本發(fā)明涉及包含吡啶酮羧酸衍生物1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的外用制劑，在將該外用制劑一日一次地施用于人類(lèi)患者時(shí)，該外用制劑發(fā)揮抗皮膚感染以及皮膚的淺表感染(如伴有化膿性炎癥的痤瘡等)的治療和/或預(yù)防效果。
背景技術(shù)：
：諸如伴有化膿性炎癥的痤瘡以及皮膚的淺表感染之類(lèi)的皮膚感染具有多種原因。然而，皮膚感染的主要原因是皮脂腺中痤瘡丙酸桿菌、葡萄球菌和其他革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌的增殖。伴有化膿性炎癥的痤瘡以及皮膚的淺表感染的常見(jiàn)傳統(tǒng)治療方法包括外用抗生素(如那氟沙星)來(lái)治療輕度至中度的病癥以及使用口服抗生素(如米諾環(huán)素和羅紅霉素)來(lái)治療中度至重度的病癥。人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了包含1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸作為活性成分的制劑，以提供新型藥物作為外用抗生素(例如，參見(jiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1和專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。為了提高治療效果，提高患者依從性是有意義和重要的。如果患者不按預(yù)期的方式服藥，那么預(yù)期有效的藥物可能不會(huì)發(fā)揮作用，或者更壞的情況是可能僅發(fā)生副作用。提高患者依從性的一種方法是通過(guò)藥劑師的指導(dǎo)。還有關(guān)于減少劑量頻率的積極研究，例如通過(guò)使用緩釋制劑。引用參考文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1：wo99/51588專(zhuān)利文獻(xiàn)2：wo2007/015453技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的主要目的在于提供一種外用制劑，當(dāng)將該外用制劑一日一次地施用于人類(lèi)患者時(shí)，該外用制劑發(fā)揮抗皮膚感染(如伴有化膿性炎癥的痤瘡和皮膚的淺表感染)的治療和/或預(yù)防效果。解決問(wèn)題的手段本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)使用1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸作為活性成分來(lái)實(shí)現(xiàn)上述目的。本發(fā)明是基于該發(fā)現(xiàn)而完成的。本發(fā)明包括(例如)以下方面。(1)一種外用制劑(以下稱(chēng)為“根據(jù)本發(fā)明的外用制劑”)，其包含1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸(以下稱(chēng)為“根據(jù)本發(fā)明的化合物a”)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，并且在將所述外用制劑一日一次地施用于人類(lèi)患者時(shí)，所述外用制劑發(fā)揮抗皮膚感染的治療和/或預(yù)防效果。(2)如上述(1)中所述的外用制劑，其中皮膚感染是單純性皮膚和軟組織感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、或者伴有化膿性炎癥的痤瘡。(3)如上述(2)中所述的外用制劑，其中單純性皮膚和軟組織感染是皮膚的淺表感染、或者深層皮膚感染。(4)如上述(3)中所述的外用制劑，其中皮膚的淺表感染是毛囊炎、須瘡、膿性汗孔周?chē)住⒒蛘吒腥拘阅摪挷　?5)如上述(2)中所述的外用制劑，其中伴有化膿性炎癥的痤瘡是尋常痤瘡、新生兒痤瘡、或者聚合性痤瘡。(6)如上述(1)中所述的外用制劑，其具有軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、乳劑、膠帶劑、或者洗劑的形式。(7)如上述(1)中所述的外用制劑，其具有洗劑的形式。(8)如上述(7)中所述的外用制劑，其包含低級(jí)醇、水溶性聚合物以及多元醇，并且所述外用制劑的ph為9至12。(9)如上述(8)中所述的外用制劑，其中低級(jí)醇是乙醇或異丙醇。(10)如上述(8)中所述的外用制劑，其中水溶性聚合物是水溶性纖維素衍生物。(11)如上述(10)中所述的外用制劑，其中水溶性纖維素衍生物是羥乙基纖維素。(12)如上述(8)中所述的外用制劑，其中多元醇是1,3-丁二醇。(13)如上述(8)中所述的外用制劑，其中低級(jí)醇是乙醇，水溶性聚合物是水溶性纖維素衍生物，并且多元醇是1,3-丁二醇。(14)如上述(13)中所述的外用制劑，其中乙醇的含量是1重量％至20重量％。