為約 0. 至約10%重量，優(yōu)選約0. 15%至5%，最優(yōu)選約0.5%至約2%。當(dāng)所述添加物質(zhì)是微粒化亮氨酸或卵磷脂時，其優(yōu)選提供的量為約0. 至約 10%重量。優(yōu)選地，所述添加物質(zhì)包含約3%至約7%，優(yōu)選約5%的微?；涟彼?。優(yōu)選 地，至少95%重量的所述微粒化亮氨酸具有的顆粒直徑小于150 μ m，優(yōu)選小于100 μ m，并 且最優(yōu)選小于50 μ m。優(yōu)選地，所述微?；涟彼岬馁|(zhì)量中間直徑小于10 μ m。如果硬脂酸鎂或硬脂酰醇富馬酸鈉用作所述添加物質(zhì)，其優(yōu)選提供的量為約 0. 05%至約10%，約0. 15%至約5%，約0. 25%至約3%，，或約0. 5%至約2. 0%，這取決于 需要的最終劑量。進(jìn)一步嘗試是，改善干燥粉末從分發(fā)裝置的的提出，以及提供連貫的FPF和FPD， 本發(fā)明干燥粉末組合物可包括惰性賦形劑物質(zhì)的顆粒，其作為載體顆粒。這些載體顆粒與 活性物質(zhì)的細(xì)顆粒以及存在的任何添加物質(zhì)混合。不會相互粘連，該細(xì)活性顆粒容易粘附 到該載體顆粒的表面以及吸入裝置內(nèi)，但是假定釋放并在該分發(fā)裝置嵌動時分散，并吸入
12到呼吸道中，得到細(xì)的混懸物。包括的載體顆粒吸引力低，此時要投遞非常大劑量的活性物質(zhì)，因為它們?nèi)菀罪@ 著增加所述粉末組合物的體積。然而，在本發(fā)明的一些實施方案中，該組合物包括載體顆 粒。在這樣一個實施方案中，該組合物包含至少約10% (重量)阿撲嗎啡，或者至少約 15%、17%或18%或者18. 5% (重量)阿撲嗎啡。優(yōu)選地，該載體顆粒以小量存在，例如不 超過90 %，優(yōu)選85 %，更優(yōu)選83 %，更優(yōu)選80 %總組合物重量，其中總的阿撲嗎啡和硬脂酸 鎂含量應(yīng)當(dāng)分別為約18. 5%和1. 5%重量。載體顆粒可以是任何可接受的惰性賦形劑物質(zhì)或者物質(zhì)的組合。例如，該載體顆 粒可以包含一種或多種選自下列的物質(zhì)糖醇類、多元醇類和結(jié)晶糖類。其它適宜的載體 包括無機(jī)鹽例如氯化鈉和碳酸鈣，有機(jī)鹽例如乳酸鈉以及其它有機(jī)化合物例如多糖和低聚 糖。有利地，該載體顆粒包括多元醇類。特別地，該載體顆?？梢允墙Y(jié)晶糖的顆粒，例如甘 露醇、海藻糖、木密三糖、葡萄糖或乳糖。優(yōu)選地，該載體顆粒包含乳糖。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物包含活性顆粒，所述活性顆粒包含阿 撲嗎啡和載體顆粒。該載體顆?？删哂械钠骄６葹榧s5至約1000 μ m，約4至約40 μ m,約 60至約200 μ m，或150至約1000 μ m。載體顆粒的其它有用的平均粒度為約20至約30 μ m， 或約40至約70 μ m。在另選的實施方案中，該載體顆粒是以小量存在的，例如不超過80%，優(yōu)選不超過 70 %，更優(yōu)選不超過60 %，更優(yōu)選不超過50 %總組合物重量。當(dāng)該載體以80 %的量存在 時，則在一個方面，總的阿撲嗎啡和硬脂酸鎂含量將分別為18%和2%重量。隨著載體在這 些配方中的量改變，添加劑和阿撲嗎啡的量亦將改變，但是這些組分的比率優(yōu)選保持為約 1 9 至約 1 13。在另選的實施方案中，所述配方不含有載體顆粒，并且包含阿撲嗎啡和添加物，例 如至少30 %，優(yōu)選60 %，更優(yōu)選80 %，更優(yōu)選90 %更優(yōu)選95 %并且最優(yōu)選97 %總組合物重 量由藥物活性劑組成。該活性劑可以僅為阿撲嗎啡，或者其可以是阿撲嗎啡和鎮(zhèn)吐藥或有 益于帕金森病患者另一藥物的組合。其余組分可以包含一種或多種添加物質(zhì)，例如上文所 討論的那些。在進(jìn)一步的實施方案中，所述配方可以含有載體顆粒，并且包含阿撲嗎啡和添加 物，例如至少30 %，優(yōu)選60 %，更優(yōu)選80 %，更優(yōu)選90 %更優(yōu)選95 %并且最優(yōu)選97 %總組 合物重量包括該藥物活性劑，并且其中其余組分包括添加物質(zhì)和大顆粒。該大顆粒提供用 作載體和促進(jìn)粉末流動的雙重作用。在優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含阿撲嗎啡(30%w/w)和平均粒度45-65μπι的乳糖。包含阿撲嗎啡和載體顆粒的該組合物可進(jìn)一步包括一種或多種添加物質(zhì)。所述添 加物質(zhì)可以呈顆粒的形式，其容易粘附到活性顆粒的表面，如公開于WO 1997/03649。或者， 所述添加物質(zhì)可以包裹在活性顆粒的表面，其方式是例如通過如公開于WO 2002/43701的 共_研磨方法，或者可以包裹在該載體顆粒的表面，如公開于WO 2002/00197。在一個實施方案中，該添加劑包裹在該載體顆粒的表面。該包裹可以呈粘附在該 載體顆粒的表面的添加物質(zhì)的顆粒的形式(由于顆粒間力例如范德華力)，其為載體和添 加劑混合的結(jié)果?；蛘撸鎏砑游镔|(zhì)可以被涂覆在該載體顆粒的表面或與其融合，從而形成具有惰性載體物質(zhì)核芯以及其表面上的添加物質(zhì)的組合顆粒。例如，所述添加物質(zhì)與該 載體顆粒的融合可通過添加物質(zhì)和載體顆粒的共_噴射研磨顆粒來實現(xiàn)。在一些實施方案 中，所述粉末的全部三種組分(活性劑、載體和添加劑)被一起處理以便使該添加劑粘附或 融合到載體顆粒和該活性顆粒。在一個說明性實施方案中，該組合物包括添加物質(zhì)例如硬 脂酸鎂(至多或亮氨酸，所述添加劑與阿撲嗎啡的顆粒和/或與該乳糖氣流噴射 研磨。在本發(fā)明的某些實施方案中，該阿撲嗎啡配方是一種“無載體”配方，其僅包括該 阿撲嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽或酯以及一種或多種添加物質(zhì)。有利地，在這些“無載體”配方中，該粉末的至少90%重量的顆粒具有的粒度小于 63 μ m，優(yōu)選小于30 μ m并且更優(yōu)選小于10 μ m。如上所述，所述粉末的阿撲嗎啡(或其藥學(xué) 可接受的鹽)顆粒大小應(yīng)當(dāng)在約0. ιμπι至5μπι的范圍內(nèi)，以供有效投遞到肺下部。當(dāng)所 述添加物質(zhì)呈微粒形式時，對于具有在投遞到肺下部的優(yōu)選范圍以外的大小的那些添加劑 顆粒而言這可能是有利的。所述粉末包括至少60%重量的阿撲嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，基于該粉末重 量計。有利地，該粉末包含至少70%，或者至少80%重量的阿撲嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽 或酯，基于該粉末重量計。