相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2014年11月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)no.62/081,162的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。

本文提供了用于在對(duì)象中治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的組合物、方法和藥盒(kit)。

背景技術(shù)：

急性、術(shù)后疼痛或慢性疼痛的臨床處理主要包括施用阿片樣物質(zhì)(例如，嗎啡)、局部麻醉藥(例如，布比卡因)和/或甾醇(例如，甲潑尼龍)。急性疼痛處理的傳統(tǒng)方法通常需要較長(zhǎng)時(shí)間的住院治療或臨床護(hù)理。長(zhǎng)期系統(tǒng)地使用阿片樣物質(zhì)公認(rèn)具有副作用，包括成癮性，因此，臨床上需要其用于處理急性和/或術(shù)后疼痛的替代物。延長(zhǎng)局部遞送的麻醉藥(例如，布比卡因)是有效的，然而由于固有毒性問題和相關(guān)運(yùn)動(dòng)缺陷，該方法的長(zhǎng)久性受到極大限制。毒性還限制甾醇用于處理慢性疼痛適應(yīng)證的治療方案。

已經(jīng)證明抗驚厥劑可用于治療和處理許多疼痛適應(yīng)癥，因?yàn)橐阎@類藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生重要的生物化學(xué)作用。這樣的作用減少了神經(jīng)傳遞信號(hào)的趨勢(shì)，并且由此，認(rèn)識(shí)到具有抗癲癇作用的藥物可降低神經(jīng)向大腦傳送疼痛信號(hào)的趨勢(shì)。然而，屬于這些類別的大部分藥物具有短循環(huán)半衰期和相當(dāng)多的副作用，包括但不限于鎮(zhèn)靜、眩暈、復(fù)視、皮疹、惡心、嘔吐、慢性腹瀉、再生障礙性貧血、血小板減少癥、黃疸、少尿、高血壓、心臟節(jié)律障礙、白細(xì)胞計(jì)數(shù)長(zhǎng)期抑制(chronicsuppressionofwhitebloodcellcounts)和低鈉血癥。這些副作用限制了抗驚厥劑用于處理疼痛的潛在全身xing治療用途。因此，醫(yī)生總是不能給予足夠的藥物劑量以獲得所需的抗疼痛效果，而不引起有問題的多向性全身性副作用?？贵@厥劑的局部遞送將消除這些多向性全身性副作用并且實(shí)現(xiàn)其用于處理疼痛的治療性干預(yù)。例如，局部注射抗驚厥劑的儲(chǔ)存制劑(depotformulation)將允許使用比全身或口服施用該抗驚厥劑所需要的初始劑量更低的初始劑量，因?yàn)閮?chǔ)存制劑將在所期望的具體作用位點(diǎn)建立藥劑的治療有效濃度。

仍顯著需要包含抗驚厥劑的制劑，其可提供期望的釋放譜(releaseprofile)并且具有與臨床轉(zhuǎn)化成注射劑相一致的物理特性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本文中提供了用于在對(duì)象中治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含抗驚厥劑和生物可降解載體。

本文中還公開了治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的方法，包括向患有所述疼痛的對(duì)象施用包含抗驚厥劑和生物可降解載體的組合物。

還提供了用于產(chǎn)生用于在對(duì)象中治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的組合物的藥盒。

附圖說明

圖1示出了釋放抗驚厥劑的示例性生物可降解的聚合物納米?；蛭⒘?。

圖2示出了并入抗驚厥劑卡馬西平的plga微粒的代表性掃描電子顯微照片。

圖3示出了包含plga的plga微粒的特性黏度為(a)0.15dl/g至0.25dl/g和(b)0.55dl/g至0.75dl/g的抗驚厥劑卡馬西平的持續(xù)且受控的釋放動(dòng)力學(xué)曲線的實(shí)例。