附圖說(shuō)明圖1表示由伴有化膿性炎癥的痤瘡引起的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目隨時(shí)間的變化，其中縱軸表示炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比(％)，橫軸表示評(píng)價(jià)時(shí)間，實(shí)心圓表示一日兩次地施用試驗(yàn)藥物的組，實(shí)心三角形表示一日一次地施用試驗(yàn)藥物的組，空白方塊表示施用對(duì)照藥物的組。圖2表示由伴有化膿性炎癥的痤瘡引起的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目隨時(shí)間的變化，其中縱軸表示炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比(％)，橫軸表示評(píng)價(jià)時(shí)間，實(shí)心圓表示一日一次地施用試驗(yàn)藥物的組，實(shí)心三角形表示一日兩次地施用比較藥物的組，空白方塊表示施用對(duì)照藥物的組。具體實(shí)施方式根據(jù)本發(fā)明的化合物a屬于一組喹諾酮系的合成抗菌化合物，并且通過(guò)抑制細(xì)菌的dna復(fù)制中所涉及的dna促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶iv來(lái)發(fā)揮其抗菌效果。根據(jù)本發(fā)明的化合物a具有廣泛的抗菌譜，并對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧菌、衣原體和耐藥性革蘭氏陽(yáng)性菌具有強(qiáng)抗菌活性?？梢允褂脀o99/51588中描述的方法來(lái)合成根據(jù)本發(fā)明的化合物a。根據(jù)本發(fā)明的化合物a的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括通常已知的氨基等的堿性基團(tuán)的鹽以及通常已知的羥基和羧基等的酸性基團(tuán)的鹽。堿性基團(tuán)的鹽的例子包括：與諸如鹽酸、氫溴酸和硫酸等的無(wú)機(jī)酸的鹽；與諸如酒石酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸和檸檬酸等的有機(jī)羧酸的鹽；以及與諸如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲苯磺酸和萘磺酸等的磺酸的鹽。酸性基團(tuán)的鹽的例子包括：與鈉和鉀等堿金屬的鹽；與鈣和鎂等堿土金屬的鹽；銨鹽；以及與賴(lài)氨酸、精氨酸和鳥(niǎo)氨酸等氨基酸的鹽，或者與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、n-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺(1-ephenamine)和n,n’-二芐基乙二胺等含氮有機(jī)堿的鹽。利用所包含的作為活性成分的本發(fā)明化合物a的抗菌效果，可以使用本發(fā)明的外用制劑來(lái)治療和/或預(yù)防廣泛的皮膚感染。對(duì)本發(fā)明的外用制劑所針對(duì)的皮膚感染沒(méi)有特別地限制，只要它們是部分由細(xì)菌感染引起的疾病即可。這些疾病的例子包括單純性皮膚和軟組織感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染以及伴有化膿性炎癥的痤瘡。單純性皮膚和軟組織感染的例子包括皮膚的淺表感染以及深層皮膚感染。特別優(yōu)選的是皮膚的淺表感染。皮膚的淺表感染可分為相關(guān)附肢感染(appendage-associatedinfections)和非相關(guān)附肢感染。相關(guān)附肢感染的例子包括毛囊炎、須瘡以及膿性汗孔周?chē)?。非相關(guān)附肢感染的例子包括觸染性膿皰病。也可以將復(fù)雜性皮膚和軟組織感染分為相關(guān)附肢感染和非相關(guān)附肢感染。相關(guān)附肢感染的例子包括癤、癤病以及癰。非相關(guān)附肢感染的例子包括蜂窩織炎、丹毒、淋巴管炎以及淋巴結(jié)炎。可以將復(fù)雜性皮膚和軟組織感染分為慢性膿皮病以及皮膚的繼發(fā)感染。慢性膿皮病的例子包括感染性粉瘤以及化膿性汗腺炎。皮膚的繼發(fā)感染的例子包括皮膚潰瘍等繼發(fā)感染。伴有化膿性炎癥的痤瘡的例子包括尋常痤瘡、新生兒痤瘡以及聚合性痤瘡。特別優(yōu)選的是尋常痤瘡?？梢酝ㄟ^(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)適當(dāng)?shù)鼗旌蠘?gòu)成組分而制備本發(fā)明的外用制劑。對(duì)本發(fā)明的外用制劑的劑型沒(méi)有特別的限制，并且可以是(例如)軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、乳劑、膠帶劑、或者洗劑。