用于持續(xù)釋放抗青光眼劑以控制眼內(nèi)壓的組合物的制作方法
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本發(fā)明涉及用于向眼睛遞送有效量的一種或多種抗青光眼劑的聚合物控釋制劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，諸如依他尼酸(eca)或其衍生物，以及其用于治療和預防特征為眼內(nèi)壓升高的眼部疾病如青光眼的方法。
背景技術：
青光眼是一種與最常與由小梁網(wǎng)(tm)的功能障礙引起的眼內(nèi)壓升高(iop)相關的破壞性疾病，小梁網(wǎng)是造成前房大部分房水流出的組織。升高的iop導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(rgc)變性，導致視力喪失和潛在的失明。
青光眼影響全球超過7000萬人，被認為是顯著未滿足的醫(yī)療需求。目前的療法主要集中在降低眼內(nèi)壓(iop)，即使在正常眼壓性青光眼中也能降低rgc細胞變性并減緩疾病進展。在大多數(shù)患者中，iop降低劑以滴眼劑局部遞送。然而，不依從于滴眼劑給藥，特別是老年患者，是青光眼治療的主要問題。在未來15年內(nèi)，估計美國青光眼人口將增加50％。因此，鑒定和開發(fā)改進的治療和眼部遞送方法以實現(xiàn)持續(xù)性iop正?；委熐喙庋凼且粋€顯著未滿足的需求。
降低iop的理想治療方法是專門針對tm的藥物，房水流出的80-90％通過tm和schlemms管發(fā)生。目前的市售藥劑，諸如噻嗎洛爾、β-腎上腺素能受體拮抗劑和前列腺素類似物拉坦前列素不靶向tm。噻嗎洛爾的作用是降低房水的產(chǎn)生，并可能有不想要的全身呼吸和心臟作用。前列腺素類似物拉坦前列素通過葡萄膜鞏膜路徑增加流出，并且僅占總房水流出的3-35％。鑒于這些限制，多藥物治療通常是足以降低iop所必需的。
fda批準的作為全身性遞送的利尿劑的依他尼酸(eca)，可以直接作用于tm和schlemms管以調(diào)節(jié)細胞骨架并在這些組織中引起細胞松弛。已經(jīng)證明eca可增加活猴子、小牛眼睛和培養(yǎng)的人眼中的前房流出，并降低活的正常猴眼和青光眼猴眼以及青光眼人類患者的眼內(nèi)壓。然而，由于至少部分地通過其與游離巰基的結(jié)合而引起的眼睛滲透性差、房水分布差、外部眼部副作用，已阻礙使用eca作為局部治療。
可以通過使用不影響iop降低能力的eca-半胱氨酸偶聯(lián)物來降低eca毒性。因此，eca是直接作用于tm以降低iop的有希望的治療候選物。然而，現(xiàn)有療法的局限性諸如患者依從性仍然存在。因此，需要改進的eca制劑，用于隨時間持續(xù)和緩慢釋放eca，以及用于展現(xiàn)出改善的眼睛安全性和生理化學性質(zhì)的遞送方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供含有一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物的制劑以及其制備和使用方法，其展現(xiàn)出改善的眼睛安全性和物理化學性質(zhì)。
技術實現(xiàn)要素：
本文描述了用于控制遞送一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，例如綴合或分散在聚合物基質(zhì)中的依他尼酸(eca)或其衍生物的制劑。聚合物基質(zhì)可以由不可生物降解或可生物降解的聚合物形成；然而，聚合物基質(zhì)優(yōu)選是可生物降解的。聚合物基質(zhì)可以形成為用于遞送的植入物(例如棒、盤、薄片等)、微粒、納米顆粒或其組合。給藥后，藥劑通過聚合物基質(zhì)降解、一種或多種抑制劑擴散出聚合物基質(zhì)或它們的組合在延長的時間內(nèi)釋放。通過使用聚合物-藥物偶聯(lián)物，可以形成具有更受控的載藥量和藥物釋放曲線的顆粒。此外，可以控制偶聯(lián)物的溶解度以使可溶性藥物濃度最小化，從而減少毒性。
在優(yōu)選的實施方案中，一種或多種藥劑與聚合物共價結(jié)合，形成聚合物-藥物偶聯(lián)物。然后可以將聚合物-藥物偶聯(lián)物形成到植入物(例如棒、薄片、盤等)、微粒、納米顆?；蚱浣M合以遞送至眼睛。通過使用聚合物-藥物偶聯(lián)物，可以形成具有更受控的載藥量和藥物釋放曲線的顆粒。此外，可以通過改變聚合物部分的溶解度和/或支化點(聚合物的化學結(jié)構(gòu)中的“y”，從而使可溶性藥物濃度最小化，因此減少毒性)來控制偶聯(lián)物的溶解度。
在某些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物是含有共價結(jié)合到嵌段共聚物的eca或其衍生物的嵌段共聚物。在一個實施方案中，偶聯(lián)物具有下式：
(a—x)m—y—((z)o—(x)p—(a)q)n
其中，
a在每次出現(xiàn)時獨立地代表一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；
x在每次出現(xiàn)時獨立地代表疏水性聚合物片段；
y不存在或代表分支點；
z在每次出現(xiàn)時獨立地代表親水性聚合物片段；
o、p和q獨立為0或1；
m代表a-x分支的數(shù)目，為1-20的整數(shù)；和
n代表z、z-x和z-x-a分支的數(shù)目，為0-20的整數(shù)，更優(yōu)選為1-20。
這種類型的示例性聚合物-藥物偶聯(lián)物由下列所示通式表示
其中，
a在每次出現(xiàn)時獨立地代表一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，例如依他尼酸(eca)或其衍生物；
x在每次出現(xiàn)時獨立地代表疏水性聚合物片段；
y不存在或代表分支點；
z在每次出現(xiàn)時獨立地代表親水性聚合物片段；
m代表a-x分支的數(shù)目，為1-20的整數(shù)；和
n代表z、z-x和z-x-a分支的數(shù)目，為0-20的整數(shù)，更優(yōu)選為1-20。
一個或多個疏水性聚合物片段可以是任何生物相容的疏水性聚合物或共聚物。在一些情況下，疏水性聚合物或共聚物是可生物降解的。合適的疏水性聚合物的實例包括但不限于聚酯諸如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己內(nèi)酯，聚酐諸如聚癸二酸酐，以及上述任何的共聚物。在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物是聚酐例如聚癸二酸酐或其共聚物。
可以選擇一種或多種疏水性聚合物片段的降解特征來影響活性劑在體內(nèi)的釋放速率。例如，可以選擇疏水性聚合物片段以在7天至2年、更優(yōu)選7天至56周、更優(yōu)選4周至56周、最優(yōu)選8周至28周的時間段內(nèi)降解。
一個或多個親水性聚合物片段可以是任何親水的、生物相容的、無毒的聚合物或共聚物。在某些實施方案中，一個或多個親水性聚合物片段含有聚(亞烷基二醇)，例如聚乙二醇(peg)。在具體實施方案中，一個或多個親水性聚合物片段是直鏈peg鏈。
在一些實施方案中，當同時存在疏水性聚合物片段和親水性聚合物片段時，一個或多個親水性聚合物片段的總重均分子量優(yōu)選大于疏水性聚合物片段的重均分子量。在一些情況下，親水性聚合物片段的總重均分子量是疏水性聚合物片段的重均分子量的至少五倍，更優(yōu)選至少十倍，最優(yōu)選至少十五倍。
當存在時，分支點可以是含有三種或更多種官能團的有機分子。優(yōu)選地，分支點將包含至少兩種不同類型的官能團(例如一種或多種醇和一種或多種羧酸，或一種或多種鹵化物和一種或多種羧酸)。在這種情況下，存在于分支點上的不同官能團可以獨立地合成處理，從而允許以受控的化學計量比將疏水性片段和親水性片段共價連接到分支點。在某些實施方案中，分支點是多元羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、粘酸、葡萄糖酸或5-羥基苯-1,2,3-三羧酸。
在某些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物由單個疏水性聚合物片段和通過多價分支點共價連接的兩個或更多個親水性聚合物片段形成。
這種類型的示例性聚合物-藥物偶聯(lián)物由下列示出的通式表示
其中，
a代表一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，例如依他尼酸(eca)或其衍生物；
x代表疏水性聚合物片段；
y代表分支點；
z在每次出現(xiàn)時獨立地代表親水性聚合物片段；和
n為2-10的整數(shù)。
在某些實施方案中，親水性聚合物片段含有聚(亞烷基二醇)，例如聚乙二醇(peg)，優(yōu)選直鏈peg鏈。在一些實施方案中，偶聯(lián)物含有兩個至六個親水性聚合物片段。
在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酸酐或其共聚物。在某些實施方案中，疏水性聚合物片段是(1,6-雙(對-羧基苯氧基)己烷-癸二酸)共聚物(聚(cph-sa)或(1,3-雙(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)共聚物(聚(cpp-sa)。
在一些實施方案中，分支點將單個疏水性聚合物片段連接到三個親水性聚乙二醇聚合物片段。在某些情況下，聚合物-藥物偶聯(lián)物可由式i表示
其中，
a是一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；