圖4示出了聚(d，l-丙交酯)(pla)微粒的抗驚厥劑卡馬西平的持續(xù)且受控的釋放動(dòng)力學(xué)曲線的實(shí)例。

具體實(shí)施方式

通過參照以下結(jié)合附圖的詳細(xì)描述可更容易地理解所公開的組合物、方法和藥盒，附圖構(gòu)成了本公開內(nèi)容的一部分。應(yīng)理解，所公開的組合物、方法和藥盒不限于本文描述和/或示出的特定組合物、方法和藥盒，并且本文使用的術(shù)語僅用于以示例方式描述特定實(shí)施方案，而不旨在限制要保護(hù)的組合物、方法和藥盒。此外，如說明書(包括所附權(quán)利要求)使用的，除非文中另外清楚地指出，否則數(shù)量詞修飾的單數(shù)形式包括二個(gè)/種或更多個(gè)/種，并且提及特定數(shù)值至少包括該特定值。當(dāng)表示一定范圍的值時(shí)，另一實(shí)施方案包括從一個(gè)特定值和/或至另一特定值。此外，提及范圍中所述各值包括該范圍內(nèi)的各個(gè)和每個(gè)值。所有范圍是包括端點(diǎn)的且可組合的。相似地，當(dāng)通過使用在前的“約”將值表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解，特定的值構(gòu)成另一個(gè)實(shí)施方案。

應(yīng)理解，為了清楚起見，在單獨(dú)的實(shí)施方案的上下文中描述的所公開的組合物、方法和藥盒的某些特征也可在單個(gè)實(shí)施方案中以組合形式提供。反之，為簡(jiǎn)潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述的所公開的組合物、方法和藥盒的多種特征還可單獨(dú)提供或以任何子組合方式提供。

當(dāng)用于提及數(shù)值范圍、截止值或特定值時(shí)，術(shù)語“約”用于表示所述值可與所列出的值相差多至25％。由于本文使用的許多數(shù)值是實(shí)驗(yàn)測(cè)定的，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，這樣的測(cè)定可以并且經(jīng)常將在不同的實(shí)驗(yàn)中變化。由于這種固有變化，本文使用的值不應(yīng)不適當(dāng)?shù)乇徽J(rèn)為是限制性的。術(shù)語“約”用于涵蓋特定值的±25％或更小的變化、±20％或更小的變化、10％或更小的變化、±5％或更小的變化、±1％或更小的變化、±0.5％或更小的變化，或者±0.1％或更小的變化。

本文使用的，“向所述對(duì)象施用”和類似的術(shù)語表示這樣的過程，通過該過程，所述抗驚厥劑或組合物一起或單獨(dú)地被引入、植入、注射入對(duì)象中或施加到對(duì)象上，使得對(duì)象的身體的靶細(xì)胞、組織或區(qū)段(segment)與藥劑接觸。

當(dāng)用于提及所述抗驚厥劑或組合物的施用部位時(shí)，術(shù)語“附近”和“周圍”應(yīng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為意指在傳統(tǒng)實(shí)施手術(shù)和圖像引導(dǎo)手術(shù)過程的限制內(nèi)，施用至目標(biāo)解剖學(xué)區(qū)域。例如，在相關(guān)解剖學(xué)部位“附近”施用是指不直接在該部位內(nèi)或在該部位上，而是充分接近該部位以在其上提供治療相關(guān)作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定距離給定解剖學(xué)部位的最大距離，所述最大距離在使用根據(jù)本公開內(nèi)容的組合物(具有已知濃度的活性成分)的情況下足以提供治療相關(guān)作用。

“可藥用”是指關(guān)于組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者接受性和生物利用度，從藥理學(xué)/毒物學(xué)角度來看患者可接受的并且從物理/化學(xué)角度來看制造藥物化學(xué)工作者可接受的那些特性和物質(zhì)。

“可藥用載體”是指不干擾活性成分的生物活性有效性并且對(duì)于所施用的宿主無毒的介質(zhì)。

“治療有效劑量”是指本文所述組合物的有效實(shí)現(xiàn)特定生物或治療結(jié)果(例如但不限于本文中公開的、描述的或例示的生物或治療結(jié)果)的量。治療有效劑量可根據(jù)以下因素例如個(gè)體的疾病狀態(tài)、年齡、性別和體重以及組合物在對(duì)象中引起期望響應(yīng)的能力而變化。這樣的結(jié)果可包括但不限于如通過適用于本領(lǐng)域的任何方式確定的急性、術(shù)后或慢性疼痛的治療。