優(yōu)選為洗劑。對(duì)本發(fā)明的外用制劑中的根據(jù)本發(fā)明的化合物a和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量沒(méi)有特別的限制，只要其為發(fā)揮治療效果的量即可。例如，制劑中的適宜含量為0.01重量％至20重量％，優(yōu)選為0.1重量％至5重量％。當(dāng)將本發(fā)明的外用制劑一日一次地施用于人類(lèi)患者時(shí)，本發(fā)明的外用制劑可以發(fā)揮其對(duì)皮膚感染的治療和/或預(yù)防效果。根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀來(lái)適當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明的外用制劑的劑量。通常，當(dāng)以30mg/天至2,000mg/天的量經(jīng)過(guò)皮膚給藥時(shí)，本發(fā)明的外用制劑可發(fā)揮其藥物效果。當(dāng)本發(fā)明的外用制劑的劑型是洗劑時(shí)，盡管對(duì)構(gòu)成組分沒(méi)有特別限制，但是該制劑可以包含(例如)低級(jí)醇、水溶性聚合物、多元醇以及ph調(diào)節(jié)劑。對(duì)可以在根據(jù)本發(fā)明的洗劑中使用的低級(jí)醇沒(méi)有特別限制，只要其為c1醇至c3醇即可，并且該低級(jí)醇可以為(例如)甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。優(yōu)選的是乙醇和異丙醇。特別優(yōu)選的是乙醇。相對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的洗劑的總量，低級(jí)醇的適宜含量為1重量％至20重量％，優(yōu)選為5重量％至10重量％。對(duì)可以在根據(jù)本發(fā)明的洗劑中使用的水溶性聚合物沒(méi)有特別限制，只要其為通常在外用制劑和化妝品中使用的水溶性聚合物即可。水溶性聚合物的例子包括：聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇20000、聚乙二醇400000、聚乙二醇600000以及聚乙二醇4000000等聚氧乙烯聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等共聚合性聚合物；聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸乙酯和聚丙烯酰胺等丙烯酸聚合物；以及甲基纖維素、疏水化羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素等纖維素衍生物。優(yōu)選的是纖維素衍生物，并且羥乙基纖維素是更優(yōu)選的。這些可以單獨(dú)地使用，或者兩種以上組合使用。相對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的洗劑的總量，適宜含量為0.1重量％至5重量％，優(yōu)選為0.7重量％至2重量％。對(duì)可以在根據(jù)本發(fā)明的洗劑中使用的多元醇沒(méi)有特別的限制，只要其在分子內(nèi)具有兩個(gè)以上的羥基即可，并且該多元醇為通常用于外用制劑和化妝品的多元醇。這些多元醇的例子包括乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、己二醇、1,3-丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、山梨糖醇、木糖醇以及甘露醇。優(yōu)選的是1,3-丁二醇。這些可以單獨(dú)地使用，或者兩種以上組合使用。相對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的洗劑的總量，適宜含量為1重量％至30重量％。對(duì)可以在根據(jù)本發(fā)明的洗劑中使用的ph調(diào)節(jié)劑沒(méi)有特別的限制，只要其可以使ph為9至12即可，并且該ph調(diào)節(jié)劑是具有額外的緩沖能力的化合物。ph調(diào)節(jié)劑的例子包括：氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等金屬氫氧化物；單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺和2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇等羥基低級(jí)烷基胺；以及碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉和酒石酸鈉等弱酸的金屬鹽。優(yōu)選的是金屬氫氧化物和弱酸的金屬鹽。更優(yōu)選的是氫氧化鉀和碳酸氫鈉。這些可以單獨(dú)地使用，或者兩種以上組合使用。