最有利地，該粉末包含至少90 %，至少95 %，或者至少97 %重量 的阿撲嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽或酯，基于該粉末重量計。據(jù)認(rèn)為，向肺引入盡可能少的粉 末是生理學(xué)有益的，特別是除了活性成分以外的待施用于該患者的物質(zhì)。因此，加入的所述 添加物質(zhì)的量優(yōu)選越小越好。在一個方面，因此，該粉末將包含多于99%重量的阿撲嗎啡或 其藥學(xué)可接受的鹽或酯。阿撲嗎啡可以以游離堿形式或酸加成鹽形式存在。為了本發(fā)明的目的，阿撲嗎啡 鹽酸鹽和阿撲嗎啡游離堿形式是優(yōu)選的，但是阿撲嗎啡的其它藥理學(xué)可接受的形式亦可使 用。術(shù)語“阿撲嗎啡”如本文使用的包括此化合物的游離堿形式以及其藥理學(xué)可接受的鹽 或酯。在優(yōu)選的實施方案中，至少一部分阿撲嗎啡呈無定形形式。含有無定形阿撲嗎啡的 配方會具有優(yōu)選的溶出度特征。無定形阿撲嗎啡的穩(wěn)定形式可以使用適宜的糖類例如海藻 糖和木密三糖來制備。除了鹽酸鹽，其它可接受的酸加成鹽包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸 鹽、酸式磷酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽，寸寸。如本文使用的，術(shù)語阿撲嗎啡的“藥學(xué)可接受的酯”是指與10和11位的一個或兩 個羥基官能團(tuán)形成的酯，其在體內(nèi)水解，并且包括在人體容易裂解成母體化合物或其鹽的 那些。適宜的酯基團(tuán)包括例如衍生自藥學(xué)可接受的脂肪族羧酸的那些，特別是烷酸、烯酸、 環(huán)烷酸和烷二酸，其中各個烷基和烯基部分有益地具有不超過6個碳原子。具體酯的實例 包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。阿撲嗎啡的游離堿在本發(fā)明上下文中是特別吸引人的，因為它非常容易穿過肺屏 障并且預(yù)期其經(jīng)肺吸入施用將顯示出特別快地產(chǎn)治療效果。因此，本文公開的任一組合物 可以使用阿撲嗎啡游離堿配制?；蛘撸鋯岱塞}酸鹽半水合物亦是優(yōu)選的形式。藥物動力學(xué)當(dāng)要避免“關(guān)閉”期時，在期望的時間內(nèi)的生物利用度是治療感興趣的概念是最為
14重要的。當(dāng)實現(xiàn)這一點時，確保了快速的治療緩解。在本發(fā)明的一個實施方案中，標(biāo)稱劑量包括約400至約1600 μ g的阿撲嗎啡鹽酸 鹽，并且該劑量在體內(nèi)提供的平均Cmax為約3. 03士0. 71ng/ml至約11. 92士 1. 17ng/ml。任 意劑量的阿撲嗎啡的Cmax出現(xiàn)在肺吸入施用之后的1至30分鐘，優(yōu)選地在施用之后的0. 1 至5分鐘并且最優(yōu)選0. 1至2分鐘。任何劑量的藥物的末端消除為約1小時。經(jīng)肺施用投 遞阿撲嗎啡以治療勃起機(jī)能障礙的劑量的消除半衰期已報道為約60min。如本文公開的經(jīng) 肺施用投遞阿撲嗎啡以治療帕金森病的劑量的消除半衰期為約20-60分鐘。因此，本發(fā)明包含阿撲嗎啡的組合物提供了在該組合物經(jīng)肺吸入施用后的1至5 分鐘內(nèi)的0_。Cmax是劑量依賴性的。在吸入時阿撲嗎啡的這種快速吸收使得這些組合物的 施用在約 ο分鐘或更少時間內(nèi)提供了治療效果。在經(jīng)肺吸入之后，本發(fā)明組合物還具有30至70分鐘的末端消除半衰期。本發(fā)明組合物的這些藥物動力學(xué)的重要意義在于，它們顯示出阿撲嗎啡組合物的 吸入會產(chǎn)生連貫的1至3分鐘的Tmax，具有非常小的患者與患者之間的變異性。這與皮下施 用阿撲嗎啡后觀察到的Tmax相反，其在10至60分鐘內(nèi)變化并且顯示出大的患者與患者之 間的變異性。制備干粉吸入器配方當(dāng)本發(fā)明組合物包括添加物質(zhì)時，其被摻入的方式對所述添加物質(zhì)針對所述粉末 特性包括FPF和FPD的作用具有顯著影響。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物是通過簡單地將選擇的適宜大小的阿撲嗎啡顆 粒與添加物質(zhì)和/或載體顆粒的顆粒簡單混合來制備的。所述粉末組分可通過輕輕地混合 的過程來混合的，例如翻轉(zhuǎn)混合器例如Turbula(商標(biāo))中。在這種輕輕的混合過程中，通 ?；旧喜粫p小被混合顆粒的大小。此外，所述粉末顆粒不容易相互融合，但是它們會由 于粘合力例如范德華力而稍有聚集。這些松的或不穩(wěn)定的聚集體在用于分散該組合物的吸 入裝置嵌動時容易打碎。壓制研磨法在制備本發(fā)明組合物的另選方法中，所述粉末組分經(jīng)歷壓制研磨過程，例如稱為 機(jī)械融合(機(jī)械融合)的方法(亦稱為‘機(jī)械化學(xué)鍵合法’)以及環(huán)混法(cyclomixing)。如該名稱所表明的，機(jī)械融合法是設(shè)計使第一物質(zhì)機(jī)械融合到第二物質(zhì)上的干包 衣法。應(yīng)當(dāng)指出，術(shù)語“機(jī)械融合”和“機(jī)械融合的”想象解釋為參照一種特定類型的研磨 法，但不是在特定設(shè)備中進(jìn)行的研磨法。所述壓制研磨法是根據(jù)與其它研磨技術(shù)不同的原 理工作的，這取決于內(nèi)部成分與容器壁之間的特定的相互作用，并且它們基于由受控制的 和大的壓縮力提供能量。當(dāng)該物質(zhì)中的一種通常比其它的更小和/或更軟時該方法操作的 特別好。將細(xì)活性顆粒和添加劑顆粒飼入到機(jī)械融合設(shè)備(例如Mechano-Fusion system(Hosokawa Micron Ltd)或者Nobilta或Nanocular設(shè)備的容器中，在此處使它們接 受離心力，并與容器內(nèi)壁壓縮。將所述粉末在在圓筒壁的固定空間與彎曲的內(nèi)部元件之間 用圓筒與元件之間相對高的速度壓縮。內(nèi)壁和彎曲元件一起形成縫隙或夾縫，在其中該顆 粒一起壓縮。結(jié)果，該顆粒經(jīng)受非常高的剪切力以及非常強(qiáng)的壓縮應(yīng)力，因為它們深陷在內(nèi) 圓筒壁與內(nèi)元件(其具有比內(nèi)圓筒壁更大的曲率)之間。該顆粒用足以使局部發(fā)熱的能量相互壓縮，并軟化、破碎、變形、延展、包裹所述核芯顆粒外圍的該添加劑顆粒以形成包衣。 所述的能量通常足以打破聚集體，并且可能出現(xiàn)兩種組分的一定程度的尺寸減小。這些機(jī)械融合和環(huán)混合法使用足夠高的力以分離活性物質(zhì)的個別顆粒并打碎該 活性顆粒的緊密結(jié)合的聚集體，從而實現(xiàn)有效混合并使所述添加物質(zhì)有效施用于那些顆粒 的表面。