術(shù)語“治療”是指減輕或改善損傷、病理狀況或病癥的任何成功或成功指標(biāo)，其包括任何客觀或主觀參數(shù)，例如癥狀的消除、緩解、減弱或使損傷、病理狀況或病癥變得對(duì)于患者更容易忍受，減緩炎癥速率，使發(fā)炎終點(diǎn)較不虛弱，改善對(duì)象的生理或心理健康，或者延長(zhǎng)生存時(shí)間?？赏ㄟ^客觀或主觀參數(shù)來評(píng)估治療，包括身體檢查、神經(jīng)學(xué)檢查或精神評(píng)估的結(jié)果。

如本文中使用的“暴露在表面上”意指抗驚厥劑的至少一部分沒被生物可降解載體覆蓋或包裹并且可從生物可降解載體的外部接近。暴露于表面上的抗驚厥劑可以是完全暴露的，使得全部藥劑在生物可降解載體的表面上，或可以是部分暴露的，使得只有藥劑的一部分在生物可降解載體的表面上。暴露在生物可降解載體的表面上的抗驚厥劑可以通過例如共價(jià)或非共價(jià)鍵與生物可降解載體的表面結(jié)合，或者可以并入生物可降解載體內(nèi)使得藥劑的一部分暴露在表面上。

如本文中使用的“并入...內(nèi)”意指抗驚厥劑被生物可降解載體至少部分地覆蓋、包含在生物可降解載體內(nèi)、包裹在生物可降解載體中或被生物可降解載體至少部分地包封。在這樣的情況下，抗驚厥劑可以或可以不暴露在生物可降解載體的表面上。根據(jù)存在于組合物中的生物可降解載體的類型，在可能暴露于表面上的情況下，抗驚厥劑可位于生物可降解載體的空隙空間(例如核心)中，或分散在生物可降解載體內(nèi)，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑可分散或分布在生物可降解載體內(nèi)，并不部分地暴露在生物可降解載體的表面上。在另一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑可以部分地暴露在生物可降解載體表面上。在另一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑可以既分散或分布在生物可降解載體內(nèi)又部分地暴露在生物可降解載體的表面上。在又一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑可以位于生物可降解載體的空隙空間中。在又一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑可以既位于生物可降解載體的空隙空間中又暴露在生物可降解載體的表面上。

生物可降解的聚合物微粒和納米粒代表用于(通常通過施用貯庫制劑)實(shí)現(xiàn)期望的治療藥劑局部遞送的具有吸引力的方式?？梢酝ㄟ^多種技術(shù)制造這些顆粒以并入有神經(jīng)活性治療藥劑(包括抗驚厥劑)。制造技術(shù)決定所得顆粒的物理、化學(xué)和機(jī)械特性。因此，為了達(dá)到期望的治療有效濃度和持續(xù)時(shí)間，必需適當(dāng)?shù)剡x擇制造技術(shù)和聚合物。例如，通過油包油乳化來產(chǎn)生有浮力的聚(d，l-丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)微球以封裝并遞送親水性小分子藥劑，用于鞘內(nèi)施用以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(wo2004/047768)。