相對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的洗劑的總量，適宜含量為0.01重量％至20重量％，優(yōu)選為0.1重量％至2重量％?？梢詫⒎€(wěn)定劑等與根據(jù)本發(fā)明的洗劑另外混合。對(duì)穩(wěn)定劑沒(méi)有特別的限制，并且可以是(例如)抗壞血酸、依地酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉或光敏劑201。盡管根據(jù)本發(fā)明的洗劑在沒(méi)有防腐劑的情況下也具有防腐效果，但是根據(jù)需要也可以添加防腐劑。實(shí)施例以下，使用制備例和試驗(yàn)例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述。然而，本發(fā)明并不限于下述實(shí)施例的范圍。制備例1使用wo2007/015453中描述的方法，以下列配方來(lái)制備作為本發(fā)明外用制劑的洗劑。[表1]制備例1配方重量％化合物a0.25羥乙基纖維素1.21,3-丁二醇15乙醇5氫氧化鉀0.265碳酸氫鈉0.5穩(wěn)定劑適量純凈水余量ph10.9制備例2使用wo2007/015453中描述的方法，以下列配方來(lái)制備作為本發(fā)明外用制劑的洗劑。[表2]制備例2配方重量％化合物a0.5羥乙基纖維素1.21,3-丁二醇15乙醇5氫氧化鉀0.31碳酸氫鈉0.5穩(wěn)定劑適量純凈水余量ph10.9制備例3使用wo2007/015453中描述的方法，以下列配方來(lái)制備作為本發(fā)明外用制劑的洗劑。[表3]制備例3配方重量％化合物a1羥乙基纖維素1.21,3-丁二醇15乙醇5氫氧化鉀0.4碳酸氫鈉0.5穩(wěn)定劑適量純凈水余量ph10.9制備例4使用wo2007/015453中描述的方法，以下列配方來(lái)制備作為本發(fā)明外用制劑的洗劑。[表4]制備例4配方重量％化合物a2羥乙基纖維素1.21,3-丁二醇15乙醇5氫氧化鉀0.58碳酸氫鈉0.5穩(wěn)定劑適量純凈水余量ph10.9試驗(yàn)例1為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的外用制劑對(duì)尋常痤瘡的治療效果，對(duì)尋常痤瘡患者進(jìn)行隨機(jī)化的平行組比較試驗(yàn)。(1)受試患者選擇13歲以上、面部上存在10個(gè)以上且小于30個(gè)炎癥性皮疹痕跡的患者作為受試者。即使?jié)M足上述條件，也排除了落入以下類(lèi)別中的任一者的個(gè)人。1)在面部伴隨有除尋常痤瘡以外的痤瘡(例如聚合性痤瘡、類(lèi)固醇痤瘡、壞死性痤瘡、職業(yè)性痤瘡)的患者2)在面部具有被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的評(píng)價(jià)的并發(fā)癥(例如濕疹、特應(yīng)性皮炎、酒渣鼻)的患者3)具有由于月經(jīng)周期而使痤瘡癥狀發(fā)生明顯可見(jiàn)變化的患者4)在治療開(kāi)始之前的2周內(nèi)，向面部局部施用了藥物(包括普通藥物)的患者5)在治療開(kāi)始之前的4周內(nèi)使用了以下全身施用的藥物(例如，內(nèi)服或通過(guò)注射以提供全身效果)中的任一者的患者-用于痤瘡的治療藥物(包括普通藥物，不包括維生素b2和b6)-類(lèi)固醇-抗生素-在日本以外使用的、并且被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的功效評(píng)價(jià)的藥劑(包括用于痤瘡的治療劑)6)在治療開(kāi)始之前的4周內(nèi)進(jìn)行了以下面部治療中的任一者的患者-化學(xué)換膚(chemicalpeel)-激光治療或光療7)在治療開(kāi)始之前的2周內(nèi)使用了面部磨砂膏的患者8)患有喹諾酮系的合成抗生素超敏史的患者9)患有外用制劑皮膚超敏史的患者10)通過(guò)問(wèn)診而懷疑有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者11)懷孕的患者、以及在治療期間希望懷孕或?qū)⑦M(jìn)行母乳喂養(yǎng)的患者12)在治療開(kāi)始之前的6個(gè)月(180天)內(nèi)參加了其他試驗(yàn)的患者13)由進(jìn)行試驗(yàn)的醫(yī)生確定為不合適的患者(2)試驗(yàn)方法將受試患者分為試驗(yàn)藥物施用組(一日一次施用組，以及一日兩次施用組)、比較藥物施用組以及對(duì)照藥物施用組。將試驗(yàn)藥物、比較藥物或?qū)φ账幬镌谠绯亢屯砩鲜┯?周。將制備例3中制備的制劑用作試驗(yàn)藥物。將1％那氟沙星洗劑(市售產(chǎn)品，一日兩次)用作比較藥物。將不包含化合物a的洗劑用作對(duì)照藥物。對(duì)于一日一次的試驗(yàn)藥物施用組，在早晨施用對(duì)照藥物，并在晚上施用試驗(yàn)藥物。