l在每次出現(xiàn)時獨立地代表醚(例如-o-)、硫醚(例如-s-)、仲胺(例如-nh-)、叔胺(例如-nr-)、仲酰胺(例如-nhco-；-conh-)、叔酰胺(例如-nrco-；-conr-)、仲氨基甲酸酯(例如-oconh-；-nhcoo-)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr-；-nrcoo-)、脲(例如-nhconh-；-nrconh-；-nhconr-；-nrconr-)、亞磺?；?例如-so-)或磺?；?例如-soo-)；
r在每次出現(xiàn)時獨立地代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，其任選地被獨立地選自以下的一個至五個取代基取代：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；
peg代表聚乙二醇鏈；和
x代表疏水性聚合物片段。
在某些實施方案中，分支點是檸檬酸分子，親水性聚合物片段是聚乙二醇。在這種情況下，聚合物-藥物偶聯(lián)物可由式ia表示：
其中，
a是一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；
d在每次出現(xiàn)時獨立地代表o或nh；
peg代表聚乙二醇鏈；和
x代表疏水性聚合物片段。
x可以是任何生物相容的疏水性聚合物或共聚物。在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物或共聚物是可生物降解的。在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物是聚酐，例如聚癸二酸酐或其共聚物。聚合物-藥物偶聯(lián)物可以用于形成用于一種或多種藥劑的受控遞送的具有改進性質(zhì)的植入物(例如棒、盤、薄片等)、納米顆?；蛭⒘?。
還提供了藥物組合物，其含有用于受控釋放一種或多種藥劑的植入物(例如棒、盤、薄片等)、納米顆粒、微?；蚱浣M合以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。納米顆粒、微粒或其組合可以由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成或聚合物-藥物偶聯(lián)物與一種或多種聚合物的共混物形成。植入物(例如棒、盤、薄片等)、納米顆粒、微?；蚱浣M合也可以由其中分散或包封藥劑的聚合物基質(zhì)形成。
可以施用藥物組合物以治療或預防與增加的眼壓相關的眼部疾病或紊亂。給藥后，一種或多種藥劑足夠高以產(chǎn)生治療益處但足夠低以避免不可接受的細胞毒性水平的濃度在延長的時間內(nèi)釋放出，并且提供了與沒有偶聯(lián)物的抑制劑相比長得多的釋放。
附圖說明
圖1是顯示eca-l-半胱氨酸隨時間釋放(％釋放)的圖。
圖2a是顯示眼內(nèi)壓(iop,mmhg)作為隨時間(天)施用游離eca和對照的函數(shù)的圖。圖2b是顯示眼內(nèi)壓(iop,mmhg)作為隨時間(天)施用游離eca-l-半胱氨酸顆粒和對照的函數(shù)的圖。
具體實施方式
i.定義
本文所用的“有效量”或“治療有效量”是指有效緩解、延遲發(fā)作或預防疾病或紊亂的一種或多種癥狀的聚合物-藥物偶聯(lián)物的量。在青光眼的情況下，有效量的聚合物-藥物偶聯(lián)物降低眼內(nèi)壓(iop)。
本文所用的“生物相容性”和“生物學上相容的”通常是指材料與其任何代謝產(chǎn)物或降解產(chǎn)物一起對接受者通常是無毒的，并且不會對接受者造成任何顯著不利的影響。一般來說，生物相容性材料是當向患者施用時不引起顯著的炎癥或免疫應答的材料。
本文所用的“可生物降解的聚合物”通常是指在生理條件下通過酶作用或水解被降解或侵蝕為能夠被個體代謝、消除或排泄的較小單元或化學物質(zhì)的聚合物。降解時間是聚合物組成、形態(tài)如孔隙度、顆粒尺寸和環(huán)境的函數(shù)。
本文所用的“親水性”是指對水具有親和力的性質(zhì)。例如，親水性聚合物(或親水性聚合物片段)是基本上可溶于水溶液和/或具有吸收水的傾向的聚合物(或聚合物片段)。通常，聚合物親水性越高，聚合物越傾向于溶解于水、與水混合或被水潤濕。
本文所用的“疏水性”是指對缺乏親和力甚至排斥水的性質(zhì)。例如，聚合物(或聚合物片段)疏水性越高，聚合物(或聚合物片段)越傾向于不溶解于水、不與水混合或不被水潤濕。
親水性和疏水性可以是相對術語，例如但不限于在一組聚合物或聚合物片段內(nèi)的親水性/疏水性譜。在討論兩種或多種聚合物的一些實施方案中，當與另一種更親水的聚合物相比時，術語“疏水聚合物”可以基于聚合物的相對疏水性來定義。
本文所用的“納米顆粒”通常是指直徑例如平均直徑為約10nm至約1微米但不包括1微米，優(yōu)選為100nm至約1微米的顆粒。顆粒可以具有任何形狀。具有球形形狀的納米顆粒通常被稱為“納米球”。
本文所用的“微?！蓖ǔＪ侵钢睆嚼缙骄睆綖榧s1微米至約100微米、優(yōu)選約1微米至約50微米、更優(yōu)選約1微米至約30微米、最優(yōu)選約1微米至約10微米的顆粒。微粒可以具有任何形狀。具有球形形狀的微粒通常稱為“微球”。
本文所用的“分子量”通常是指本體聚合物的相對平均鏈長，除非另有說明。在實踐中，可以使用包括凝膠滲透色譜(gpc)或毛細管粘度測定法在內(nèi)的各種方法估計或表征分子量。與數(shù)均分子量(mn)相反，gpc分子量報告為重均分子量(mw)。毛細管粘度測定法使用特定組的濃度、溫度和溶劑條件提供了作為從稀釋聚合物溶液確定的比濃對數(shù)粘度的分子量的估計。
本文所用的“平均粒度”通常是指顆粒群中的顆粒的統(tǒng)計平均粒度(直徑)?；旧蠟榍蛐蔚念w粒的直徑可以指物理或流體動力學直徑。非球形顆粒的直徑可以優(yōu)先指流體動力學直徑。如本文所用，非球形顆粒的直徑可以指顆粒表面上的兩個點之間的最大直線距離。可以使用本領域已知的方法例如動態(tài)光散射測量平均粒度。
“單分散”和“均勻尺寸分布”在本文中可互換使用，其描述了所有顆粒具有相同或幾乎相同尺寸的納米顆粒群或微粒群。如本文所用，單分散分布是指其中90％或更多的分布位于中值粒度的15％以內(nèi)，更優(yōu)選中值粒度的10％以內(nèi)，最優(yōu)選中值粒度的5％以內(nèi)的顆粒分布。
本文所用的“藥學上可接受的”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合用于與人類和動物的組織接觸而沒有過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥、與合理的益處/風險比相稱的化合物、載體、賦形劑、組合物和/或劑型。
本文所用的“分支點”是指用于將一個或多個親水性聚合物片段連接到一個或多個疏水性聚合物片段的聚合物-藥物偶聯(lián)物的一部分。
在本文中通常使用的“植入物”是指結(jié)構(gòu)化、尺寸化或以其它方式被配置為植入(優(yōu)選通過注射或手術植入)在身體的特定區(qū)域，以便通過在植入部位在一段延長的時間內(nèi)釋放活性劑諸如青光眼治療劑如eca或其衍生物而提供治療益處的聚合物裝置或元件。例如，眼內(nèi)植入物是結(jié)構(gòu)化、尺寸化或以其它方式被配置為放置(優(yōu)選通過注射或手術植入)在眼睛中，并且通過在一段延長的時間內(nèi)釋放活性劑來治療眼睛的一種或多種疾病或紊亂的聚合物裝置或元件。眼內(nèi)植入物通常與眼睛的生理條件生物相容，不會引起不良副作用。通常，眼內(nèi)植入物可以放置在眼睛中而不破壞眼睛的視力。
本文定義的值的范圍包括范圍內(nèi)的所有值以及該范圍內(nèi)的所有子范圍。例如，如果范圍被定義為從0到10的整數(shù)，則包括該范圍內(nèi)的所有整數(shù)以及該范圍內(nèi)的任何和所有子范圍，例如1-10、1-6、2-8、3-7、3-9等。
ii.聚合物-eca偶聯(lián)物
提供了含有一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，例如與用于控釋藥劑的聚合物基質(zhì)偶聯(lián)或分散在用于控釋藥劑的聚合物基質(zhì)中的依他尼酸(eca)或其衍生物的控釋偶聯(lián)物。通過施用一種或多種藥劑的控釋偶聯(lián)物，活性被增強和延長同時毒性被降低或消除。
在一些實施方案中，一種或多種藥劑分散或包封在聚合物基質(zhì)中以遞送至眼睛。聚合物基質(zhì)可以由不可生物降解的或可生物降解的聚合物形成；然而，聚合物基質(zhì)優(yōu)選是可生物降解的。聚合物基質(zhì)可以形成植入物、微粒、納米顆?；蛩鼈兊慕M合以遞送至眼睛。給藥后，一種或多種藥劑通過聚合物基質(zhì)降解、一種或多種抑制劑擴散出聚合物基質(zhì)或它們的組合在延長的時間內(nèi)釋放。通過使用聚合物-藥物偶聯(lián)物，可以形成具有更受控的載藥量和藥物釋放曲線的顆粒。
在一些實施方案中，控釋制劑含有由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒。聚合物-藥物偶聯(lián)物是含有共價結(jié)合到嵌段共聚物的藥劑的嵌段共聚物。通常，聚合物-藥物偶聯(lián)物含有一種或多種藥劑、一個或多個疏水性聚合物片段和一個或多個親水性聚合物片段。在某些情況下，一個或多個親水性聚合物片段通過分支點連接到一個或多個疏水性聚合物片段。通過使用聚合物-藥物偶聯(lián)物，可以形成具有更受控的載藥量和藥物釋放曲線的顆粒。此外，可以控制偶聯(lián)物的溶解度，以使可溶性藥物濃度最小化，從而降低毒性。
a.聚合物
疏水性聚合物
聚合物-藥物偶聯(lián)物可以含有一個或多個疏水性聚合物片段。疏水性聚合物片段可以是均聚物或共聚物。
在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物片段是可生物降解的聚合物。在疏水性聚合物是可生物降解的情況下，可以選擇聚合物降解曲線來影響活性劑在體內(nèi)的釋放速率。例如，可以選擇疏水性聚合物片段以在7天至2年、更優(yōu)選7天至56周、更優(yōu)選4周至56周、最優(yōu)選8周至28周的時間段內(nèi)降解。