已經(jīng)檢測(cè)了在不同的生物可降解植入物或載體內(nèi)的抗驚厥劑的制劑用于在癲癇病中實(shí)現(xiàn)持續(xù)治療的功效[見例如，halliday等，advdrugdelivrev.，2012，64(10)：953-64]。為此，對(duì)作為并入此類手段中的模型藥抗驚厥劑卡馬西平進(jìn)行了研究[klose等，interjpharmaceutics.，2011，404：75-82；barakat等，drugdeliv.，2006，13(1)：9-18；pepic等，jmicroencapsulation.，2013，30(2)：151-160]；然而，在這些報(bào)道中，沒有適當(dāng)?shù)剡x擇制造技術(shù)、聚合物和尺寸以獲得用于治療急性、術(shù)后或慢性疼痛適應(yīng)證的臨床相關(guān)藥物輸送系統(tǒng)。例如，已經(jīng)使用不同的水包油包水(w/o/w)雙重乳化技術(shù)制造并入有卡馬西平的大且高度多孔[klose等，interjpharmaceutics.，2011，404：75-82]或大且實(shí)心的基質(zhì)[barakat等，drugdeliv.，2006，13(1)：9-18]生物可降解聚(d，l-丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)微粒。在兩篇報(bào)道中，大的顆粒尺寸是延長(zhǎng)釋放持續(xù)時(shí)間所必需的，然而，這些形式對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化為可注射是不實(shí)際的。另外，由klose等制造的微粒的人工高微米級(jí)孔隙率限制了用于持續(xù)長(zhǎng)期釋放應(yīng)用的能力。此外，由barakat等制造的在實(shí)心基質(zhì)微粒內(nèi)的卡馬西平主要分布在微粒表面上或微粒表面的鄰近距離內(nèi)。這種主要是表面相關(guān)的卡馬西平使得產(chǎn)生所觀察到的高初始突釋(burstrelease)，但無法持續(xù)釋放治療相關(guān)濃度。此外，pepic等利用水包油(o/w)單乳化技術(shù)制造并入有卡馬西平的大且多孔的聚(∈-己內(nèi)酯)(pcl)微球。在該報(bào)道中，pcl的高疏水性特點(diǎn)和結(jié)晶性導(dǎo)致極慢的生物降解，其太慢以致于在治療急性、術(shù)后或慢性疼痛適應(yīng)證時(shí)不能作為臨床相關(guān)的用于治療遞送的生物可降解載體。這種與pcl聚合物基質(zhì)的固有孔隙率組合的慢生物降解導(dǎo)致卡馬西平釋放機(jī)制為僅基于擴(kuò)散而不是基于生物降解，這需要大顆粒尺寸以延長(zhǎng)釋放。這些報(bào)道的大顆粒尺寸對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化為可注射劑也是不實(shí)際的。此外，觀察到聚合物基質(zhì)內(nèi)的卡馬西平主要分布在微粒表面上或微粒表面的鄰近距離內(nèi)。這種主要為表面相關(guān)性分布的卡馬西平使得產(chǎn)生所觀察到的高初始突釋，但無法持續(xù)釋放治療相關(guān)濃度。

本公開內(nèi)容提供了具體配制成實(shí)現(xiàn)以下的組合物：1)控制抗驚厥劑并入，包括基本上均勻地分布在整個(gè)聚合物基質(zhì)中；2)控制抗驚厥劑的釋放速率；3)臨床相關(guān)的生物降解速率；以及4)控制抗驚厥劑以有效濃度釋放的持續(xù)時(shí)間，包括從具有足夠小的平均和/或中位流體動(dòng)力學(xué)直徑(如通過水溶液中激光衍射或動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得最高25微米，包括端值)的納米?；蛭⒘Ｖ谐掷m(xù)釋放延長(zhǎng)時(shí)間(例如2周或更長(zhǎng))以實(shí)現(xiàn)作為可注射劑臨床施用。用于水溶液相激光衍射的合適儀器包括配備有hydromv單元的malverninstruments^tmmasters3000。用于水溶液相動(dòng)態(tài)光散射的合適儀器包括malverninstruments^tmnanozs。本文還描述了將這些專門設(shè)計(jì)的組合物用于治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的方法。

本文公開了用于在對(duì)象中治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含抗驚厥劑和生物可降解載體。在另一些實(shí)施方案中，所述組合物由抗驚厥劑和生物可降解載體組成。

合適的抗驚厥劑包括但不限于卡馬西平、普瑞巴林(pregablin)、苯妥英、加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑為卡馬西平。在一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑為加巴噴丁。在一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑為普瑞巴林。

合適的生物可降解載體包括但不限于納米粒、微粒，或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體為納米粒。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體為微粒。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體為納米粒。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體為納米粒。

納米粒或微粒的合適類別包括但不限于聚合物類。此外，所述納米?；蛭⒘？梢允菍?shí)心的、空心的，或其混合物。此外，所述納米?；蛭⒘？蔀槎嗫椎?，其中孔隙率僅由聚合物基質(zhì)的密度和組合排列以及所并入的抗驚厥劑限定。