該方法特別期望的方面在于，所述添加物質(zhì)在研磨中變形，并且可以涂覆在活性顆 粒的表面或與活性顆粒表面融合。然而，事實上，這些壓縮研磨法產(chǎn)生的藥物顆粒的大小減小很小或未減小，特別是 在它們已經(jīng)呈微粒化形式(即< ΙΟμπι)時?？梢杂^察到的唯一物理變化是顆粒塑性變形 成圓形。其它研磨法研磨的方法還可用于配制本發(fā)明的干燥粉末組合物。通過研磨細(xì)顆粒的制備可 使用常規(guī)技術(shù)實現(xiàn)。在該詞語的常規(guī)應(yīng)用中，“研磨”表示使用任何機(jī)械方法，該方法給能 夠?qū)⒋诸w粒(例如，MMAD大于100 μ m的顆粒)破碎成細(xì)顆粒(例如，具有不超過50 μ m的 MMAD)的活性物質(zhì)的顆粒施加足夠量的力。在本發(fā)明中，術(shù)語“研磨”還是指配方中的顆粒 的去聚集，有或者沒有粒度減小。在研磨步驟之前該被研磨的顆?？梢允谴蟮幕蛘呤羌?xì)的。 眾多研磨裝置和條件適用于生產(chǎn)本發(fā)明的組合物。適宜的研磨條件的選擇(例如研磨強(qiáng)度 和時間)以提供需要適度的力將在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。撞擊研磨法可用于制備本發(fā)明包含阿撲嗎啡的組合物，有或者沒有添加物質(zhì)。此 類方法包括球磨法和使用勻漿器。球磨法是現(xiàn)有技術(shù)中用于共研磨法的適用研磨法。離心式和行星式球磨法是特別 優(yōu)選的方法?；蛘?，可以使用高壓勻漿器其中含有所述顆粒的液體在高壓下被迫通過閥，產(chǎn)生 高剪切和紊流的條件。對該顆粒的剪切力、顆粒與機(jī)械表面或其它顆粒之間的撞擊、流體 加速所致的空穴均有助于使該顆粒破碎。適合的勻漿器包括EmulsiFlex高壓勻漿器， 其能夠使壓力高達(dá)4000bar，Niro Soavi高壓勻漿器(能夠使壓力高達(dá)2000bar)以及 MicrofluidicsMicrofluidisers (最大壓力2750bar)。該研磨方法可用于提供具有上文所 述的質(zhì)量中間空氣動力直徑的微顆粒。在組合活性顆粒的大規(guī)模制備中使用勻漿器可能比 球磨機(jī)更適合。研磨步驟可以是，或者，包括高能介質(zhì)磨或者攪拌球磨機(jī)，例如Netzsch高能介質(zhì) 磨或者 DYNO-磨(Willy A. Bachofen AG, Switzerland)。如果還需要粒度顯著減小，則優(yōu)選共-噴射研磨，如公開于早先的專利申請公開 WO 2005/025536中的。該共-噴射研磨法可產(chǎn)生組合活性顆粒，其具有低微米或亞微米直 徑，并且這些顆粒顯示出特別良好的FPF和FPD，甚至在使用被動DPI分散時。研磨法使用足夠高的力使緊密結(jié)合的細(xì)或超細(xì)顆粒聚體體破碎，使得實現(xiàn)有效混 合并向這些顆粒表面有效施用所述添加物質(zhì)。這些撞擊方法在介質(zhì)與顆粒之間或者顆粒與顆粒之間產(chǎn)生高能量撞擊。事實上， 雖然這些方法可良好地產(chǎn)生非常小的顆粒，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)球磨法和均漿法在得到的藥物粉末中 均不能特別有效地產(chǎn)生以壓縮方法中觀察到的方式的分散性改善。據(jù)認(rèn)為，該第二種撞擊 法不能有效的產(chǎn)生添加物質(zhì)在每個顆粒上的包衣。
包括共-研磨活性物質(zhì)和添加物質(zhì)的常規(guī)方法(如W0 2002/43701中所述的)導(dǎo) 致這樣的組合活性顆粒，其是活性物質(zhì)的細(xì)顆粒，在它們的表面上具有一定量的所述添加 物質(zhì)。所述添加物質(zhì)優(yōu)選呈在活性物質(zhì)顆粒表面上包衣的形式。該包衣是連續(xù)包衣。所述 添加物質(zhì)可以是呈粘附在活性物質(zhì)的顆粒的表面的顆粒的形式?；钚詣┑墓?研磨或共微 粉化顆粒以及添加劑(FCA)或賦形劑的顆粒將使該添加劑或賦形劑變形，或者弄污或者與 細(xì)活性顆粒的表面融合，產(chǎn)生由兩種物質(zhì)組成的組合顆粒。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些得到的包含添加 劑的組合活性顆粒在研磨處理之后具有更小的粘合性。至少一部分的組合活性顆?？梢猿示奂w的形式。然而，該組合活性顆粒包含在 藥物組合物中時，所述添加物質(zhì)促使在組合物通過吸入器的嵌動施用于患者時組合活性顆 粒的分散。還可以在可以延遲或控制該活性劑釋放的物質(zhì)存在時進(jìn)行研磨。活性劑和添加劑顆粒的共_研磨或共_微粉化可包括壓縮法例如機(jī)械融合、環(huán)混 法以及相關(guān)的方法例如涉及應(yīng)用Hybridiser或Nobilta的那些。這些方法背后的原理不 同于另選的研磨技術(shù)中的那些，不同之處在于它們在內(nèi)部元件與容器壁之間包括特別的相 互作用，以及在于它們基于通過受控的和巨大壓縮力提供能量，優(yōu)選在預(yù)定寬度的縫隙內(nèi) 壓縮。在一個實施方案中，如果需要，由研磨步驟產(chǎn)生的微顆粒隨后可與另外的賦形劑 配制。這可以通過噴霧干燥法例如與賦形劑的共-噴霧干燥法實現(xiàn)。在此實施方案中，使 該顆?；鞈以诔烈鲃┲校倥c另外的賦形劑的溶液或混懸液共_噴霧干燥。優(yōu)選的另外的 賦形劑包括海藻糖、木密三糖和其它多糖。還可以使用另外的藥學(xué)上有效的賦形劑。在另一個實施方案中，所述粉末組合物是使用多步法產(chǎn)生的。首先，將該物質(zhì)研磨 或混合。然后，將該顆粒篩分，然后進(jìn)行機(jī)械融合。其它任選的步驟包括添加載體顆粒。該 機(jī)械融合步驟被認(rèn)為是使該組合活性顆?！皰伖狻?，進(jìn)一步地使所述添加物質(zhì)摩擦進(jìn)入該活 性顆粒中。這會使人樂見通過機(jī)械融合提供給顆粒的有益性質(zhì)，同時通過噴射研磨法使非 常小的粒度成為可能?；钚灶w粒之間內(nèi)聚和粘附的減小可導(dǎo)致聚集物大小減小或者甚至單個顆粒減小 的等同性能。高剪切混合法放大藥品生產(chǎn)規(guī)模通常要求使用單件設(shè)備以執(zhí)行一種以上的功能。其實例是使用 混合_制粒機(jī)，其既能夠混合產(chǎn)物又能夠?qū)Ξa(chǎn)物造粒，從而除去將該產(chǎn)品在設(shè)備部件之間 轉(zhuǎn)移的需求。在這樣做時，粉末分離的機(jī)會是最小的。高剪切混合法通常使用高剪切轉(zhuǎn)子/ 定子混合器(HSM)，其在混合應(yīng)用中有用。勻漿器或“高剪切物質(zhì)處理器”在該物質(zhì)上產(chǎn)生 高壓，從而接著使該混合物通過非常細(xì)的孔口轉(zhuǎn)移，或者與銳角接觸。通過該腔室的流體可 以反向流動，或者平行流動，這取決于被處理的物質(zhì)。腔室的數(shù)目可以增加以實現(xiàn)更好的性 能?？卓诖笮『妥矒艚且嗫梢愿淖円允巩a(chǎn)生的粒度最優(yōu)化。發(fā)生粒度減小是由于高剪切物 質(zhì)處理器產(chǎn)生的高剪切，同時其通過該孔口和該腔室。施用強(qiáng)烈的剪切以及縮短混合循環(huán) 的能力賦予這些混合物對于要求聚集粉末均勻混合的應(yīng)用而言具有廣泛的吸引力。此外， 常規(guī)HSM亦可廣泛用于高強(qiáng)度混合、分散、崩解、乳化和勻漿。粉末配方生產(chǎn)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是，小顆粒甚至高粉末、高剪切混合相對長時間的“老化”是需要的，以獲得完全的分散，并且通過增加混合粉末或者通過增加攪拌器的 旋轉(zhuǎn)速度以便增加切變速度而未略微縮短該時期。如果藥物顆粒的自動粘附性質(zhì)使得高剪 切力要求一起使用力控制劑以形成降低表面能的顆粒包衣或薄膜，則亦可使用高剪切混合