合適的疏水性聚合物的實例包括：聚羥基酸，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物；聚羥基鏈烷酸酯，如聚-3-羥基丁酸酯或聚4-羥基丁酸酯；聚己內(nèi)酯；聚(原酸酯)；聚酸酐；聚(磷腈)；聚(羥基鏈烷酸酯)；(丙交酯-己內(nèi)酯)共聚物；聚碳酸酯，如酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺)，多肽和聚(氨基酸)；聚脂酰胺；聚酯；聚(二氧雜環(huán)己酮)；聚(亞烷基烷基化物)；疏水聚醚；聚氨酯；聚醚酯；聚縮醛；聚氰基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚硅氧烷；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；聚縮酮；聚磷酸酯；聚羥基戊酸酯；聚草酸亞烷基酯；聚琥珀酸亞烷基酯；聚(馬來酸)；以及它們的共聚物。
在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物片段是聚酐。聚酐可以是脂肪族聚酐、不飽和聚酐或芳族聚酐。代表性的聚酐包括聚己二酸酐、聚富馬酸酐、聚癸二酸酐、聚馬來酸酐、聚蘋果酸酐、聚鄰苯二甲酸酐、聚異鄰苯二甲酸酐、聚天冬氨酸酐、聚對苯二甲酸酐、聚異鄰苯二甲酸酐、聚羧基苯氧基丙烷酸酐、聚羧基苯氧基己烷酸酐以及這些聚酐與其它聚酐在不同的摩爾比下的共聚物。美國專利4,757,128、4,857,311、4,888,176和4,789,724中公開了其它合適的聚酐。聚酐也可以是含有聚酐嵌段的共聚物。
在某些實施方案中，疏水性聚合物片段是聚癸二酸酐。在某些實施方案中，疏水性聚合物片段是(1,6-雙(對-羧基苯氧基)己烷-癸二酸)共聚物(聚(cph-sa))。在某些實施方案中，疏水性聚合物片段是(1,3-雙(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)共聚物(聚(cpp-sa)。
可以改變疏水性聚合物的分子量以制備形成具有對具體應用最佳的藥物釋放速率等特性的顆粒的聚合物-藥物偶聯(lián)物。疏水性聚合物片段可具有約150da至1mda的分子量。在某些實施方案中，疏水性聚合物片段的分子量為約1kda至約100kda，更優(yōu)選約1kda至約50kda，最優(yōu)選約1kda至約25kda。
在一些情況下，疏水性聚合物片段的分子量小于聚合物-藥物偶聯(lián)物的一個或多個親水性聚合物片段的平均分子量。在優(yōu)選的實施方案中，疏水性聚合物片段具有小于約5kda的分子量。
親水性聚合物
聚合物-藥物偶聯(lián)物還可以含有一個或多個親水性聚合物片段。一個或多個親水性聚合物片段可以是任何親水的、生物相容的、無毒的聚合物或共聚物。優(yōu)選地，聚合物-藥物偶聯(lián)物含有多于一個親水性聚合物片段。在一些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物含有2至6個、更優(yōu)選3至5個親水性聚合物片段。在某些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物含有三個親水性聚合物片段。
每個親水性聚合物片段可以獨立地是任何親水的、生物相容的(即它不誘導顯著的炎癥或免疫應答)、無毒的聚合物或共聚物。合適的聚合物的實例包括但不限于：聚(亞烷基二醇)諸如聚乙二醇(peg)、聚(丙二醇)(ppg)；乙二醇和丙二醇的共聚物；聚(氧乙基化多元醇)；聚(烯醇)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚(羥烷基甲基丙烯酰胺)；聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)；多(糖)；聚(氨基酸)；聚(羥基酸)；聚(乙烯醇)；以及它們的共聚物、三元共聚物和混合物。
在優(yōu)選的實施方案中，一個或多個親水性聚合物片段含有聚(亞烷基二醇)鏈。聚(亞烷基二醇)鏈可包含8至500個重復單元，更優(yōu)選40至500個重復單元。合適的聚(亞烷基二醇)包括聚(乙二醇)、聚丙烯1,2-二醇、聚(環(huán)氧丙烷)、聚丙烯1,3-二醇以及它們的共聚物。在某些實施方案中，一個或多個親水性聚合物片段是peg鏈。在這種情況下，peg鏈可以是直鏈或支鏈的，例如在美國專利5,932,462中描述的那些。在某些實施方案中，peg鏈是直鏈的。
一個或多個親水性聚合物片段中的每一個可獨立地具有約300da至1mda的分子量。親水性聚合物片段可以具有在上述任何分子量之間的分子量。在某些實施方案中，一個或多個親水性聚合物片段中的每一個具有約1kda至約20kda、更優(yōu)選約1kda至約15kda、最優(yōu)選約1kda至約10kda的分子量。在優(yōu)選的實施方案中，一個或多個親水性聚合物片段中的每一個具有約5kda的分子量。在同時存在疏水性聚合物片段和親水性聚合物片段的情況下，一個或多個親水性聚合物片段的總分子量優(yōu)選大于疏水性聚合物片段的分子量。在一些情況下，親水性聚合物片段的總分子量是疏水性聚合物片段的分子量的至少五倍、更優(yōu)選至少十倍、最優(yōu)選至少十五倍。
分支點
官能團可以是含有至少一個既不是碳也不是氫的原子的任何原子或原子團，條件是基團必須能夠與疏水性聚合物片段和親水性聚合物片段反應。合適的官能團包括鹵素(溴、氯和碘)；含氧官能團，如羥基、環(huán)氧化物、羰基、醛、酯、羧基和酰氯；含氮官能團，如胺和疊氮化物；和含硫基團，如硫醇。官能團也可以是含有一個或多個非芳香族π鍵的烴部分，例如炔烴、烯烴或二烯烴。優(yōu)選地，分支點將含有至少兩種不同類型的官能團(例如，一種或多種醇和一種或多種羧酸，或一種或多種鹵化物和一種或多種醇)。在這種情況下，存在于分支點上的不同官能團可以獨立地合成處理，從而允許以受控的化學計量比將疏水性片段和親水性片段共價連接到分支點。
當存在時，分支點可以是含有三個或更多個官能團的有機分子。優(yōu)選地，分支點將包含至少兩種不同類型的官能團(例如一種或多種醇和一種或多種羧酸，或一種或多種鹵化物和一種或多種羧酸或一種或多種胺)。在這種情況下，存在于分支點上的不同官能團可以獨立地合成處理，從而允許以受控的化學計量比將疏水性片段和親水性片段共價連接到分支點。在某些實施方案中，分支點是多元羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、粘酸、葡萄糖酸或5-羥基苯-1,2,3-三羧酸。
在疏水性聚合物片段和親水性聚合物片段與分支點上的官能團反應之后，一個或多個疏水性聚合物片段和一個或多個親水性聚合物片段將經(jīng)由連接部分共價連接到分支點。連接部分的類別將由疏水性聚合物片段和親水性聚合物片段的官能團的類別和反應位置決定(因為這些元素反應形成連接部分或連接部分的前體)。將聚合物片段連接到分支點的合適的連接部分的實例包括仲酰胺(-conh-)、叔酰胺(-conr-)、仲氨基甲酸酯(-oconh-；-nhcoo-)、叔氨基甲酸酯(-oconr-；-nrcoo-)、脲(-nhconh-；-nrconh-；-nhconr-，-nrconr-)、甲醇(-choh-，-croh-)、醚(-o-)和酯(-coo-，-ch2o2c-，chro2c-)，其中r是烷基、芳基或雜環(huán)基。在某些實施方案中，聚合物片段通過酯(-coo-，-ch2o2c-，chro2c-)、仲酰胺(-conh-)或叔酰胺(-conr-)連接到分支點，其中r是烷基、芳基或雜環(huán)基。
在某些實施方案中，分支點是多元羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、粘酸、葡萄糖酸或5-羥基苯-1,2,3-三羧酸。示例性分支點包括以下有機化合物：
在某些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物含有共價連接到生物可蝕解的聚合物片段上的一種或多種藥劑。優(yōu)選地，連接一種或多種藥劑的生物可蝕解片段由一種或多種在水溶液中具有低溶解度的單體組成。在某些實施方案中，一種或多種單體在水中的溶解度小于2g/l，更優(yōu)選小于1g/l，更優(yōu)選小于0.5g/l，最優(yōu)選小于0.3g/l。
b.治療、預防或診斷劑
偶聯(lián)物可以結(jié)合有治療、預防或診斷劑。優(yōu)選地，聚合物-藥物偶聯(lián)物含有一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如共價連接到嵌段共聚物的依他尼酸(eca)或其衍生物。
制劑/綴合物含有一種或多種抗青光眼劑。在一些實施方案中，一種或多種藥劑通過降低眼內(nèi)壓(iop)來治療青光眼。在具體實施方案中，一種或多種藥劑通過直接作用于小梁網(wǎng)(tm)來降低眼內(nèi)壓。
代表性的抗青光眼劑包括前列腺素類似物(例如曲伏前列素、比馬前列素和拉坦前列素)、β-腎上腺素能受體拮抗劑(如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左旋比妥洛爾和卡替洛爾)、α-2腎上腺素能受體激動劑(如溴莫尼定和阿普洛星)、碳酸酐酶抑制劑(如布林佐胺、乙酰唑胺和多佐胺)、縮瞳藥(即副交感神經(jīng)藥，如毛果蕓香堿和碘可依酯)、血清素激活毒蕈堿、多巴胺能激動劑和腎上腺素能激動劑(如阿拉可樂定和溴莫尼定)。
在一個實施方案中，偶聯(lián)物具有下式：
(a—x)m—y—((z)o—(x)p—(a)q)n
a在每次出現(xiàn)時獨立地代表一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；
x在每次出現(xiàn)時獨立地代表疏水性聚合物片段；
y不存在或代表分支點；
z在每次出現(xiàn)時獨立地代表親水性聚合物片段；