公開的組合物可以包含抗驚厥劑和生物可降解載體。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含卡馬西平和納米粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含卡馬西平和微粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含苯妥英和納米粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含苯妥英和微粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含加巴噴丁和納米粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含加巴噴丁和微粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含普瑞巴林和納米粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含普瑞巴林和微粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含托吡酯和納米粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含托吡酯和微粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含奧卡西平和納米粒。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含奧卡西平和微粒。

在相同生物可降解載體內(nèi)抗驚厥劑還包含卡馬西平、普瑞巴林、苯妥英、加巴噴丁、托吡酯和/或奧卡西平的混合物。例如，并且在不旨在限制的情況下，在一些方面中，所述組合物可以在微粒內(nèi)包含卡馬西平和普瑞巴林。

在整個(gè)本公開內(nèi)容中，如果在組合物中存在多于一種這樣的藥劑，短語“抗驚厥劑”可以指多于一種抗驚厥劑。例如，當(dāng)生物可降解載體內(nèi)僅包含一種抗驚厥劑時(shí)，提及釋放“60％的抗驚厥劑”意指釋放唯一存在的抗驚厥劑的60％。當(dāng)生物可降解載體中包含多于一種抗驚厥劑時(shí)，提及釋放“60％的抗驚厥劑”的語言意指釋放抗驚厥劑的總補(bǔ)充物的60％。因此，如果組合物包含3mg第一抗驚厥劑和3mg第二抗驚厥劑，則釋放“60％的抗驚厥劑”可以意指釋放6mg抗驚厥劑的總補(bǔ)充物的60％。

生物可降解載體可以包含適用于將抗驚厥劑遞送至對(duì)象的大量材料，包括合成獲得的生物可降解聚合物。示例性聚合物包括但不限于：聚(丙交酯)(pla)、聚(乙交酯)(pga)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)，或所述聚合物與聚(乙二醇)(peg)的共聚物，或者其任意組合。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體包含經(jīng)合成獲得的生物可降解聚合物，或由經(jīng)合成獲得的生物可降解聚合物組成。另外地，在一些實(shí)施方案中，合成獲得的生物可降解聚合物可以為對(duì)于各個(gè)單體的乳酸和乙醇酸含量為0％至100％的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)。例如，在一些方面中，生物可降解聚合物可以為50∶50plga，其中50∶50是指乳酸與乙醇酸之比。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體包含共聚物，或由共聚物組成。例如，在一些實(shí)施方案中，生物可降解聚合物可以為聚(乙二醇)(peg)和聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)的共聚物，其具有對(duì)于各個(gè)單體為0％至100％的乳酸和乙醇酸含量。

可以將生物可降解的載體構(gòu)造成注射到對(duì)象中。例如，在一些方面，生物可降解載體包含構(gòu)造成注射到對(duì)象中的納米粒。在另一些方面，生物可降解的載體包含構(gòu)造成注射到對(duì)象中的微粒。為了注射到對(duì)象中，如通過前述水溶液相激光衍射和動(dòng)態(tài)光散射儀器測(cè)量的，微?；蚣{米粒的平均或中位流體動(dòng)力學(xué)直徑必需不大于25微米，包括端值。

生物可降解載體還可以構(gòu)造成植入到對(duì)象中。植入物可以為適用于將抗驚厥劑遞送至疼痛部位或其附近的任何尺寸和形狀。

生物可降解載體還可以包含一種或更多種表面修飾物。合適的表面修飾物的實(shí)例包括但不限于官能團(tuán)修飾物、peg化或基于親和性的靶向部分。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體可以為peg化的。表面修飾物可以阻止載體從施用部位移動(dòng)，消除異體反應(yīng)和/或使通過免疫系統(tǒng)細(xì)胞的清除最小化。

抗驚厥劑可以暴露在生物可降解載體的表面上，并入生物可降解載體內(nèi)，或二者皆有。在一些實(shí)施方案中，抗驚厥劑并入生物可降解載體內(nèi)。

當(dāng)抗驚厥劑并入生物可降解載體內(nèi)時(shí)，并入過程可在穩(wěn)定化表面活性劑的存在下使用溶劑萃取/蒸發(fā)、水包油(o/w)單乳化來完成。用于穩(wěn)定該水包油乳液的合適表面活性劑包括但不限于聚(乙烯醇)(pva)、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、聚(乙二醇)，或其任意組合。