治療開(kāi)始后每周檢查面部，并對(duì)炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。在此，炎癥性皮疹是指伴隨有紅斑丘疹(直徑不超過(guò)1cm并且匹配毛囊的紅色隆起丘疹)或膿皰(伴隨有偶爾的觸痛，并且包括在紅斑丘疹的頂部伴隨有黃色膿腫的病變、以及整體呈現(xiàn)為黃白色的病變)的病癥。(3)評(píng)價(jià)方法對(duì)于最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的各施用組中的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比，計(jì)算出概要統(tǒng)計(jì)量以及95％置信區(qū)間。(4)評(píng)價(jià)結(jié)果如表5所示，對(duì)于最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比(平均±標(biāo)準(zhǔn)偏差)，試驗(yàn)藥物施用組和比較藥物施用組的減少百分比高于對(duì)照藥物施用組的減少百分比。[表5]單位(％)試驗(yàn)例2為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的外用制劑對(duì)尋常痤瘡的治療效果，對(duì)尋常痤瘡患者進(jìn)行隨機(jī)化的平行組比較試驗(yàn)。(1)受試患者選擇13歲以上且小于50歲、面部存在有11個(gè)以上40個(gè)以下的炎癥性皮疹痕跡的患者作為受試者。即使?jié)M足上述條件，也排除了落入以下類(lèi)別中的任一者的個(gè)人。1)在面部伴隨有被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的評(píng)價(jià)的并發(fā)癥(例如，除了尋常痤瘡以外的痤瘡、和酒渣鼻)的患者2)患有皮膚病(例如特應(yīng)性皮炎)并發(fā)癥的患者，該皮膚病可能在測(cè)試期間引起面部皮疹3)由于月經(jīng)周期而導(dǎo)致痤瘡癥狀發(fā)生可見(jiàn)變化，使得達(dá)到將影響功效評(píng)價(jià)的程度的患者4)在治療開(kāi)始之前的12周內(nèi)內(nèi)服了類(lèi)視色素或起到類(lèi)似類(lèi)視色素的作用的藥劑、或者將類(lèi)視色素或這樣的藥劑外部施用于面部的患者。5)在治療開(kāi)始之前的12周與治療開(kāi)始之前的4周之間，使用了全身施用的藥物作為抗生素的時(shí)間合計(jì)為14天以上的患者6)在治療開(kāi)始之前的4周內(nèi)進(jìn)行了以下治療中的任一者的患者-使用全身施用的藥物的治療，該藥物(例如)為用于痤瘡的治療藥物(不包括維生素b2和b6)、類(lèi)固醇和抗生素，并且被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的功效評(píng)價(jià)-化學(xué)換膚、激光治療或光療、痤瘡提取和爆裂(popping)、以及旨在治療痤瘡的其他面部治療7)在治療開(kāi)始之前的2周內(nèi)進(jìn)行了以下治療或手術(shù)中的任一者的患者-局部施用藥物于面部的使用，或者面部美容手術(shù)-使用準(zhǔn)藥物或化妝品(例如面部磨砂膏)來(lái)護(hù)理面部痤瘡8)在治療開(kāi)始之前的4個(gè)月(120天)內(nèi)參加了其他試驗(yàn)的患者9)在試驗(yàn)的觀察期中加入的患者10)對(duì)喹諾酮系的合成抗生素有超敏史、對(duì)外用制劑有皮膚超敏史、或者有光敏史的患者11)通過(guò)問(wèn)診而懷疑有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者12)懷孕的患者、以及在治療期間希望懷孕或?qū)⑦M(jìn)行母乳喂養(yǎng)的患者13)在觀察期間使用了禁止與其他藥物并用的藥物、或接受了禁止與其他治療并用的治療的患者14)在觀察期的期間，在早晨或晚上施用試驗(yàn)藥物的遵守率小于70％的患者15)在觀察期的期間，炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分?jǐn)?shù)為30％以上的患者16)由進(jìn)行試驗(yàn)的醫(yī)生確定為不合適的患者(2)試驗(yàn)方法在2周的觀察期內(nèi)，在早晨和晚上施用對(duì)照藥物。在觀察期之后，將受試患者分為試驗(yàn)藥物施用組(一日一次施用組，以及一日兩次施用組)以及對(duì)照藥物施用組。在12周的治療期內(nèi)，在早上和晚上施用試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬?。將制備?中制備的制劑用作試驗(yàn)藥物。將不包含化合物a的洗劑用作對(duì)照藥物。對(duì)于一日一次的試驗(yàn)藥物施用組，在早晨施用對(duì)照藥物，并在晚上施用試驗(yàn)藥物。治療開(kāi)始后每?jī)芍軝z查面部，并對(duì)炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。