o、p和q獨立為0或1；
m代表a-x分支的數(shù)目，為1-20的整數(shù)；和
n代表z、z-x和z-x-a分支的數(shù)目，為0-20的整數(shù)，更優(yōu)選為1-20。
示例性聚合物-藥物偶聯(lián)物由以下示出通式表示：
其中，
a在每次出現(xiàn)時獨立地代表一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，例如依他尼酸(eca)或其衍生物；
x在每次出現(xiàn)時獨立地代表疏水性聚合物片段；
y不存在或代表分支點；
z在每次出現(xiàn)時獨立地代表親水性聚合物片段；
m代表a-x分支的數(shù)目，為1-20的整數(shù)；和
n代表z、z-x和z-x-a分支的數(shù)目，為0-20的整數(shù)，更優(yōu)選為1-20。
在某些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物由單個疏水性聚合物片段和通過多價分支點共價連接的兩個或更多個親水性聚合物片段形成。這種類型的示例性聚合物-藥物偶聯(lián)物由下列示出的通式表示
其中，
a在每次出現(xiàn)時獨立地代表一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，例如依他尼酸(eca)或其衍生物；
x代表疏水性聚合物片段；
y代表分支點；
z在每次出現(xiàn)時獨立地代表親水性聚合物片段；和
n為0至300之間，更優(yōu)選為0至50之間、更優(yōu)選為0至30之間、最優(yōu)選為0至10之間的整數(shù)。
在一些實施方案中，分支點將單個疏水性聚合物片段連接到三個親水性聚乙二醇聚合物片段。
在某些情況下，聚合物-藥物偶聯(lián)物可由式i表示
其中，
a是一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；
l在每次出現(xiàn)時獨立地代表醚(例如-o-)、硫醚(例如-s-)、仲胺(例如-nh-)、叔胺(例如-nr-)、仲酰胺(例如-nhco-；-conh-)、叔酰胺(例如-nrco-；-conr-)、仲氨基甲酸酯(例如-oconh-；-nhcoo-)、叔氨基甲酸酯(例如-oconr-；-nrcoo-)、脲(例如-nhconh-；-nrconh-；-nhconr-；-nrconr-)、亞磺酰基(例如-so-)或磺?；?例如-soo-)；
r在每次出現(xiàn)時獨立地代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，其任選地被獨立地選自以下的一個至五個取代基取代：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；
peg代表聚乙二醇鏈；和
x代表疏水性聚合物片段。
在某些實施方案中，分支點是檸檬酸分子，親水性聚合物片段是聚乙二醇。在這種情況下，聚合物-藥物偶聯(lián)物可由式ia表示：
其中，
a是一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；
d在每次出現(xiàn)時獨立地代表o或nh；
peg代表聚乙二醇鏈；和
x代表疏水性聚合物片段。
在一些實施方案中，d在每次出現(xiàn)時均為o。在其它實施方案中，d在每次出現(xiàn)時為nh。在其它實施方案中，d在每次出現(xiàn)時獨立地為o或nh。
在一些實施方案中，聚合物-藥物偶聯(lián)物由式定義
其中，
a是一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如依他尼酸(eca)或其衍生物；和
x是疏水性聚合物片段，優(yōu)選聚酐。
在一些實施方案中，抗青光眼劑是依他尼酸或其衍生物。依他尼酸是含有酮基和亞甲基的苯氧基乙酸衍生物。結(jié)構(gòu)如下所示：
與亞甲基形成半胱氨酸加合物，這是活性形式。
依他尼酸可導致低鉀水平，這可能表現(xiàn)為肌肉痙攣或虛弱。還已知當以高劑量施用時，引起可逆或永久的聽力損失(耳毒性)和肝損傷。口服時會產(chǎn)生腹瀉；更高劑量時可能發(fā)生腸道出血。
fda批準的作為全身遞送的利尿劑的依他尼酸(eca)，可以直接作用于tm和schlemms管以調(diào)節(jié)細胞骨架并在這些組織中引起細胞松弛。已經(jīng)證明eca可增加活猴子、小牛眼睛和培養(yǎng)的人眼中的前房流出，并降低活的正常猴眼和青光眼猴眼以及青光眼人類患者的眼內(nèi)壓。然而，由于至少部分地通過其與游離巰基的結(jié)合而引起的眼睛滲透性差、房水分布差、外部眼部副作用，已阻礙使用eca作為局部治療。
可以通過使用不影響iop降低能力的eca-半胱氨酸偶聯(lián)物來降低eca毒性。偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)如下所示：
示例性聚合物-eca-l-半胱氨酸藥物偶聯(lián)物如下所示：
eca-半胱氨酸顆粒的化學結(jié)構(gòu)，peg-sa-eca-l-半胱氨酸(a)和peg3-sa-eca-l-半胱氨酸(b)。
除了一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些，如存在于聚合物顆粒中的依他尼酸(eca)或其衍生物，制劑還可含有一種或多種附加治療劑、診斷劑和/或預防劑?；钚詣┛梢允切》肿踊钚詣┗蛏锓肿?，例如酶或蛋白質(zhì)、多肽或核酸。合適的小分子活性劑包括有機化合物和有機金屬化合物。在一些情況下，小分子活性劑的分子量小于約2000g/mol，更優(yōu)選小于約1500g/mol，最優(yōu)選小于約1200g/mol。小分子活性劑可以是親水的、疏水的或兩親性的化合物。
在一些情況下，一種或多種附加活性劑可以被包封、分散在顆粒中或以其它方式與顆粒結(jié)合，該顆粒由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。在某些實施方案中，一種或多種附加活性劑也可以溶解或懸浮在藥學上可接受的載體中。
對于用于治療眼部疾病的藥物組合物來說，制劑可以含有一種或多種眼科藥物。在具體實施方案中，眼科藥物是用于治療、預防或診斷眼后段的疾病或紊亂的藥物。眼科藥物的非限制性實例包括抗血管生成劑、抗感染劑、抗炎劑、生長因子、免疫抑制劑、抗過敏劑及其組合。
代表性的抗血管生成劑包括但不限于針對血管內(nèi)皮生長因子(vegf)的抗體，如貝伐單抗
抗感染劑包括抗病毒劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑和抗真菌劑。代表性的抗病毒劑包括更昔洛韋和阿昔洛韋。代表性的抗生素包括：氨基糖苷類，如鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素；安曲霉素，如格爾德霉素和除草霉素；碳頭孢烯類；碳青霉烯類；頭孢菌素類；糖肽類，如萬古霉素、替考拉寧和特拉萬星；林可酰胺類；脂肽類，如達托霉素；大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素和紅霉素；單環(huán)內(nèi)酰胺類；硝基呋喃類；青霉素類；多肽類，如桿菌肽、粘菌素和多粘菌素b；喹諾酮類；磺胺類；和四環(huán)素類。
在某些情況下，活性劑是抗過敏劑，如奧洛他定和依諾斯汀。
抗炎劑包括非類固醇和類固醇抗炎劑。合適的類固醇活性劑包括糖皮質(zhì)激素、孕激素、鹽皮質(zhì)激素和皮質(zhì)類固醇。
眼科藥物可以其中性形式或以藥學上可接受的鹽的形式存在。在一些情況下，由于鹽的一種或多種有利的物理性質(zhì)，例如增強的穩(wěn)定性或希望的溶解度或溶解曲線，可能需要制備含有活性劑的鹽的制劑。
通常，藥學上可接受的鹽可以通過將活性劑的游離酸或堿形式與化學計量的適當?shù)膲A或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應來制備；通常，非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。藥學上可接受的鹽包括衍生自無機酸、有機酸、堿金屬鹽和堿土金屬鹽的活性劑的鹽以及通過藥物與合適的有機配體(例如季銨鹽)反應形成的鹽。例如，在remington'spharmaceuticalsciences，第20版，lippincottwilliams&wilkins，baltimore，md，2000，第704頁中記載了合適的鹽的列表。有時以藥學上可接受的鹽形式給藥的眼科藥物的實例包括馬來酸噻嗎洛爾、酒石酸溴莫尼定和雙氯芬酸鈉。
在某些情況下，活性劑是使眼睛成像或以其它方式評估眼睛的診斷劑。示例性的診斷劑包括順磁分子、熒光化合物、磁分子和放射性核素、x射線成像劑和造影劑。
在某些實施方案中，藥物組合物含有一種或多種局部麻醉劑。代表性的局部麻醉劑包括丁卡因、利多卡因、地卡因、丙美卡因、利諾卡因和布比卡因。在一些情況下，還可以將一種或多種另外的試劑如透明質(zhì)酸酶加入制劑中以加速和改善局部麻醉劑的分散。
iii.聚合物-藥物偶聯(lián)物的合成
可以使用本領域已知的合成方法制備聚合物-藥物偶聯(lián)物。下面討論制備聚合物-藥物偶聯(lián)物的代表性方法?？紤]到許多因素，諸如聚合物-藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)、構(gòu)成偶聯(lián)物的聚合物的類別、活性劑的類別以及化合物整體的結(jié)構(gòu)(因為它涉及官能團的相容性、保護基團策略和不穩(wěn)定鍵的存在)，可以確定用于合成給定的聚合物-藥物偶聯(lián)物的合適途徑。
除了下面討論的合成方法之外，可用于制備本文公開的聚合物-藥物偶聯(lián)物的替代反應和策略是本領域已知的。參見例如march的“advancedorganicchemistry”(第5版，2001，wiley-intersciencepublication，newyork)。通常，通過首先形成聚合物-藥物偶聯(lián)物的聚合物組分然后共價連接活性劑來制備聚合物-藥物偶聯(lián)物。