當(dāng)抗驚厥劑并入生物可降解載體內(nèi)時(shí)，用于形成生物可降解載體的示例性聚合物包括但不限于plga、pla、plga-peg和pla-peg嵌段共聚物，或其任意組合。

可以選擇用于并入系統(tǒng)的生物可降解載體在制備施用至對(duì)象的組合物之后的任何合適的時(shí)間期限內(nèi)開始降解。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體可以在水性介質(zhì)中再懸浮時(shí)開始降解。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體可以在向?qū)ο笫┯媒M合物時(shí)開始降解。

降解、擴(kuò)散或其任何組合可以實(shí)現(xiàn)抗驚厥劑從生物可降解載體中的受控釋放。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約3小時(shí)釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約6小時(shí)釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約12小時(shí)釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約1天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約2天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約3天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約4天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約5天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約6天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約7天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約8天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約9天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約10天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約12天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約14天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約18天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約21天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約28天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約35天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約42天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約56天釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約3個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約4個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約5個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約6個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約7個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約8個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約9個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約10個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體在約12個(gè)月釋放少于60％的抗驚厥劑。

生物可降解載體的降解可以實(shí)現(xiàn)抗驚厥劑受控釋放和/或遞送，從而向?qū)ο筇峁┲委熡行┝康乃巹?。在一些?shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至3小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至12小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至1天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至2天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至3天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至4天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至5天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至6天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至7天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至8天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至9天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至10天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至12天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至14天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至18天。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至3周。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至2個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至3個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至4個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至5個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至6個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至7個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至8個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至9個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至10個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，生物可降解載體提供治療有效劑量的藥劑長(zhǎng)至12個(gè)月。

本文所述的組合物中也可包含可藥用劑。在一些方面，可藥用劑可穩(wěn)定組合物，使其被容易地施用至對(duì)象，提高其治療急性、慢性或術(shù)后疼痛的能力，或者使組合物適合于對(duì)象的治療用途。因此，所述組合物還可包含如相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可藥用載體或賦形劑?？紤]到在一些所述組合物中包含可藥用試劑，本文還公開了具有如本文所提供的抗驚厥劑和生物可降解載體的藥物組合物。用于所述組合物的遞送或注射的所述藥物組合物可被施用于對(duì)象以在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持治療對(duì)象慢性疼痛的能力。例如，可改變藥劑的組合物黏度和濃度以提高組合物的活性成分的半衰期。

所述藥物組合物可配制成本領(lǐng)域已知和適用的多種制備物的任一種，包括本文描述和例示的那些。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為水性制劑?？赏ㄟ^將所述組合物在水或合適的生理緩沖液中混合，并根據(jù)需要任選地加入合適的著色劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和增稠劑、離子(如鈣或鎂)等來制備水溶液。還可通過將所述組合物分散在具有粘性材料(例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他公知的懸浮劑)的水或生理緩沖液中制成水性混懸液。

當(dāng)本發(fā)明的組合物制備為水性混懸液時(shí)，可通過將本發(fā)明的生物可降解的載體和活性劑分散在可注射的原位交聯(lián)水凝膠溶液前體中來配制混懸液，所述前體包括但不限于天然獲得的聚合物(例如多糖)和/或合成獲得的聚合物(例如peg、pga-peg-pga、pla-peg-pla、plga-peg-plga)。然后例如通過注射可將所得組合物施用至對(duì)象。因此，水凝膠可用作其中分散有生物可降解載體和活性劑的賦形劑。

本發(fā)明的組合物還可制備成液體制劑和固體形式的制備物，所述固體形式的制備物在使用前不久將被轉(zhuǎn)化成液體制備物。這樣的液體包括溶液、混懸液、糖漿、漿液和乳液。液體制備物可通過常規(guī)方法用可藥用添加劑如助懸劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或者氫化食用油脂)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如，杏仁油、油性酯或分餾的植物油)；和防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)。除了活性劑之外，這些制備物還可包含穩(wěn)定劑、緩沖液、分散劑、增稠劑、增溶劑等。組合物在使用前可為粉末或凍干形式，以用于與合適載體如無菌水、生理緩沖液、鹽水溶液或酒精組合。組合物可配制成用于注射到對(duì)象中。為了注射，可將組合物配制在水溶液如水或醇中，或配制在生理上相容的緩沖液如hanks溶液、ringer溶液或生理鹽水緩沖液中。溶液可包含一種或更多種配制試劑如助懸劑、穩(wěn)定劑或分散劑。還可將注射制劑制備成固體形式的制備物，意在將所述固體形式的制備物在使用前不久例如通過與合適載體如無菌水、鹽水溶液或醇組合而轉(zhuǎn)化成適合于注射的液體形式制備物。