在此，炎癥性皮疹是指伴隨有紅斑丘疹(直徑不超過(guò)1cm并且匹配毛囊的紅色隆起丘疹)或膿皰(伴隨有偶爾的觸痛，并且包括在紅斑丘疹的頂部伴隨有黃色膿腫的病變、以及整體呈現(xiàn)為黃白色的病變)的病癥。(3)評(píng)價(jià)方法1)主評(píng)價(jià)項(xiàng)目對(duì)于最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比，進(jìn)行了以下分析。對(duì)于各個(gè)施用組，計(jì)算出概要統(tǒng)計(jì)量以及95％置信區(qū)間。在對(duì)照藥物施用組和試驗(yàn)藥物施用組(一日兩次組、和一日一次組)之間進(jìn)行了成對(duì)比較。由于盲檢顯示了最終評(píng)價(jià)時(shí)間下炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目減少百分比中的異常點(diǎn)，因此進(jìn)行了單獨(dú)定級(jí)的steel試驗(yàn)(separate-rankingsteel'stest)。之后，計(jì)算出對(duì)照藥物施用組的中值和試驗(yàn)藥物施用組(一日兩次與一日一次)的中值之差的hodges-lehmann估計(jì)值以及95％置信區(qū)間。2)子評(píng)價(jià)項(xiàng)目從中值數(shù)據(jù)計(jì)算出治療期中的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目隨時(shí)間的變化。(4)評(píng)價(jià)結(jié)果如表6所示，對(duì)于最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比，其在試驗(yàn)藥物施用組(一日兩次組、和一日一次組)與對(duì)照藥物施用組之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異(單獨(dú)定級(jí)的steel試驗(yàn)；一日兩次試驗(yàn)藥物施用組：p＝0.0003，一日一次試驗(yàn)藥物施用組：p＝0.0004)。如圖1所示，從2周后至12周，所有的施用組中的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目隨時(shí)間而減少。4周以后，在一日兩次試驗(yàn)藥物施用組和一日一次試驗(yàn)藥物施用組中觀察到的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目少于在對(duì)照藥物施用組中觀察到的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目。[表6]單位(％)*:單獨(dú)定級(jí)的steel試驗(yàn)組之間的中值差；用于中值差的hodges-lehmann估計(jì)值試驗(yàn)例3為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的外用制劑對(duì)尋常痤瘡的治療效果，對(duì)尋常痤瘡患者進(jìn)行隨機(jī)化的平行組比較試驗(yàn)。(1)受試患者選擇13歲以上且小于50歲、面部存在11個(gè)以上40個(gè)以下的炎癥性皮疹痕跡的患者作為受試者。即使?jié)M足上述條件，也排除了落入以下類(lèi)別中的任一者的個(gè)人。1)在面部伴隨有被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的評(píng)價(jià)的并發(fā)癥(例如，除了尋常痤瘡以外的痤瘡、和酒渣鼻)的患者2)不適合于細(xì)菌試驗(yàn)(炎癥性皮疹的內(nèi)容物的采集)的患者3)患有皮膚病(例如特應(yīng)性皮炎)并發(fā)癥的患者，該皮膚病可能在測(cè)試期間引起面部皮疹4)由于月經(jīng)周期而導(dǎo)致痤瘡癥狀發(fā)生可見(jiàn)變化，使得達(dá)到將影響功效評(píng)價(jià)的程度的患者5)在治療開(kāi)始之前的12周內(nèi)內(nèi)服了類(lèi)視色素或起到類(lèi)似類(lèi)視色素的作用的藥劑、或者將類(lèi)視色素或這樣的藥劑外部施用于面部的患者。