o噴霧干燥和超聲霧化噴霧干燥可以用于生產(chǎn)包含阿撲嗎啡的可吸入大小的顆粒。該噴霧干燥法適用于 生產(chǎn)噴霧干燥的包括活性劑和添加物質(zhì)的顆粒，其控制顆粒的聚集和粉末性能。該噴霧干 燥法亦可用于生產(chǎn)包括該活性劑的噴霧干燥的顆粒，該活性劑分散或混懸在提供控制釋放 性能的物質(zhì)中。此外，在賦形劑物質(zhì)中的活性物質(zhì)的分散或混懸可進(jìn)一步影響活性化合物 的穩(wěn)定性。在優(yōu)選的實施方案中，阿撲嗎啡可以主要以無定形狀態(tài)存在。含有無定形阿撲 嗎啡的配方將具有較好的溶解性能。使顆粒混懸在可為固體溶液或固體分散體的糖玻璃體 (sugar glass)中是可能的。優(yōu)選的另外的賦形劑包括海藻糖、木密三糖和其它多糖。噴霧干燥是眾所周知的，并且是廣泛用于生產(chǎn)可吸入大小的活性物質(zhì)的顆粒的技 術(shù)。可以改良常規(guī)噴霧干燥技術(shù)以便產(chǎn)生具有增強(qiáng)化學(xué)和物理性能的活性顆粒，以致于它 們在從DPI中分散時比使用常規(guī)噴霧干燥技術(shù)形成的顆粒分散得更好。此類改良詳細(xì)描述 于以W0 2005/025535出版的早先的專利申請中。特別地，已經(jīng)公開了在特定條件下共_噴霧干燥活性劑和FCA可產(chǎn)生具有優(yōu)良性 能的顆粒，這在通過吸入進(jìn)入肺的DPI施用時表現(xiàn)的非常好。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，處理或調(diào)整噴霧干燥法可導(dǎo)致FCA大量在存在于該顆粒的表面。S卩，該 FCA在該顆粒表面濃集，而非均勻地分散于整個顆粒中。這清楚地表明，F(xiàn)CA將能夠減小顆 粒聚集的傾向。這將有助于形成不穩(wěn)定的聚集體，該聚集體在嵌動DPI時容易且經(jīng)常被破 碎。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，控制噴霧干燥法中的液滴形成是有利的，以便形成給定大小的液滴和 狹窄大小分布的液滴。此外，控制該液滴的形成可使得在該液滴周圍的氣流受控制，其接著 可用于控制該液滴的干燥以及特別是干燥的速度?？刂埔旱涡纬煽赏ㄟ^使用備選的常規(guī)的 2-液流噴嘴來實現(xiàn)，特別是避免使用高速空氣液。特別地，優(yōu)選使用噴霧干燥器，該噴霧干燥器包括生成以受控制速度移動的液滴 的工具以及預(yù)先確定液滴大小的工具。該液滴的速度優(yōu)選被控制為相應(yīng)于氣體被噴霧進(jìn)入 身體的速度。這可以通過控制液滴初速度和/或氣體進(jìn)入它們被噴霧的身體的速度來實 現(xiàn)，例如通過使用超聲霧化(USN)以產(chǎn)生液滴?？梢允褂昧磉x的噴嘴例如電噴射噴嘴或振 動孔口噴嘴。在一個實施方案中，使用USN以在噴霧中形成液滴。USN使用浸沒在液體中的超聲 換能器。該超聲換能器(一種壓電晶體)以超聲頻率振動以產(chǎn)生液體霧化所需的短波。在 USN的一個普通形式中，保持該晶體的基底，使得該振動從其表面直接或者通過結(jié)合的液體 通常是水穿透到該噴霧器液體中。當(dāng)該超聲振動足夠強(qiáng)烈時，液體噴射在該噴霧器腔室中 的液體表面形成。液滴從頂端散發(fā)并且“霧”散發(fā)。雖然USN是已知的，它們通常用于吸入裝置以供含藥溶液的直接吸入，并且它們 在以前未廣泛用于噴霧干燥裝置中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在噴霧干燥中使用此類噴霧器具有許多重 要的優(yōu)點，并且這些優(yōu)點是以前尚未被認(rèn)可。優(yōu)選地USN控制顆粒的速率，以及因此顆粒干燥的速率，其接著影響所得顆粒的形狀和密度。比之于使用具有用于產(chǎn)生液滴的常規(guī)類型 噴嘴例如2液流噴嘴的常規(guī)噴霧干燥設(shè)備所可能提供的相比，USN的使用還提供了進(jìn)行更 大規(guī)模噴霧干燥的機(jī)會。用于生產(chǎn)細(xì)顆粒干燥粉末的吸引人的性質(zhì)包括低的噴霧速度；少量的操作該噴 霧器所需要的載體氣體；產(chǎn)生比較小的液滴大小和狹窄的液滴大小分布；USN的簡單的性 能(沒有可能磨損、污染等的移動部件)；在液滴周圍準(zhǔn)確控制氣體流從而控制干燥速度的 能力；以及高輸出率，當(dāng)使用常規(guī)2-液流噴嘴布置時其以困難且昂貴的方式使用商業(yè)可行 的USN使干燥粉末生成。USN不會通過增加液體的速度將液體分離成液滴。而且，該需要的能量是通過超聲 霧化引起的振動提供的。其它實施方案，可以利用超聲霧化器(USN)、旋轉(zhuǎn)噴霧器或電流體 (electrohydrodynamic, EHD)噴霧器的使用而產(chǎn)生顆粒。投遞裝置本發(fā)明可吸入的組合物優(yōu)選通過干粉吸入器(DPI)施用，但是亦可通過加壓計量 劑量吸入器(PMDI)或者甚至通過噴霧系統(tǒng)施用。在干粉吸入器中，被施用的劑量是以非壓縮的干燥粉末形式保存的，并且在吸入 器嵌動時，所述粉末的顆粒以細(xì)微分散的顆粒云霧的形式從該裝置中排出，它們可以被患 者吸入。干粉吸入器可以是“被動”裝置，其中患者的呼吸是唯一的氣體源，該 氣體源在該裝置中提供了動力。“被動”干粉吸入裝置的實例包括Rotahaler和 Diskhaler (GlaxoSmithKline)、Monohaler (MIAT)、GyroHaler (商 標(biāo))(Vectura)、 Turbohaler (Astra-Draco)和 Novolizer (商標(biāo))(ViatrisGmbH)?；蛘撸梢允褂谩爸鲃印?裝置，其中使用了壓縮氣體或另選的能量源。