本文還提供了治療患有急性、術(shù)后或慢性疼痛的對(duì)象的方法，所述方法包括向患有急性、術(shù)后或慢性疼痛的對(duì)象施用本文公開的任一種組合物。在一些實(shí)施方案中，治療患有急性、術(shù)后或慢性疼痛的對(duì)象的方法可以包括向患有所述疼痛的對(duì)象施用包含抗驚厥劑和生物可降解載體的組合物。在另一些實(shí)施方案中，治療患有急性、術(shù)后或慢性疼痛的對(duì)象的方法可以包括向患有所述疼痛的對(duì)象施用由抗驚厥劑和生物可降解載體組成的組合物。

所公開的組合物可以通過注射或植入來施用。例如，可以將組合物注射或手術(shù)置于目標(biāo)神經(jīng)上或附近。局部遞送允許將治療濃度的組合物遞送至所述神經(jīng)，而不會(huì)使全身水平上升至與使用口服或全身遞送實(shí)現(xiàn)相同效果時(shí)一樣高。因此，可以大大減少或完全消除全身副作用。

可以將組合物通過許多途徑注射，包括但不限于硬膜外、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)、神經(jīng)周圍，或其任意組合?；蛘?，可以將組合物植入急性、術(shù)后或慢性疼痛部位處或其附近。

在一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用至感覺神經(jīng)元。例如，在一些方面，可以將組合物注射到感覺神經(jīng)元附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到感覺神經(jīng)元附近。在另一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用至突觸。在一些方面，可以將組合物注射到突觸附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到突觸附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在背根神經(jīng)節(jié)附近或至背根神經(jīng)節(jié)。在一些方面，可以將組合物注射到背根神經(jīng)節(jié)附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到背根神經(jīng)節(jié)附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在感覺神經(jīng)附近或至感覺神經(jīng)。在一些方面，可以將組合物注射到感覺神經(jīng)附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到感覺神經(jīng)附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在外周神經(jīng)附近或至外周神經(jīng)。在一些方面，可以將組合物注射到外周神經(jīng)附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到感覺神經(jīng)附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在內(nèi)側(cè)神經(jīng)支附近或至內(nèi)側(cè)神經(jīng)支。在一些方面，可以將組合物注射到內(nèi)側(cè)神經(jīng)支附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到內(nèi)側(cè)神經(jīng)支附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用到肌內(nèi)組織內(nèi)或周圍。在一些方面，可以將組合物注射到肌內(nèi)組織內(nèi)或周圍。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到肌內(nèi)組織內(nèi)。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用到關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍。在一些方面，可以將組合物注射到關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用到小關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍。在一些方面，可以將組合物注射到小關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到小關(guān)節(jié)內(nèi)。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在股神經(jīng)附近或至股神經(jīng)。在一些方面，可以將組合物注射到股神經(jīng)附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到股神經(jīng)附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在坐骨神經(jīng)附近或至坐骨神經(jīng)。在一些方面，可以將組合物注射到坐骨神經(jīng)附近。在又一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到坐骨神經(jīng)附近。在另一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在臂叢附近或至臂叢。在一些方面，可以將組合物注射到臂叢附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到臂叢附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用到硬膜外腔內(nèi)或周圍。在一些方面，可以將組合物注射到硬膜外腔內(nèi)或周圍。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到硬膜外腔內(nèi)或周圍。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在下牙槽神經(jīng)附近或至下牙槽神經(jīng)。在一些方面，可以將組合物注射到下牙槽神經(jīng)附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到下牙槽神經(jīng)附近。在又一些實(shí)施方案中，可以將組合物施用在三叉神經(jīng)附近或至三叉神經(jīng)。在一些方面，可以將組合物注射到三叉神經(jīng)附近。在另一些方面，可以將組合物手術(shù)植入到下三叉神經(jīng)附近。