6)在治療開(kāi)始之前的12周與治療開(kāi)始之前的4周之間，使用了全身施用的抗生素藥物的時(shí)間合計(jì)為14天以上的患者7)在治療開(kāi)始之前的4周內(nèi)進(jìn)行了以下治療中的任一者的患者-使用全身施用的藥物的治療，該藥物(例如)為用于痤瘡的治療藥物(不包括維生素b2和b6)、類(lèi)固醇和抗生素，并且被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的功效評(píng)價(jià)-化學(xué)換膚、激光治療或光療、痤瘡提取和爆裂、以及旨在治療痤瘡的其他面部治療8)在治療開(kāi)始之前的2周內(nèi)進(jìn)行了以下治療或手術(shù)中的任一者的患者-通過(guò)局部施用被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的功效評(píng)價(jià)的藥物來(lái)進(jìn)行面部治療，該藥物(例如)為用于痤瘡的治療藥物、類(lèi)固醇和抗生素-面部美容手術(shù)-使用準(zhǔn)藥物或化妝品(例如壬二酸、過(guò)氧化苯甲酰以及面部磨砂膏)來(lái)護(hù)理面部痤瘡9)在治療開(kāi)始之前的4個(gè)月(120天)內(nèi)參加了其他試驗(yàn)的患者10)已經(jīng)參加了使用包含化合物a的外用制劑的試驗(yàn)的患者11)已經(jīng)參加了相同試驗(yàn)的患者12)對(duì)喹諾酮系的合成抗生素有超敏史、對(duì)外用制劑有皮膚超敏史、或者有光敏史的患者13)被懷疑患有使患者不適合參加試驗(yàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥(包括全身性疾病)的患者14)懷孕的患者、以及在治療期間希望懷孕或?qū)⑦M(jìn)行母乳喂養(yǎng)的患者15)在觀察期間使用了禁止與其他藥物并用的藥物、或接受了禁止與其他治療并用的治療的患者16)在觀察期的期間，在早晨或晚上施用試驗(yàn)藥物的遵守率小于70％的患者17)在觀察期的期間，炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分?jǐn)?shù)為30％以上的患者18)由進(jìn)行試驗(yàn)的醫(yī)生確定為不合適的患者(2)試驗(yàn)方法在2周的觀察期內(nèi)，在早晨和晚上施用對(duì)照藥物。在觀察期之后，將受試患者分為試驗(yàn)藥物施用組、比較藥物施用組以及對(duì)照藥物施用組。在12周的治療期內(nèi)，在早晨和晚上施用試驗(yàn)藥物、比較藥物或?qū)φ账幬?。將制備?中制備的制劑用作試驗(yàn)藥物。將1％那氟沙星洗劑(市售產(chǎn)品，一日兩次)用作比較藥物。將不包含化合物a的洗劑用作對(duì)照藥物。對(duì)于試驗(yàn)藥物施用組，在早晨施用對(duì)照藥物，并在晚上施用試驗(yàn)藥物。治療開(kāi)始后每?jī)芍軝z查面部，并對(duì)炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。在此，炎癥性皮疹是指伴隨有紅斑丘疹(直徑不超過(guò)1cm并且匹配毛囊的紅色隆起丘疹)或膿皰(伴隨有偶爾的觸痛，并且包括在紅斑丘疹的頂部伴隨有黃色膿腫的病變、以及整體呈現(xiàn)為黃白色的病變)的病癥。(3)評(píng)價(jià)方法1)主評(píng)價(jià)項(xiàng)目對(duì)于最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比，進(jìn)行了以下分析。對(duì)于各個(gè)施用組，計(jì)算出概要統(tǒng)計(jì)量。使用雙樣品wilcoxon檢驗(yàn)，在試驗(yàn)藥物施用組與對(duì)照藥物施用組之間進(jìn)行成對(duì)比較(雙邊檢驗(yàn)，5％顯著水平)以評(píng)估優(yōu)越性。如果驗(yàn)證了優(yōu)越性，則通過(guò)確定試驗(yàn)藥物施用組的中值與比較藥物施用組的中值之差的hodges-lehmann估計(jì)值的95％置信區(qū)間下限是否高于非劣效性界限-10.1％，從而檢驗(yàn)非劣效性。根據(jù)試驗(yàn)例1的結(jié)果來(lái)設(shè)定非劣效性界限。具體而言，非劣效性界限10.1％為比較藥物施用組與對(duì)照藥物施用組在最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目減少百分比(中值分別為50.00％和29.71％)之差20.29％的大約一半。2)子評(píng)價(jià)項(xiàng)目從中值數(shù)據(jù)計(jì)算出治療期中的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目隨時(shí)間的變化。(4)評(píng)價(jià)結(jié)果如表7所示，對(duì)于試驗(yàn)藥物施用組，其在最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比(中值)為54.77％，對(duì)于比較藥物施用組，其在最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比(中值)為53.59％，并且對(duì)于對(duì)照藥物施用組，其在最終評(píng)價(jià)時(shí)間下的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比(中值)為41.67％。