適宜的主動裝置的實例包括Aspirair (商標(biāo)) (Vectura)，并且該主動吸入裝置由Nektar Therapeutics生產(chǎn)(被美國專利6，257，233覆 蓋)o當(dāng)使用被動和主動型吸入器時，通常要考慮不同組合物執(zhí)行的不同。被動裝置在 該裝置中產(chǎn)生較少的紊流，并且在它們離開該裝置時所述粉末顆粒移動更緩慢。這會導(dǎo)致 一部分計量劑量剩余在該裝置中，并且根據(jù)該組合物的性質(zhì)，在嵌動時有較少的去聚集。當(dāng) 然，當(dāng)吸入該緩慢移動的云霧時，經(jīng)常觀察到在喉嚨中有較少的沉積。相反，主動裝置在它 們被激活時產(chǎn)生更強(qiáng)的紊流。這會導(dǎo)致更多的計量劑量從該泡罩或膠囊引出以及在所述粉 末經(jīng)受更大剪切力時有更好的去聚集。當(dāng)然，比之于用被動裝置，該顆粒更快移動離開該裝 置，并且這可導(dǎo)致在喉嚨中沉積的增加。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)主動和被動裝置均使用于分散時，具有高比率阿撲嗎啡的本 發(fā)明組合執(zhí)行得很好。同時，用不同類型的吸入裝置沿著以上預(yù)期路線會容易有一些損失， 這些損失是極微的，并且仍然使大部分計量劑量的阿撲嗎啡沉積在肺中。一旦它達(dá)到了肺 中，阿撲嗎啡迅速吸收并顯示出優(yōu)良的生物利用度。特別優(yōu)選的“主動”干粉吸入器在本文是指Aspirair 吸入器，并且更詳細(xì)地描述 于 TO 2001/00262,W0 2002/07805,W0 2002/89880 和 W02002/89881，其內(nèi)容通過引用并入
本文。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明組合物可以用被動或主動吸入裝置施用。
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在另選的實施方案中，該組合物是溶液或混懸液，其是使用加壓計量劑量吸入器 (pMDI)分散的。根據(jù)本實施方案的組合物可包含上文討論的干燥粉末組合物，其與液體拋 射劑例如HFA 134a或HFA 227混合或者溶解于所述液體拋射劑中。在再進(jìn)一步的實施方案中，該組合物是溶液或混懸液，并且使用加壓計量 劑量吸入器(pMDI)、噴霧器或柔霧吸入器施用。適宜的裝置的實例包括pMDIs例 如 Modulite (Chiesi)、SkyeFineTM 和 SkyeDryTM(SkyePharma)。噴霧器例如 Porta-Neb 、InquanebTM(Pari)和 AquilonTM，以及柔霧吸入器例如 eFlowTM(Pari)、 AerodoseTM(Aerogen)、Respimat 吸入器(Boehringer Ingelheim GmbH)、八ERx 吸入 器(Aradigm)禾口 MysticTM(V entaira Pharmaceuticals,Inc.)。當(dāng)使用pMDI分散該組合物時，包含阿撲嗎啡的組合物優(yōu)選進(jìn)一步包含拋射劑。在 本發(fā)明的實施方案中，該拋射劑是CFC-12或者臭氧友好型的非-CFC拋射劑，例如1，1，1， 2-四氟乙烷(HFC 134a)、l，l，l，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)、HCFC-22 ( 二氟氯甲烷)、 HFA-152( 二氟乙烷和異丁烯)或其組合。此類配方可要求包括極性表面活性劑例如聚乙 二醇、二乙烯二醇單乙醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸 酯、丙氧基化聚乙二醇和聚氧乙烯十二烷基醚，以用于混懸、增溶、潤濕和乳化該活性劑和/ 或其它組分，以及用于使該MDI的閥門組件潤滑?？偟膩碚f，肺投遞的益處可總結(jié)如下。經(jīng)肺投遞達(dá)到的增加的投遞效能和生物利用度為以比鼻內(nèi)投遞研究低約3倍的 阿撲嗎啡劑量水平實現(xiàn)需要的效能以及最終的優(yōu)良的風(fēng)險利益形式提供了機(jī)會。經(jīng)口吸入的肺投遞(不進(jìn)行一些復(fù)雜的圍繞鼻的施用)產(chǎn)生更快的和連貫的全身 暴露，這轉(zhuǎn)化成為加速的和令人驚奇的可預(yù)期的治療應(yīng)答。當(dāng)考慮到許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)障 礙特別是帕金森病的治療時，這些參數(shù)基本上不能滿足臨床需求。阿撲嗎啡的肺投遞成為一種更為患者友好型的施用途徑，其伴有優(yōu)良的局部耐受 性模式，未顯示出用鼻內(nèi)施用所報道的施用部位不良事件。
實施例實施例1 噴霧干燥的阿撲嗎啡可行性批料使阿撲嗎啡鹽酸鹽(5. 04g,批號GRN 0436)溶解于250ml純化水 中，得到2% w/v總固體原料。使用預(yù)訂的Mini Spray Dryer使該原料噴霧干燥，入口溫 度為155°C，霧化壓力為3bar。所得噴霧干燥的粉末的幾何粒度(批號RDD/07/095)使用 Sympatec粒度分析儀測定，三次分析的平均值如下X10(um) 1. 05X50(um) :1. 91X90(um) 3. 15X99(um) 4. 12放大批料使阿撲嗎啡鹽酸鹽(14. 9g，批號GRN 0436)溶解于750ml純化水中， 得到2% w/v總固體原料。使用預(yù)訂的Mini Spray Dryer使該原料噴霧干燥，入口溫度 為155°C，霧化壓力為3bar。所得噴霧干燥的粉末的幾何粒度(批號RDD/07/096)使用Sympatec粒度分析儀測定，三次分析的平均值如下XlO ( μ m): 1.10X50(ym) 2. 10Χ90(μπι) 3. 49Χ99(μπι) :4. 43實施例2 :dMDIpMDI的制備將包含純微?；鋯岱塞}酸鹽的粉末量入到pMDI罐中。將計量 閥緊固到該罐上，再向回填充HFA 134a拋射劑。使各個罐劇烈振搖以產(chǎn)生分散體。pMDI的體外測定=Andersen級聯(lián)撞擊器用于表征由每個pMDI產(chǎn)生的氣霧流。抽 取28. 3升/分鐘的空氣流通過該撞擊器，再點燃10次重復(fù)的噴射。振搖每個pMDI，并在每 次嵌動之間稱重。將在撞擊器每個階段沉積的藥物，以及在該裝置、咽喉和橡膠咬口接口中 的藥物收集到溶液中，再通過HPLC定量。使在乙醇-基HFA 134a pMDI配方中的低溶解度的阿撲嗎啡鹽酸鹽使溶解pMDI 技術(shù)在高載藥量(600 μ g/劑量)下不能用于阿撲嗎啡。先前，低劑量(<25yg/50yl) HFA134a/HFA 227溶液配方已經(jīng)生產(chǎn)，但僅是在高乙醇含量(50% w/w)下。阿撲嗎啡類似 物可用于以100至500μ g/50y 1的期望劑量范圍配制高效溶解配方。制備了 9個配方(參見表1和表2)。600μ g/50y 1配方的目視評價(參見