a.eca-l-半胱氨酸
可以使用本領域已知的技術制備eca-l-半胱氨酸。例如，將依他尼酸加入到水中，將ph調(diào)節(jié)至5.0直到依他尼酸溶解，然后將ph調(diào)節(jié)至7。將l-半胱氨酸溶于水中，將ph調(diào)節(jié)至7.0。將兩種溶液混合在一起，輕輕攪動1小時，然后將溶液凍干。
b.peg3-psa(peg-psa)預聚物
在第一步中，將癸二酸在乙酸酐中回流以形成酰化的聚癸二酸前體(presa)。然后將過量的presa與聚乙二醇甲醚合并，并在無水熱熔聚合條件下聚合。然后將所得聚合物(peg-psa)與eca-l-半胱氨酸反應形成聚合物-藥物偶聯(lián)物。
在方案1中描述了示例性聚合物-藥物偶聯(lián)物的合成，該聚合物-藥物偶聯(lián)物含有通過分支點(檸檬酸)連接到疏水性聚合物片段(聚(癸二酸酐))的多個親水性聚合物片段(三個peg鏈)。
就含有分支點的聚合物-藥物偶聯(lián)物來說，聚合物-藥物偶聯(lián)物的合成通常將通過依次將疏水性聚合物片段和親水性聚合物片段連接到分支點，以形成聚合物-藥物偶聯(lián)物的聚合物部分開始。如方案1所示，檸檬酸首先在n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(dmap)存在下與ch3o-peg-nh2反應，形成位于peg鏈和檸檬酸分支點的三個羧酸殘基之間的酰胺連接。然后將所得化合物與酰化的聚癸二酸前體(presa)反應，并在無水熱熔聚合條件下聚合。然后將所得聚合物(peg3-psa)與eca-l-半胱氨酸反應形成聚合物-藥物偶聯(lián)物。
方案1
iv.用于受控遞送抗青光眼劑的顆粒和植入物
公開了用于受控遞送一種或多種抗青光眼劑、特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑例如依他尼酸(eca)或者其衍生物的聚合物植入物(例如棒、盤、薄片等)、微粒和納米顆粒，其由偶聯(lián)物形成或者具有分散或包封在基質(zhì)中的偶聯(lián)物。在一些實施方案中，顆?；蛑踩胛锖蟹稚⒒虬庠诰酆衔锘|(zhì)中的一種或多種藥劑。在優(yōu)選的實施方案中，顆?；蛑踩胛镉珊泄矁r結(jié)合聚合物的一種或多種藥劑的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。
a.由聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒
微粒和納米顆?？梢杂梢环N或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。在一些情況下，顆粒由單一的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成(即顆粒由含有相同活性劑、疏水性聚合物片段、分支點(當存在時)和一個或多個親水性聚合物片段的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。
在其它實施方案中，顆粒由兩種或更多種不同的聚合物-藥物偶聯(lián)物的混合物形成。例如，顆粒可以由兩種或更多種含有一種或多種藥劑和相同的疏水性聚合物片段、分支點(當存在時)和一個或多個親水性聚合物片段的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。在其它情況下，顆粒由兩種或更多種含有一種或多種藥劑和不同的疏水性聚合物片段、分支點(當存在時)和/或親水性聚合物片段的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。這樣的顆粒可用于例如改變一種或多種藥劑的釋放速率。
顆粒也可以由聚合物-藥物偶聯(lián)物與一種或多種附加聚合物的共混物形成。在這些情況下，盡管可生物降解的聚合物是優(yōu)選的，但是一種或多種附加的聚合物可以是下文b部分所述的任何不可生物降解或可生物降解的聚合物。在這些實施方案中，可以選擇一種或多種附加的聚合物的類別和數(shù)量，例如，以影響顆粒穩(wěn)定性，即分配到需要遞送的部位所需的時間，和遞送所需的時間。
平均粒度為10nm至1000微米的顆?？捎糜诒疚乃龅慕M合物。在優(yōu)選的實施方案中，顆粒的平均粒度為10nm至100微米，更優(yōu)選為約100nm至約50微米，更優(yōu)選為約200nm至約50微米。在某些實施方案中，顆粒是直徑為500至700nm的納米顆粒。顆?？梢跃哂腥魏涡螤?，但通常為球形。
在一些實施方案中，由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒群是單分散顆粒群。在其它實施方案中，由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒群是多分散顆粒群。在一些由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒群是多分散顆粒群的情況下，大于50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的粒度分布位于中值粒度的10％以內(nèi)。
優(yōu)選地，由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒在其表面上含有顯著量的親水性聚合物例如peg。
形成微粒和納米顆粒的方法
可以使用本領域已知的用于形成聚合物微?；蚣{米顆粒的任何合適的方法形成微粒和納米顆粒。用于顆粒形成的方法取決于多種因素，包括存在于聚合物-藥物偶聯(lián)物或聚合物基質(zhì)中的聚合物的特性以及所需的粒度和尺寸分布。
在需要單分散顆粒群的情況下，可以使用產(chǎn)生單分散納米顆粒群的方法形成顆粒?；蛘撸梢允褂卯a(chǎn)生多分散納米顆粒分布的方法，并且可以使用本領域已知的方法分離顆粒，例如在顆粒形成之后進行篩分，以提供具有所需平均粒度和粒度分布的顆粒群。
用于制備微粒和納米顆粒的常用技術包括但不限于溶劑蒸發(fā)、熱熔顆粒形成、溶劑去除、噴霧干燥、相轉(zhuǎn)化、凝聚和低溫鑄造。下面簡要描述合適的顆粒形成方法。包括ph調(diào)節(jié)劑、崩解劑、防腐劑和抗氧化劑在內(nèi)的藥學上可接受的賦形劑可任選地在顆粒形成過程中摻入顆粒中。
1.溶劑蒸發(fā)
在該方法中，將聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)溶解在揮發(fā)性有機溶劑如二氯甲烷中。然后將含有聚合物-藥物偶聯(lián)物的有機溶液懸浮在含有表面活性劑如聚(乙烯醇)的水溶液中。將所得乳液攪拌直到大部分有機溶劑蒸發(fā)，留下固體納米顆粒。將所得納米顆粒用水洗滌并在凍干器中干燥過夜。通過該方法可以獲得具有不同尺寸和形態(tài)的納米顆粒。
含有不穩(wěn)定聚合物(例如某些聚酐)的聚合物-藥物偶聯(lián)物可能在制造過程中由于水的存在而降解。對于這些聚合物，可以使用在完全無水的有機溶劑中進行的以下兩種方法。
2.熱熔顆粒形成
在該方法中，首先將聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)熔融，然后懸浮在不混溶的溶劑(如硅油)中，并在連續(xù)攪拌下加熱至比聚合物-藥物偶聯(lián)物的熔點高5℃的溫度。一旦乳液穩(wěn)定，就將其冷卻直到聚合物-藥物偶聯(lián)物顆粒固化。通過用合適的溶劑如石油醚傾析來洗滌所得的納米顆粒，得到自由流動的粉末。用這種技術制備的顆粒的外表面通常是光滑和致密的?？梢允褂脽崛垲w粒形成法制備含有水解不穩(wěn)定的聚合物-藥物偶聯(lián)物例如某些聚酐的顆粒。優(yōu)選地，用于通過該方法制備微粒的聚合物-藥物偶聯(lián)物將具有小于75,000道爾頓的總分子量。
3.溶劑去除
溶劑去除也可用于由水解不穩(wěn)定的聚合物-藥物偶聯(lián)物制備顆粒。在該方法中，聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)被分散或溶解在揮發(fā)性有機溶劑如二氯甲烷中。然后通過攪拌將該混合物懸浮在有機油(例如硅油)中以形成乳液。從乳液形成固體顆粒，其隨后可以與上清液分離。用該技術產(chǎn)生的球體的外部形態(tài)高度依賴于聚合物-藥物偶聯(lián)物的類別。
4.噴霧干燥
在該方法中，將聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)溶解于有機溶劑如二氯甲烷中。將溶液泵送通過由壓縮氣體流驅(qū)動的微粉化噴嘴，并將所得氣溶膠懸浮在加熱的空氣旋流器中，使溶劑從微滴蒸發(fā)，形成顆粒。使用該方法可以獲得0.1-10微米的顆粒。
5.相轉(zhuǎn)化
可以使用相轉(zhuǎn)化法由聚合物-藥物偶聯(lián)物形成顆粒。在該方法中，將聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)溶解在“良”溶劑中，并將該溶液倒入用于聚合物-藥物偶聯(lián)物的強非溶劑中以在有利條件下自然地產(chǎn)生微?；蚣{米顆粒。該方法可用于生產(chǎn)尺寸范圍寬的納米顆粒，包括例如約100納米至約10微米的范圍尺寸，且其通常具有窄的粒度分布。
6.凝聚
使用凝聚的顆粒形成技術是本領域已知的，例如gb-b-929406；gb-b-929401；美國專利3,266,987、4,794,000和4,460,563。凝聚包括將聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)溶液分離成兩個不混溶的液相。一個相是密集的凝聚相，其含有高濃度的聚合物-藥物偶聯(lián)物，而第二個相含有低濃度的聚合物-藥物偶聯(lián)物。在密集的凝聚相中，聚合物-藥物偶聯(lián)物形成納米級或微米級的液滴，其硬化成顆粒?？梢酝ㄟ^溫度變化、加入非溶劑或加入微鹽(簡單凝聚)或通過加入另外的聚合物誘導凝聚，從而形成互聚物絡合物(復合凝聚)。