試驗(yàn)藥物施用組與對(duì)照藥物施用組之間的成對(duì)比較顯示出顯著的差異(p<0.001，雙樣品wilcoxon檢驗(yàn))，從而確認(rèn)試驗(yàn)藥物施用組優(yōu)于對(duì)照藥物施用組。對(duì)于試驗(yàn)藥物施用組與比較藥物施用組之間的減少百分比的中值的差異的hodges-lehmann估計(jì)值(95％置信區(qū)間)為0.00％(-7.14％至6.35％)，并且95％置信區(qū)間下限高于非劣效性界限-10.1％，從而確認(rèn)試驗(yàn)藥物施用組相對(duì)于比較藥物施用組的非劣效性。如圖2所示，在試驗(yàn)藥物施用組和比較藥物施用組中，在評(píng)估期開(kāi)始治療后的第2周到第12周，炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，并且在這兩個(gè)組之間的模式是相同的。從試驗(yàn)藥物施用組與比較藥物施用組之間的炎癥性皮疹痕跡的數(shù)目的減少百分比的中值的估計(jì)值(95％置信區(qū)間)，與對(duì)照藥物施用組的比較顯示出：治療開(kāi)始后2周后，在試驗(yàn)藥物施用組與對(duì)照藥物施用組之間有顯著的差異。[表7]治療的第一日(皮疹痕跡的數(shù)目),最終評(píng)價(jià)時(shí)間下(皮疹痕跡的數(shù)目),減少數(shù)(皮疹痕跡的數(shù)目),減少百分?jǐn)?shù)(％):中值(四分位范圍)與試驗(yàn)藥物施用組的差:hodges-lehmann估計(jì)值(95％置信區(qū)間)試驗(yàn)例4為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的外用制劑對(duì)于皮膚的淺表感染的治療效果，對(duì)患有毛囊炎或須瘡(典型的皮膚的淺表感染)的患者進(jìn)行非盲試驗(yàn)。(1)受試患者選擇13歲以上、伴隨具有所有發(fā)紅(新出現(xiàn)的發(fā)紅，并且不包括暗紅色的殘留紅斑)、腫脹(急性炎癥性腫脹，并且不包括炎癥后的纖維化)以及紅斑丘疹和膿皰的中度或更嚴(yán)重癥狀的毛囊炎或須瘡、并且在評(píng)價(jià)位置處具有多個(gè)皮疹痕跡的患者作為受試者。即使?jié)M足上述條件，也排除了落入以下類(lèi)別中的任一者的個(gè)人。1)不適合細(xì)菌試驗(yàn)(紅斑丘疹或膿皰的內(nèi)容物的采集)的患者2)患有被認(rèn)為會(huì)影響試驗(yàn)藥物的評(píng)價(jià)的其他皮膚病或全身性疾病的患者3)在治療開(kāi)始之前的4周內(nèi)使用了抗生素的全身施用藥物的患者4)在治療開(kāi)始之前的2周內(nèi)，使用了局部施用的抗生素藥物的患者，該藥物施用到功效評(píng)價(jià)位置處的皮疹上5)對(duì)喹諾酮系的合成抗生素有超敏史、對(duì)外用制劑有皮膚超敏史、或者有光敏史的患者6)通過(guò)問(wèn)診而懷疑有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者7)懷孕或母乳喂養(yǎng)的患者，或在試驗(yàn)期間不希望采取避孕措施的患者8)在治療開(kāi)始之前的4個(gè)月(120天)內(nèi)參加了試驗(yàn)的患者9)已經(jīng)參加了使用包含化合物a的外用制劑的試驗(yàn)的患者10)已經(jīng)參加了相同試驗(yàn)的患者11)由進(jìn)行試驗(yàn)的醫(yī)生確定為不合適的患者b2)試驗(yàn)方法在治療的第一天，從觀察到的所有發(fā)紅、腫脹及紅斑丘疹和膿皰的中度至更嚴(yán)重癥狀的區(qū)域中指定評(píng)價(jià)位置。采用干凈的指尖在整個(gè)皮疹區(qū)域(包括評(píng)價(jià)位置以外的區(qū)域)上一日一次(夜晚)地涂覆合適量的制備例4中制備的制劑7天。治療開(kāi)始后，在第3天和第7天檢查評(píng)價(jià)位置，并且通過(guò)對(duì)各個(gè)項(xiàng)目的結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，并從觀察到的皮膚狀況(發(fā)紅、腫脹、及紅斑丘疹和膿皰)來(lái)確定有效性。使用表8中所示的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)皮膚狀況進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)表9中所示的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定有效性。(3)評(píng)價(jià)方法由評(píng)價(jià)位置處觀察到的皮膚狀況的評(píng)分，在最終評(píng)價(jià)時(shí)間下計(jì)算有效率和有效率的95％置信區(qū)間。(4)評(píng)價(jià)結(jié)果如表10所示，有效率為70.0％。[表8][表9][表10]有效率：“顯著有效”或“有效”的百分比受試者數(shù)(％)當(dāng)前第1頁(yè)12