圖1_4)發(fā)現(xiàn)，阿撲嗎啡迅速在純HFA134a中 沉積，并且少量添加無水乙醇(5% w/w)和油酸(0. 04% w/w)不會顯著緩解沉積速率。在配方4-6中研究藥物濃度(300 μ g/50 μ 1)的減少(參見圖5_8)。再次發(fā)現(xiàn)阿 撲嗎啡迅速在純HFA134a中沉積。并且少量添加無水乙醇(2. 5% w/w)和油酸(0. 02% w/ w)不會顯著緩解沉積速率。當(dāng)制備HFA 227阿撲嗎啡(264 μ g/50 μ 1)混懸液時(參見表2)，觀察到阿 撲嗎啡為膏狀物(漂浮狀)(參見圖9-12)，顯示阿撲嗎啡顆粒的密度在一定程度上在 HFA134a(l. 226g/ml)和 HFA 227(1. 415g/ml)之間。將 HFA 134a 添加到 HFA 227 混懸液中 使得阿撲嗎啡的密度與約60 w/w) HFA 227和40 w/w) HFA 134a的組合物相匹配，顯示 阿撲嗎啡密度為約1.33g/ml。有可能使用HFA 227和HFA 134a以60 40(%w/w)比率的組合開發(fā)高揮發(fā)性配 方。所述高揮發(fā)性配方可產(chǎn)生高效霧化以及良好的<5μπι的投遞。令人期待的是，所述配 方與Bespak ΒΚ630系列0. 22-0. 30mm驅(qū)動器相配合，盡管可以需要有少量的乙醇(2% w/ w)以抑制拋射劑快速地在一瞬間接近驅(qū)動器孔口，以便可以避免(address)阻塞(如果是 一個問題的話)。3M涂覆(Dupont 3200 200)罐和Valois DF31 50 μ 1閥的使用將會使此 類配方的功能良好以及通過罐終生的投遞性能促進(jìn)其連貫性。缺乏賦形劑可產(chǎn)生良好的配 方穩(wěn)定性。表1 阿撲嗎啡，配方制備細(xì)節(jié)(全部配方超聲處理2分鐘，然后目視評價)。 表2 阿撲嗎啡HFA 227和HFA134a組合配方(全部配方超聲處理2分鐘，然后目
視評價)。 1. 3415 g/ml表3:結(jié)果 組合的配方，即包含不同的顆粒(a)含有硬脂酸鎂覆蓋物的阿撲嗎啡鹽酸鹽使微?；鋯岱塞}酸鹽和硬脂酸鎂以重量比75 25組合。然后通過如下的機(jī) 械融合法將該混合物( 20g)研磨。使所述粉末以-900rpm預(yù)混合5分鐘。然后將機(jī)器速度增加至 4，SOOrpm達(dá)30分鐘。在研磨處理期間，該機(jī)械融合設(shè)備用元件與容器壁之 間的Imm間隙運(yùn)行，并通過冷水夾套施用冷卻水。然后將該組合活性顆粒從該圓筒容器中 回收。(b)含有少量硬脂酸鎂覆蓋物的阿撲嗎啡鹽酸鹽使用相同操作但是活性顆粒和均化的硬脂酸鎂以比率95 5組合重復(fù)該試驗，以 4，800rpm研磨60分鐘。(c)使配方(a)和(b) —起合并，以獲得從配方(b)快速起效以及從配方(a)延緩 的溶解使阿撲嗎啡鹽酸鹽配方(a)和(b)的樣品在Turbula Mixer中以的32rpm速率混 合10分鐘。(d)阿撲嗎啡顆粒表面有微顆粒添加劑以減小顆粒間內(nèi)聚，從該干粉吸入器的嵌 動的阿撲嗎啡配方將會產(chǎn)生延長的吸入的大藥劑。實施例4 乳糖配方-30%微粒化阿撲嗎啡HCl和70%乳糖(45_63um)將乳糖篩分得到直徑范圍為45-63 μ m的顆粒的樣品。使用的第一個篩的篩子大 小為63μπι。繼續(xù)將約500ml的樣品機(jī)械篩分達(dá)5分鐘。使用的第二個篩的篩子大小為 45 μ m0繼續(xù)將約250ml的樣品機(jī)械篩分達(dá)10分鐘。為了防止乳糖顆粒粘附篩子，2個樣品 之后使45 μ m篩子抽真空。從這些顆粒中取樣，使其通過63 μ m篩子，但留在45 μ m篩子上 面。這些顆?？烧J(rèn)為具有45-63 μ m的直徑。通過使乳糖顆粒與阿撲嗎啡鹽酸鹽的活性顆粒(粒度d0. 5:2.2μ m)混合處理在 以上步驟中獲得的乳糖顆粒的樣品。將210g乳糖顆粒樣品和90g活性阿撲嗎啡鹽酸鹽顆 粒樣品置于2L體積的Diosna缽中，其方式是轉(zhuǎn)移約50%乳糖，再添加全部的阿撲嗎啡鹽酸 鹽，將剩余的50%置于上面夾住活性顆粒。使用Diosna混合器將乳糖和阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒以214rpm預(yù)混合72秒，配以設(shè) 定為30rpm的切屑器。然后使該顆粒以857rpm混合7分鐘，配以設(shè)定為30rpm的切屑器， 此過程以1分鐘的間隔停止，再刮掉缽的側(cè)邊。使該混合物手工通過315 μ m篩網(wǎng)。使該混 合物反回到Diosna，再以214rpm混合72秒，配以設(shè)定為30rpm的切屑器。表4:性能結(jié)果 藥物動力學(xué)結(jié)果阿撲嗎啡迅速被吸收，阿撲嗎啡血漿濃度峰值是在吸入后1-3 分鐘觀察到的。針對AUCto_t)、AUCkhoo)和Cmax觀察劑量比率。表5:結(jié)果
治療組參數(shù)阿撲嗎啡 400 pg (N=6)阿撲嗎啡 1000 Pg (N=6)阿撲嗎啡 1600 pg (N=6)AUC(o-t) (ng.min/mL)均值(SD)47.50 (10.04)168.81 (90.20)270.75 (37.97)AUC(O-QO) (ng.min/mL)均值(SD)56.70 (12.94)216.93 (99.30)301.57 (36.64)Cmax (ng/mL)均值(SD)3.03 (0.71)10.0 (8.39)11.92 (1.17)k均值(SD)0.01(0.00)0.01 (0.00)0.02 (0.00)ty2均值(SD)37.27(8.90)37.10(5.54)25.70(2.47)Tmax均值(SD)1.0 (0.0)2.6 (2.6)2.2 (1.1)備注:400μ g劑量為20%阿撲嗎啡在80%乳糖中的混合物。1000和1600 μ g劑 量為30%阿撲嗎啡在70%乳糖中的混合物。這些結(jié)果表明，在阿撲嗎啡血漿濃度方面劑量成比率的3-至5. 7-倍增加。安全性結(jié)果少數(shù)患者出現(xiàn)治療意外的不良事件(TEAE)，在治療組之間TEAE的發(fā) 生率和類型沒有顯著差異。400 μ g、1000 μ g和1600 μ g的標(biāo)稱劑量耐受性良好。在給藥后 < 24h最常見的TEAE是神經(jīng)系統(tǒng)障礙。實施例5 :90%微?；鋯岱塞}酸鹽和10%硬脂酸鏷-主動/被動DPIs通過與硬脂酸鎂顆?；旌蟻硖幚戆鋯岱塞}酸鹽的活性顆粒樣品。將40g的硬脂 酸鎂顆粒加至360g的阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒(粒度d0.5 2. 2 μ m)中，再在Turbula Mixer中 以32rpm的速度混合10分鐘。通過穿過315 μ m篩網(wǎng)將該混合物篩分。然后將該混合物以5g/min的速度通過噴 射磨，其使用8bar喉管(venture)壓和5bar研磨壓。然后使該混合物手動通過315 μ m篩 網(wǎng)。表6:性能數(shù)據(jù) 6 :50%氣ι、流Bt射研磨阿樸嗎_鹽酸鹽和硬脂酸鎂(^WM 2)，與50%gL 糖機(jī)械融合硬脂酸鎂混合(a)使超細(xì)乳糖(大約30 μ m的粒度dQ. 5)與5 %硬脂酸鎂使用Hosokawa Nanocular機(jī)械融合。(b)通過高剪切混合10分鐘，使含有乳糖和5%重量硬脂酸鎂顆粒的步驟(a)產(chǎn) 生的載體顆粒樣品(5g)與5g實施例5的混合物的樣品合并。將若干個I2mg該混合物樣品轉(zhuǎn)移到Aspirair