7.低溫鑄造
控釋微球的極低溫鑄造方法描述于gombotz等人的美國專利5,019,400中。在該方法中，將聚合物-藥物偶聯(lián)物(或聚合物基質(zhì)和eca或其衍生物)溶解在溶劑中。然后將混合物在低于凍結(jié)聚合物-藥物偶聯(lián)物溶液的凝固點(其冷凍聚合物-藥物偶聯(lián)物液滴)的溫度下霧化進入含有液體非溶劑的容器。隨著對聚合物-藥物偶聯(lián)物的液滴和非溶劑的加熱，液滴中的溶劑解凍并萃取到非溶劑中，使微球硬化。
b.含有一種或多種抗青光眼劑的顆粒在聚合物基質(zhì)中的分散
還可以形成含有一種或多種抗青光眼劑、特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑，例如分散或包封在聚合物基質(zhì)中的依他尼酸(eca)或其衍生物的顆粒，聚合物基質(zhì)可以是固體或水凝膠?；|(zhì)可以由不可生物降解或可生物降解的基質(zhì)形成，但是可生物降解的基質(zhì)是優(yōu)選的?；隗w內(nèi)穩(wěn)定性所需的時間，即分配到需要遞送的部位所需的時間，和遞送所需的時間來選擇聚合物。
代表性的合成聚合物是：聚(羥基酸)，諸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物；聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；(丙交酯-乙交酯)共聚物；聚酸酐；聚原酸酯；聚酰胺；聚碳酸酯；聚烯，諸如聚乙烯和聚丙烯；聚烷二醇，諸如聚(乙二醇)；聚氧化烯，諸如聚(氧化乙烯)；聚對苯二甲酸亞烷基酯，諸如聚(對苯二甲酸亞乙基酯)；聚乙烯醇；聚乙烯醚；聚乙烯酯；聚鹵乙烯，如聚(氯乙烯)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚硅氧烷；聚(乙烯醇)；聚乙酸乙烯酯；聚苯乙烯；聚氨酯；及它們的共聚物；衍生纖維素，諸如烷基纖維素，羥烷基纖維素，纖維素醚，纖維素酯，硝基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丁基甲基纖維素，乙酸纖維素，丙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，羧乙基纖維素，三乙酸纖維素，和硫酸纖維素鈉鹽(在本文統(tǒng)一稱為“合成纖維素”)，丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其包括酯的共聚物或衍生物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸異丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸異癸酯)，聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸異丙酯)，聚(丙烯酸異丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在本文中統(tǒng)一稱為“聚丙烯酸”)，聚(丁酸)，聚(戊酸)和(丙交酯-己內(nèi)酯)共聚物；以及它們的共聚物和共混物。如本文所用，“衍生物”包括具有取代、化學基團例如烷基、亞烷基的加成、羥基化、氧化和本領域技術人員常規(guī)制備的其他修飾的聚合物。
優(yōu)選的可生物降解聚合物的實例包括羥基酸如乳酸和乙醇酸的聚合物，其與peg、聚酐、聚(鄰)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、(丙交酯-己內(nèi)酯)共聚物，以及它們的共混物和共聚物。
優(yōu)選的天然聚合物的實例包括蛋白質(zhì)例如白蛋白和谷醇溶蛋白，例如玉米醇溶蛋白和多糖如藻酸鹽、纖維素和聚羥基鏈烷酸酯，例如聚羥基丁酸酯。
基質(zhì)的體內(nèi)穩(wěn)定性可以通過使用與聚乙二醇(peg)共聚的聚合物如丙交酯-乙交酯共聚物在生產(chǎn)過程中進行調(diào)整。由于其是親水性，peg如果暴露在外表面上則可能延長這些材料的循環(huán)時間。
優(yōu)選的不可生物降解的聚合物的實例包括乙烯-乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺以及它們的共聚物和混合物。
平均粒度為10nm至1000微米的顆粒可用于本文所述的組合物。在優(yōu)選的實施方案中，顆粒的平均粒度為10nm至100微米，更優(yōu)選為約100nm至約50微米，更優(yōu)選為約200nm至約50微米。在某些實施方案中，顆粒是直徑為500-700nm的納米顆粒。顆?？梢跃哂腥魏涡螤?，但通常為球形。
c.由聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的植入物
植入物可由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。在優(yōu)選的實施方案中，植入物是眼內(nèi)植入物。合適的植入物包括但不限于棒、盤、薄片等。
在一些情況下，植入物由單一的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成，即植入物由含有相同的活性劑、疏水性聚合物片段、分支點(當存在時)和一個或多個親水性聚合物片段的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。
在其它實施方案中，植入物由兩種或更多種不同的聚合物-藥物偶聯(lián)物的混合物形成。例如，植入物由兩種或更多種含有一種或多種抗青光眼劑、特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑如依他尼酸(eca)或其衍生物以及不同的疏水性聚合物片段、分支點(當存在時)和/或親水性聚合物片段的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。這樣的植入物可用于例如改變一種或多種藥劑的釋放速率。
植入物也可以由其中分散或包封一種或多種抗青光眼劑特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑，例如依他尼酸(eca)或其衍生物的聚合物基質(zhì)形成。盡管可生物降解的聚合物是優(yōu)選的，但是基質(zhì)可以由上述b部分中描述的任何不可生物降解或可生物降解的聚合物形成?；隗w內(nèi)穩(wěn)定性所需的時間(即分配到需要遞送的部位所需的時間)和遞送所需的時間來選擇聚合物基質(zhì)的組成。
植入物也可以由聚合物-藥物偶聯(lián)物與上述一種或多種聚合物的共混物形成。
植入物可以是任何幾何形狀，例如纖維、片材、膜、微球、球體、圓盤、棒或斑塊。植入物尺寸由諸如植入物的耐受性、植入物的位置、鑒于所提出的植入物插入方法的尺寸限制、便于處理等因素決定。
在使用片材或薄膜的情況下，為了便于處理，片材或薄膜將在至少約0.5mm×0.5mm，通常約3-10mm×5-10mm的范圍內(nèi)，厚度為約0.1-1.0mm。當使用纖維時，纖維直徑通常在約0.05-3mm的范圍內(nèi)，并且纖維長度通常在約0.5-10mm的范圍內(nèi)。
植入物的尺寸和形狀也可用于控制釋放速率、治療時間和植入部位的藥物濃度。越大的植入物將遞送比例越大的劑量，但是取決于表面與質(zhì)量比，可能具有較慢的釋放速率。選擇植入物的特定尺寸和幾何形狀以適合植入部位。
眼內(nèi)植入物可以是球形或非球形的。對于球形植入物，植入物可以具有約5μm至約2mm的最大尺寸(例如，直徑)，或者在用于針施用時為約10μm至約1mm，用于通過手術植入施用時為大于1mm，或大于2mm，如3mm或高達10mm。如果植入物是非球形的，那么植入物具有約5μm至約2mm的最大尺寸或最小尺寸，或者在用于針施用時為約10μm至約1mm，用于通過手術植入施用時為大于1mm，或大于2mm，如3mm或高達10mm。
人體中的玻璃體腔室能夠容納具有例如1-10mm長度的不同幾何形狀的較大植入物。植入物可以是尺寸約2mm×直徑0.75mm的圓柱形丸粒(例如，棒)。植入物可以是長度為約7mm至約10mm，直徑為約0.75mm至約1.5mm的圓柱形丸粒。在某些實施方案中，植入物是直徑為約0.5mm、長度約6mm、重量約1mg的擠出細絲的形式。在一些實施方案中，該尺寸是或類似于已經(jīng)被批準用于經(jīng)由針的眼內(nèi)注射的植入物：直徑為460微米且長度為6mm，以及直徑為370微米且長度為3.5mm。
眼內(nèi)植入物也可以被設計成至少有些柔性，以便促進植入物在眼睛例如玻璃體中的插入以及隨后的植入物的容納。植入物的總重量通常為約250-5000μg，更優(yōu)選為約500-1000μg。在某些實施方案中，眼內(nèi)植入物具有約500μg、750μg或1000μg的質(zhì)量。
制造方法
植入物可以使用本領域已知的任何合適的技術制造。用于制備植入物的合適技術的實例包括溶劑蒸發(fā)方法、相分離方法、界面方法、模塑方法、注射成型方法、擠出方法、共擠出方法、切割機壓制法、模切方法、熱壓縮及它們的組合。考慮到許多因素，包括植入物中存在的聚合物/聚合物片段的性質(zhì)、植入物中存在的一種或多種抗青光眼劑(特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑如依他尼酸(eca)或其衍生物)的性質(zhì)以及植入物的期望形狀和尺寸，可以選擇用于制造植入物的合適方法。用于制備植入物的合適方法描述于例如美國專利號4,997,652和美國專利申請公開號us2010/0124565中。