所公開的方法可用于治療由許多小病、疾病和/或損傷引起的急性、術(shù)后或慢性疼痛，包括但不限于由創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛、牙痛、退行性椎間盤疾病、椎管狹窄、椎間盤突出癥、神經(jīng)根病、神經(jīng)根炎、蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、皰疹、枕骨神經(jīng)痛、頸源性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、背痛、面關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)疼痛、肌內(nèi)疼痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征、癌癥相關(guān)疼痛、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、脊髓癆性神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)疼，或其任意組合引起疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在疼痛源附近的神經(jīng)根或內(nèi)側(cè)分支神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與背痛或面關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)的急性或慢性疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在枕大神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與頸源性頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛相關(guān)的慢性疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在三叉神經(jīng)半月節(jié)(gasserianganglion)上或其附近或者施用在美古氏腔內(nèi)，所述組合物可以用于治療與三叉神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)相關(guān)的慢性疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在神經(jīng)根、背神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)上或附近或者施用在背神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)的遠(yuǎn)端，所述組合物可以用于治療與皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)的慢性疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在坐骨神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與坐骨神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)相關(guān)的急性或慢性疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在股神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與膝關(guān)節(jié)手術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)相關(guān)的急性或術(shù)后疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在股神經(jīng)或坐骨神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與髖關(guān)節(jié)手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)相關(guān)的急性或術(shù)后疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在臂叢神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與肩部手術(shù)相關(guān)的急性或術(shù)后疼痛。

通過例如將所公開的組合物施用在下牙槽神經(jīng)或三叉神經(jīng)上或附近，所述組合物可以用于治療與牙齒處理或手術(shù)相關(guān)的急性或術(shù)后疼痛。

可以通過局部麻醉神經(jīng)阻滯或皮質(zhì)甾醇注射短暫緩解的任何慢性、急性或手術(shù)后疼痛，均可以通過將所公開的組合物遞送到施用局部麻醉藥的同一位置來潛在地得到長(zhǎng)期治療。

所公開的組合物可以用于治療可通過感覺和/或外周神經(jīng)阻滯緩解的急性、術(shù)后或慢性疼痛。

本文還提供了用于產(chǎn)生在對(duì)象中治療急性、術(shù)后或慢性疼痛的組合物的藥盒；所述藥盒包含抗驚厥劑、生物可降解載體以及用于產(chǎn)生所述組合物的說明書。所述說明書可描述用于通過溶劑萃取/蒸發(fā)、水包油單乳化、通過噴霧干燥，或者通過使用溶劑/非溶劑系統(tǒng)的沉淀來產(chǎn)生所述組合物的步驟和試劑。這樣的步驟和試劑可與本申請(qǐng)公開的用于溶劑萃取/蒸發(fā)、水包油單乳化、噴霧干燥和使用溶劑/非溶劑系統(tǒng)的沉淀的那些步驟和試劑一致。

實(shí)施例

通過溶劑萃取/蒸發(fā)、單水包油乳化將抗驚厥劑微膠囊化。使用溶劑萃取/蒸發(fā)、單水包油(o/w)乳化法制備生物可降解的聚合物微粒。將plga(0至20wt％)和卡馬西平(0至20wt％)溶解在合適的揮發(fā)性有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、乙酸乙酯)中。在恒定剪切速率混合下將所得聚合物溶液分散相添加到包含1至5％(w/v)表面活性劑(pva)的水性連續(xù)相中，以產(chǎn)生單一的o/w微乳液。其后在350rpm攪拌下將所得穩(wěn)定微乳液添加到含有痕量濃度(0至0.5％(w/v))的表面活性劑(pva)的100ml去離子水的蒸發(fā)浴中3小時(shí)以有效萃取并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。然后收集硬化的微粒，用去離子水純化，并凍干。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可以對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行許多改變和修改，并且在不脫離本發(fā)明精神的情況下可以進(jìn)行這樣的改變和修改。因此，所附權(quán)利要求旨在覆蓋落入本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的所有此類等同變化。