泡罩，以用于使用Aspirair 干粉吸入器進(jìn)行體外評價。表7:結(jié)果
主動裝置被動裝置Aspirair Monohaler 標(biāo)稱劑量(gg)54005400投遞劑量(Rg)43254616細(xì)顆粒劑量S 5 μηι (Mg)30584171細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)S 5 μηι (%)70.790.4細(xì)顆粒劑量S 3 μπι (pg)24283682細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)S 3 μιη (%)56.179.8MMAD ( μπι)2.22.0GSD1.71.5實施例7 共-噴射研磨98%微粒化阿撲嗎啡鹽酸鹽和2%亮氨酸通過與亮氨酸顆?；旌咸幚戆鋯岱塞}酸鹽的活性顆粒樣品。將3g亮氨酸顆粒 加至147g的阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒(粒度dQ.5:2. 2μπι)中，再在Turbula Mixer中以32rpm的速度混合10分鐘。通過穿過315 μ m篩網(wǎng)將該混合物篩分。將該混合物以5g/min的速度通過噴射磨， 其使用Sbar喉管壓和5bar研磨壓。使該混合物手動通過315 μ m篩網(wǎng)。將若干個6mg該混合物樣品轉(zhuǎn)移到Aspirair 泡罩，以用于使用Aspirair 干粉
吸入器進(jìn)行體外評價。表8:結(jié)果 實施例8 :Diosna混合使用Hosakowa ASlOOJet Mill制備阿撲嗎啡顆粒，得到的1. 9ymDQ.5。為了制備 包含阿撲嗎啡 18. 5% (w/w)、硬脂酸鎂 1. 5% (w/w)和乳糖(Respitose SV003)80% (w/w)
的最終配方，將這三種組分分別用Quadro Comil 使用813_篩大小以I000rPm的速度 篩分，直到完全。使用Diosna混合器以1500rpm使所述乳糖和硬脂酸鎂預(yù)混合1分鐘。將約50%的乳糖和硬脂酸鎂預(yù)混合物從該Diosna缽中移出，再將活性劑阿撲嗎 啡鹽酸鹽的樣品加至剩余的乳糖和硬脂酸鎂預(yù)混合物的上面。然后將移出的乳糖和硬脂酸 鎂預(yù)混合物放回到阿撲嗎啡鹽酸鹽層的上面從而將該活性顆?！皧A心”。然后將此配方以 600rpm處理6分鐘。用Omnidose填充機(jī)將該完整的配方填充到泡罩中，再裝入被動裝置中。使用 Anderson級聯(lián)撞擊器以57L/分鐘評價所述配方，每個評價用5個嵌動。表9:結(jié)果 實施例9 粉末吸入配方共-噴射研磨接著MCB通過與硬脂酸鎂顆?；旌咸幚戆鋯岱塞}酸鹽活性顆粒的樣品。將40g硬脂酸鎂 顆粒加至360g阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒(粒度dQ.5 2. 2ym)中，再在Turbula Mixer中以32rpm 的速度混合10分鐘。(a)通過使其穿過315 μ m篩網(wǎng)將該混合物篩分。然后使該混合物以5g/min的速 度通過Jet Mill (Hosakowa AS50S)，其使用8bar喉管壓和5bar研磨壓。使該混合物手動 通過315 μ m篩網(wǎng)。(b)使共-噴射研磨的配方(a)的樣品(SOmL)通過下面的機(jī)械融合法研磨。該 機(jī)器初始以最大速度的5%運(yùn)行5分鐘。然后將該機(jī)器的速度增加到最大速度的20%運(yùn)行 5分鐘。最后該機(jī)器以最大速度的80%運(yùn)行10分鐘。在研磨處理期間，該機(jī)械融合設(shè)備是 在元件與容器壁之間以3mm間隙運(yùn)行的，通過冷水夾套施用冷卻水。然后將所得活性顆粒 從該圓筒容器中回收。通過手工將完整的配方填充到泡罩中，再裝入Aspirair 裝置。使用Anderson級
聯(lián)撞擊器以60L/分鐘評價所述配方，每個評價用5個嵌動。表10 結(jié)果 10 共-Bt#f研磨ft著與乳糖高翦切、混合(a)通過與硬脂酸鎂顆?；旌咸幚戆鋯岱塞}酸鹽活性顆粒的樣品。將40g的硬 脂酸鎂顆粒加至360g阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒(粒度d0.5 2. 2 μ m)中，再在Turbula Mixer中 以32rpm的速度混合10分鐘。
通過穿過315 μ m篩網(wǎng)將該混合物篩分。然后使該混合物以5g/min的速度通過 Jet Mill (Hosakowa AS50S)，其使用8bar喉管壓和5bar研磨壓。然后使該混合物手動通 過315μπι篩網(wǎng)。(b)將33g的共-噴射研磨的配方(a)的樣品和117g乳糖顆粒置于IL體積的 Diosna缽中，其方式是轉(zhuǎn)移約50%的乳糖，再添加全部的(a)，將剩余的50%置于上面將所 述共-噴射研磨的顆粒夾心。使用Diosna混合器將乳糖和(a)以214rpm預(yù)混合1分鐘， 配以設(shè)定為30rpm的切屑器。然后使該顆粒以IOOOrpm混合6分鐘，配以設(shè)定為30rpm的 切屑器，此過程以1分鐘的間隔停止，再刮掉缽的側(cè)邊。使該混合物手工通過160 μ m篩網(wǎng)。 使該混合物反回到Diosna，再以250rpm混合1分鐘，配以設(shè)定為30rpm的切屑器。通過手工將完整的配方填充到泡罩中，再裝入被動裝置中。使用Anderson級聯(lián)撞 擊器以57L/分鐘評價所述配方，每個評價用5個嵌動。表11:結(jié)果 ^MM 11 共-Bt射研l(wèi)^fe^MCB,然后混合(a)通過與硬脂酸鎂顆粒混合處理阿撲嗎啡鹽酸鹽活性顆粒的樣品。將40g硬脂 酸鎂顆粒加至360g阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒(粒度d0.5 2. 2 μ m)中，再在Turbula Mixer中以 32rpm的速度混合10分鐘。通過穿過315 μ m篩網(wǎng)將該混合物篩分。然后使該混合物以5g/min的速度通過 Jet Mill (Hosakowa AS50S)，其使用8bar喉管壓和5bar研磨壓。然后使該混合物手動通 過315μπι篩網(wǎng)。(b)將共-噴射研磨的配方(a)的樣品(80ml)根據(jù)下面的機(jī)械融合法研磨。