在某些情況下，可以使用擠出方法來避免在植入物制造期間對溶劑的需要。當使用擠出方法時，選擇聚合物/聚合物片段和一種或多種藥劑以在制造所需的溫度通常至少約85℃下穩(wěn)定。然而，取決于聚合物組分和eca或其衍生物的性質(zhì)，擠出方法可以使用約25℃至約150℃，更優(yōu)選約65℃至約130℃的溫度。
植入物可以共擠出以提供包覆植入物的全部或部分表面的包衣。這種包衣可以是可侵蝕的或不可侵蝕的，并且可以是對一種或多種藥劑、水或其組合不滲透、半滲透或可滲透的。這樣的包衣可用于進一步控制一種或多種藥劑從植入物的釋放。
壓縮方法可用于制造植入物。壓縮方法通常產(chǎn)生比擠出方法具有更快釋放速率的植入物。壓縮方法可以使用約50-150psi、更優(yōu)選約70-80psi、甚至更優(yōu)選約76psi的壓力，并且使用約0℃至約115℃、更優(yōu)選約25℃的溫度。
iv.藥物制劑
藥物制劑含有一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合。代表性的賦形劑包括溶劑、稀釋劑、ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、懸浮劑、潤濕劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力劑、穩(wěn)定劑及其組合。合適的藥學上可接受的賦形劑優(yōu)選選自通常被認為是安全(gras)的材料，并且可以施用于個體而不引起不希望的生物學副作用或不需要的相互作用。
在一些情況下，藥物制劑僅含有用于一種或多種抗青光眼劑、特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑如依他尼酸(eca)或其衍生物控釋的一種類型的偶聯(lián)物或聚合物顆粒(例如含有聚合物-藥物偶聯(lián)物顆粒的制劑，其中摻入藥物制劑中的聚合物-藥物偶聯(lián)物顆粒具有相同的組成)。在其他實施方案中，藥物制劑含有用于一種或多種抗青光眼劑、特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑如依他尼酸(eca)或其衍生物控釋的兩種或更多種不同類型的偶聯(lián)物或聚合物顆粒(例如，藥物制劑含有兩種或更多種聚合物-藥物偶聯(lián)物顆粒群，其中聚合物-藥物偶聯(lián)物顆粒群具有不同的化學組成、不同的平均粒徑和/或不同的粒徑分布)。
b.用于眼部給藥的制劑
由聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒優(yōu)選配制成用于注射到眼睛中的溶液或懸浮液。
用于眼部給藥的藥物制劑優(yōu)選為由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒的無菌水溶液或懸浮液形式?？山邮艿娜軇┌ɡ缢?、林格氏溶液、磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)和等滲氯化鈉溶液。制劑還可以是在無毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑如1,3-丁二醇中的無菌溶液、懸浮液或乳液。
在一些情況下，制劑以液體形式分布或包裝?；蛘撸糜谘鄄拷o藥的制劑可以包裝為固體，例如通過凍干合適的液體制劑而獲得。在施用之前，可以用合適的載體或稀釋劑重新配制固體。
用于眼部給藥的溶液、懸浮液或乳液可用維持適合于眼部給藥的ph所需的有效量的緩沖劑緩沖。合適的緩沖劑是本領域技術人員熟知的，有用的緩沖劑的一些實例是乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽緩沖劑。
用于眼部給藥的溶液、懸浮液或乳液還可含有一種或多種張力劑以調(diào)節(jié)制劑的等滲范圍。合適的張力劑是本領域公知的，一些實例包括甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉和其他電解質(zhì)。
用于眼部給藥的溶液、懸浮液或乳液還可以含有一種或多種防腐劑以防止眼用制劑的細菌污染。合適的防腐劑是本領域已知的，包括聚六亞甲基雙胍(phmb)、苯扎氯銨(bak)、穩(wěn)定的氧氯復合物(或稱為
用于眼部給藥的溶液、懸浮液或乳液還可含有本領域已知的一種或多種賦形劑，例如分散劑、潤濕劑和懸浮劑。
v.使用方法
a.待治療的疾病和紊亂
用于遞送一種或多種抗青光眼劑、特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑例如依他尼酸(eca)或其衍生物的控釋劑量制劑可用于治療與增加的眼內(nèi)壓相關的疾病或紊亂。給藥后，一種或多種藥劑足夠高的以產(chǎn)生治療益處的但足夠低的以避免細胞毒性的濃度在延長的時間內(nèi)釋放。
當施用于眼睛時，顆粒在延長的時間內(nèi)，優(yōu)選長于3、7、10、15、21、25、30或45天的時間內(nèi)釋放低劑量的一種或多種活性劑?？梢哉{(diào)整聚合物-藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)或聚合物基質(zhì)的組成、顆粒形態(tài)和施用的顆粒劑量，以在延長的時間內(nèi)向眼睛施用治療有效量的一種或多種活性劑，同時使副作用最小化，例如暗視力ergb波幅度和/或視網(wǎng)膜變性的減少。
含有用于控釋一種或多種抗青光眼劑(特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑，如依他尼酸(eca)或其衍生物)的顆粒的藥物組合物，可以施用于有需要的患者的眼睛以治療或預防眼睛的一種或多種疾病或紊亂。通常，將偶聯(lián)物施用于前房、小梁網(wǎng)和schlemms管。
在優(yōu)選的實施方案中，施用含有由本文提供的一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒的藥物組合物，以治療或預防眼內(nèi)新生血管性疾病。在某些實施方案中，顆粒由含有蒽環(huán)類抗生素(如柔紅霉素或多柔比星)的聚合物-藥物偶聯(lián)物形成。
眼睛疾病，特別是特征在于眼睛新血管形成的疾病，是一個重大的公共健康問題。眼內(nèi)新生血管疾病的特征在于眼睛的一個或多個區(qū)域的血管生長不受控制。不受控制的血管形成會損傷和/或遮蔽眼中的一種或多種結(jié)構(gòu)，導致視力喪失。眼內(nèi)新生血管疾病包括增生性視網(wǎng)膜病變、脈絡膜新血管形成(cnv)、年齡相關性黃斑變性(amd)、糖尿病和其他缺血相關性視網(wǎng)膜病變，糖尿病性黃斑水腫、病理性近視、視網(wǎng)膜血管瘤、眼組織胞漿菌病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)、角膜新血管形成和視網(wǎng)膜新血管形成(rnv)。眼內(nèi)新生血管疾病折磨全世界數(shù)百萬人，在許多情況下導致嚴重的視力喪失、生活質(zhì)量和生產(chǎn)力下降。
年齡相關性黃斑變性(amd)是老年人嚴重不可逆視力喪失的主要原因。bressler等，jama,291:1900-1901(2004)。amd的特征是廣譜的臨床和病理結(jié)果，如被稱為玻璃疣的淡黃色斑點，視網(wǎng)膜色素上皮細胞(rpe)破裂，脈絡膜新血管形成(cnv)和盤狀黃斑變性。amd分類為干性(即非滲出性)或濕性(即滲出性)。干性amd的特征在于存在被稱為玻璃疣的病變。濕性amd的特征在于視野中心的新血管形成。
雖然不太常見，但是濕性amd占與amd相關的嚴重視力喪失的80％-90％(ferris等，arch.ophthamol.102:1640-2(1984))。amd的原因未知。然而，很明顯amd發(fā)展的風險隨著年齡的增長而增加。amd也與家族史、吸煙、氧化應激、糖尿病、酒精攝入和陽光照射等風險因素有聯(lián)系。
濕性amd通常以黃斑區(qū)域的cnv為特征。脈絡膜毛細血管增生并穿透布魯赫膜到達視網(wǎng)膜色素上皮細胞(rpe)。在某些情況下，毛細血管可能延伸到視網(wǎng)膜下的空間。新形成的毛細血管的滲透性增加導致rpe下和/或神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜下或內(nèi)的漿液或血液的積聚。當中央凹變得腫脹或分離時，發(fā)生視力下降?？赡軙霈F(xiàn)纖維化生和組織化，導致升高的視網(wǎng)膜下質(zhì)量，其被稱為構(gòu)成末期amd的盤狀瘢痕并與永久性視力喪失相關(d'amicodj.n.engl.j.med.331:95-106(1994))。
眼睛的其他疾病和紊亂如葡萄膜炎也很難使用現(xiàn)有療法進行治療。葡萄膜炎是指葡萄膜的任何組成如虹膜、睫狀體或脈絡膜的炎癥的一般術語。被稱為視網(wǎng)膜炎的上覆視網(wǎng)膜炎癥或被稱為視神經(jīng)炎的視神經(jīng)炎癥可伴隨葡萄膜炎或不伴隨葡萄膜炎發(fā)生。
葡萄膜炎的眼部并發(fā)癥可能產(chǎn)生深遠和不可逆的視力喪失，特別是當未被認識到或不當治療時。葡萄膜炎最常見的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜脫落，視網(wǎng)膜、視神經(jīng)或虹膜新血管形成，以及囊狀黃斑水腫。如果腫脹、泄漏和背景糖尿病視網(wǎng)膜病變(bdr)發(fā)生在黃斑內(nèi)(對視力最關鍵的視網(wǎng)膜中央的5％)，則可能發(fā)生黃斑水腫(me)。me是嚴重視力受損的常見原因。
已經(jīng)有許多嘗試用藥物治療眼內(nèi)神經(jīng)血管疾病以及與眼睛的慢性炎癥相關的疾病。在眼組織中長時間施用和維持治療有效量的藥物一直困擾著開發(fā)臨床有用的療法的嘗試。此外，許多藥物在施用于眼組織時表現(xiàn)出顯著的副作用和/或毒性。