該 機(jī)器初始以最大速度的5%運(yùn)行5分鐘。然后將該機(jī)器的速度增加到最大速度的20%運(yùn)行 5分鐘。最后該機(jī)器初始以最大速度的80%運(yùn)行10分鐘。在研磨處理期間，該機(jī)械融合設(shè) 備是在元件與容器壁之間以3mm間隙運(yùn)行的，通過冷水夾套施用冷卻水。然后將所得活性 顆粒從該圓筒容器中回收。(c)將33g的共-噴射研磨的配方(a)的樣品和117g乳糖顆粒置于IL體積的Diosna缽中，其方式是轉(zhuǎn)移約50%的乳糖，再添加全部的(a)，將剩余的50%置于上面從而 將所述共-噴射研磨的顆粒夾心。使用Diosna混合器將乳糖和(a)以214rpm預(yù)混合1分 鐘，配以設(shè)定為30rpm的切屑器。然后使該顆粒以IOOOrpm混合6分鐘，配以設(shè)定為30rpm 的切屑器，此過程以1分鐘的間隔停止，再刮掉缽的側(cè)邊。使該混合物手工通過160μπι篩 網(wǎng)。使該混合物反回到Diosna，再以250rpm混合1分鐘，配以設(shè)定為30rpm的切屑器。通過手工將完整的配方填充到泡罩中，再裝入被動裝置中。使用Anderson級聯(lián)撞 擊器以57L/分鐘評價所述配方，每個評價用5個嵌動。表12 結(jié)果 實施例12 乳糖和硬脂酸鏷(a)使乳糖顆粒和硬脂酸鎂顆粒的樣品使用Quadro Comil 以IOOOrpm通過 813 μ m篩進(jìn)行篩分。通過使乳糖顆粒與硬脂酸鎂顆?；旌咸幚砣樘穷w粒的樣品。使480g 的乳糖顆粒樣品和12g的硬脂酸鎂顆粒樣品置于2L體積的Diosna缽中，其方式是轉(zhuǎn)移約 50%的乳糖，再添加全部的硬脂酸鎂，將剩余的50%的乳糖置于上面將所述硬脂酸鎂夾心。 使用Diosna混合器將乳糖和硬脂酸鎂顆粒以1500rpm混合1分鐘。(b)使活性劑阿撲嗎啡鹽酸鹽顆粒的樣品使用Quadro Comil 以iooorpm通 過813μπι篩進(jìn)行篩分。從Diosna缽中移出約50%的(a)，再將108g的活性劑阿撲嗎啡鹽 酸鹽顆粒的樣品置于該Diosna缽中，將移出的物質(zhì)(a)置于上面將所述活性顆粒夾心。將 該Diosna缽的內(nèi)容物以500rpm混合6分鐘。然后從該Diosna缽中回收所得混合物。通過手工將完整的配方填充到泡罩中，再裝入被動裝置中。使用Anderson級聯(lián)撞 擊器以57L/分鐘評價所述配方，每個評價用5個嵌動。表13 結(jié)果
權(quán)利要求
包含阿撲嗎啡的供經(jīng)肺吸入施用的干燥粉末組合物，以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥包括帕金森病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其包含阿撲嗎啡的劑量為至多15mg并且至少lmg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該劑量為標(biāo)稱劑量。
4.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中該組合物在施用時提供約2至約6mg的細(xì) 顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)劑量。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中阿撲嗎啡組合物的劑量是根據(jù)需要施用于 所述患者。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中劑量可以連續(xù)施用，每次給藥的效果通過 患者在下一劑量施用之前評價，以提供劑量的自我確定和最優(yōu)化。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中該組合物提供每日劑量，其為經(jīng)24小時施 用的劑量，該劑量為約30至約llOmg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中該劑量為標(biāo)稱劑量。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中該組合物使劑量以有規(guī)律的和常見間隔施 用，以提供維持治療。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中該組合物經(jīng)肺吸入施用提供的Cmax為小 于約10分鐘。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中該組合物經(jīng)肺吸入施用時提供劑量依賴性的Cmax。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中該組合物在經(jīng)肺吸入施用之后在約10分 鐘或更少的時間內(nèi)提供治療效果。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其中該組合物包含至少約10%(重量)阿撲 嗎啡。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其進(jìn)一步包含添加物質(zhì)。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，其進(jìn)一步包含惰性賦形劑物質(zhì)的顆粒。
16.一種泡罩或膠囊，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物。
17.—種吸入裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的吸入裝置，其中該裝置是干粉吸入器、加壓計量劑量吸入器或 噴霧器。
19.制備權(quán)利要求1至15任一項的組合物的方法。
20.權(quán)利要求1至15任一項的組合物在制備用于經(jīng)肺吸入治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如 帕金森病的醫(yī)藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過施用阿撲嗎啡治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙的改進(jìn)治療法。特別地，所述施用是經(jīng)肺吸入的。本發(fā)明提供了用于改進(jìn)一些病癥包括帕金森病治療的方法。
文檔編號A61K9/72GK101932307SQ200880123014
公開日2010年12月29日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日
發(fā)明者D·甘德頓, F·G·摩根, M·J·梅恩 申請人:維克特拉有限公司