眼內(nèi)新生血管疾病是以眼睛新血管形成為特征的眼睛疾病或紊亂。新血管形成可能發(fā)生在眼睛的一個或多個區(qū)域，包括角膜、視網(wǎng)膜、脈絡膜層或虹膜。在某些情況下，眼睛的疾病或紊亂的特征在于在眼脈絡膜層中形成新的血管(即脈絡膜新血管形成，cnv)。在一些情況下，眼睛疾病或紊亂的特征在于形成源自視網(wǎng)膜靜脈并沿著視網(wǎng)膜的內(nèi)部(玻璃體)表面延伸的血管(即，視網(wǎng)膜新血管形成，rnv)。
示例性的眼睛新生血管疾病包括與脈絡膜新血管形成相關的年齡相關性黃斑變性、增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(與視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜前或虹膜新血管形成相關的糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、病理性近視、視網(wǎng)膜血管瘤、假眼組織胞漿菌病綜合征(pohs)以及與缺血相關的病癥，諸如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞和視網(wǎng)膜中央動脈阻塞。
新血管形成可以由腫瘤引起。腫瘤可以是良性腫瘤或惡性腫瘤。示例性良性腫瘤包括錯構(gòu)瘤和纖維神經(jīng)瘤。示例性惡性腫瘤包括脈絡膜黑素瘤、虹膜的葡萄膜黑素瘤、睫狀體的葡萄膜黑素瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤或轉(zhuǎn)移性疾病(例如脈絡膜轉(zhuǎn)移)。
新血管形成可能與眼部傷口有關。例如，傷口可能是對球體的創(chuàng)傷性損傷例如角膜裂傷的結(jié)果?；蛘?，傷口可能是眼科手術的結(jié)果。
可以施用聚合物-藥物偶聯(lián)物以預防或降低玻璃體視網(wǎng)膜手術后增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的風險，防止角膜手術(例如角膜移植和準分子激光手術)后角膜混濁，防止小梁切除術閉合，或預防或?qū)嵸|(zhì)上減緩鰭(pterygii)復發(fā)。
可以施用聚合物-藥物偶聯(lián)物以治療或預防與炎癥相關的眼睛疾病。在這種情況下，聚合物-藥物偶聯(lián)物優(yōu)選含有抗炎劑。示例性的炎癥性眼部疾病包括但不限于葡萄膜炎、眼內(nèi)炎和眼科創(chuàng)傷或外科手術。
眼睛疾病也可能是感染性眼病，例如hiv視網(wǎng)膜病變、毒蕈堿病、弓形蟲病和眼內(nèi)炎。
含有由一種或多種聚合物-藥物偶聯(lián)物形成的顆粒的藥物組合物也可用于治療或預防影響眼睛其它部位的一種或多種疾病，如干眼癥、瞼板腺炎、青光眼、結(jié)膜炎(如過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、巨大乳頭狀結(jié)膜炎、特應性角膜結(jié)膜炎)、伴有虹膜新血管形成的新生血管性青光眼以及虹膜炎。
b.施用方法
制劑可以通過玻璃體內(nèi)注射(例如，前、中、后玻璃體注射)、結(jié)膜下注射、前房注射、經(jīng)由顳葉注射入前房、基質(zhì)內(nèi)注射、注射入脈絡膜下空間、角膜內(nèi)注射、視網(wǎng)膜下注射和眼內(nèi)注射而進行局部施用。在優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物通過玻璃體內(nèi)注射施用。
植入物可以使用本領域已知的合適的植入方法施用于眼睛。在某些實施方案中，使用諸如22號針的針玻璃體內(nèi)注射植入物?？紤]到植入物尺寸、植入物形狀和待治療的疾病或紊亂，植入物在玻璃體內(nèi)的放置可以變化。
在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物和/或植入物與一種或多種附加活性劑共同施用。本文所用的“共同施用”是指將eca或其衍生物的控釋制劑與一種或多種附加活性劑在相同劑型內(nèi)一起施用，以及同時或基本上同時使用不同劑型施用。本文所用的“基本上同時”通常是指在十分鐘內(nèi)，例如在五分鐘內(nèi)，例如在兩分鐘內(nèi)，例如在一分鐘內(nèi)。
在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物和/或植入物與用于新生血管疾病或眼睛病癥的一種或多種另外的治療共同施用。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物和/或植入物與一種或多種抗血管生成劑如貝伐單抗(acvacizumab)、雷珠單抗、
優(yōu)選地，顆粒將在延長的時間內(nèi)釋放有效量的一種或多種抗青光眼劑，特別是降低眼內(nèi)壓(iop)的那些藥劑如依他尼酸(eca)或其衍生物。在優(yōu)選的實施方案中，顆粒在至少兩周的時間內(nèi)、更優(yōu)選在至少四周的時間內(nèi)、更優(yōu)選在至少六周的時間內(nèi)、最優(yōu)選在至少八周的時間內(nèi)釋放有效量的一種或多種藥劑。在一些實施方案中，顆粒在三個月或更長的時間內(nèi)釋放有效量的一種或多種藥劑。
通常，本文所述的組合物的治療功效的特征在于，相對于沒有任何治療的眼睛的iop或接受媒介物或?qū)φ瘴镔|(zhì)(對照)的眼睛的iop降低了iop。通常，相對于對照iop的降低為降低了1-8mmhg，優(yōu)選2-6mmhg，更優(yōu)選2-4mmhg。
iop的降低發(fā)生在延長的時間內(nèi)，通常在2-7天至1-6個月或更長時間內(nèi)。優(yōu)選地，iop的降低在幾天內(nèi)發(fā)生，并且保持低于對照1至6個月的時間，更優(yōu)選3至4個月的時間。
通過參考以下非限制性實施例將進一步理解本發(fā)明。
實施例
實施例1.eca-l-半胱氨酸的制備
將100mg依他尼酸(eca)加入到3ml水中，將ph調(diào)節(jié)至5.0直到eca溶解。溶解后，將ph調(diào)節(jié)至7.0。將39mgl-半胱氨酸溶解于3ml雙蒸水中，將ph調(diào)節(jié)至7.0。將兩種溶液混合，輕輕攪動1小時，然后將溶液凍干。
實施例2.peg3-psa(peg-psa)預聚物的制備
通過熔融縮合合成(聚乙二醇)3-聚(癸二酸)共聚物(peg3-psa)或(聚乙二醇)-聚(癸二酸)共聚物(peg-psa)。癸二酸(sa)在乙酸酐中回流以形成癸二酸(sa)預聚物(acyl-sa)。通過將ch3o-peg-nh2(2.0g)、檸檬酸(26g)、二環(huán)己基碳二亞胺(dcc；83mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，4.0mg)混合，加入到10ml二氯甲烷中，在室溫下攪拌過夜，然后沉淀并用乙醚洗滌，真空干燥，制得聚乙二醇(peg3)。將acyl-sa(90％w/v)和peg3((10％w/v)(或peg))在180℃下聚合30分鐘。在整個聚合過程中，每15分鐘進行強烈的氮氣掃除30秒。在反應結(jié)束時，使聚合物完全冷卻并溶解在氯仿中。將溶液滴加到過量的石油醚中沉淀。通過過濾收集沉淀物，真空干燥至恒重。
實施例3.eca-l-半胱氨酸聚酐微球的制備
將120mgpeg-psa或peg3-sa溶解于1.2ml二氯甲烷，將30mgeca-l-半胱氨酸溶解于1.2mldcm、300ul甲醇和300uldmso中。將兩種溶液混合在一起并攪拌1小時，倒入40ml1％聚乙烯醇(pva，250000mw，88％水解，sigma)溶液中，在3500rpm下均質(zhì)化1分鐘(silversonhomogenizer，型號l4rt，cheshambucks，england)，攪拌3小時使二氯甲烷蒸發(fā)。
使用brukeravance500mhzft-nmr光譜儀(madison，wi)通過1hnmr和使用perkinelmer1600系列傅里葉變換紅外光譜儀(kbr板)(wellesley，ma)通過傅里葉變換紅外光譜(ft-ir)，確認peg-sa-eca-l-半胱氨酸聚合物的結(jié)構(gòu)。
通過離心收集顆粒并用蒸餾水洗滌。使用coultermultisizere(beckman-coulterinc.，fullerton，ca)進行微粒尺寸分析。將微粒加入到100ml的isotonii溶液中，直到顆粒的重合率(coincidence)為8％至10％。對于每批微粒，尺寸化大于100,000個顆粒以確定平均粒度和尺寸分布。eca-半胱氨酸顆粒的粒度為9.1±3.5um，載藥量為10.2％(藥物重量/總重量)。
實施例4：釋放動力學和體內(nèi)功效的測定
材料和方法
以前的研究表明，向iop升高的人類患者前房內(nèi)施用eca導致eca治療后3～24小時內(nèi)iop降低，持續(xù)3天，治療1周后iop逐漸恢復到治療前的水平。為了在正常小鼠中評估peg-sa-eca-l-半胱氨酸顆粒的iop降低效果，通過在角膜緣的上肢靜脈給予正常的c57bl/6小鼠eca(1μg游離藥物)或peg-sa-eca-l-半胱氨酸顆粒(1μg活性劑)。
結(jié)果
在37℃下在加速無限漏槽條件下的體外藥物釋放動力學表明eca-l-半胱氨酸偶聯(lián)物持續(xù)釋放14天，如圖1所示。
如圖2a和2b所示，與未治療的對照組相比，游離eca治療導致iop顯著降低。然而，這種效果僅持續(xù)了1天。到第5天，游離eca的iop降低效果已經(jīng)消失。相比之下，peg-sa-eca-l-半胱氨酸顆粒的施用導致持續(xù)至少42天的持續(xù)的iop降低效果。這些數(shù)據(jù)表明，eca顯著降低正常小鼠的iop，peg-sa-eca-l-半胱氨酸顆粒顯著延長了eca的iop降低效果。
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