綠原酸在制備增強食欲的藥物或保健品中的用途的制作方法

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本發(fā)明涉及綠原酸在制備增強食欲的藥物或保健品中的用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

正常人一般都有良好的食欲，這是判斷人體健康的重要標志之一。因此，食欲異常往往表示人體處于病理狀態(tài)。食欲減退是臨床上最為常見的食欲異常癥狀，通常是由于疾病影響、喂養(yǎng)不當或情緒因素等引起的不想進食或進食量顯著減少，對人體健康具有明顯危害：輕者攝食量降低、體重減輕、面色萎黃，嚴重的患者則會出現(xiàn)營養(yǎng)不良、免疫力低下、代謝和內(nèi)分泌紊亂等問題，甚至可能因極度缺乏營養(yǎng)而出現(xiàn)惡病質(zhì)狀態(tài)、機體衰竭從而危及生命。

厭食癥是兒童常見的疾病,多發(fā)于1～6歲兒童。厭食癥患者較長時間食欲缺乏或食欲減退，見食不貪，甚至拒食，可導致營養(yǎng)不良、貧血、佝僂病及免疫力低下，出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，對兒童生長發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)和智力發(fā)展也有不同程度的影響。

因此，開發(fā)具有增強食欲功效的藥物或保健品，尤其是對厭食癥具有治療作用的藥物或保健品，顯得尤為重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供綠原酸在制備增強食欲的藥物或保健品中的用途。

本發(fā)明提供了綠原酸在制備增強食欲的藥物或保健品中的用途。

進一步地，所述的藥物或保健品具有治療和/或預(yù)防厭食癥的功效。

進一步地，所述的藥物或保健品具有治療和/或預(yù)防小兒厭食癥的功效。

進一步地，所述的藥物或保健品具有調(diào)節(jié)腦腸肽-食欲中樞的作用。

進一步地，所述的藥物或保健品具有提高β-EP濃度、降低CCK-8濃度、提高VIP表達量或降低SS表達量的作用。

進一步地，所述的藥物或保健品具有提高下丘腦、胃竇部、血漿中β-EP濃度，降低下丘腦、血漿中CCK-8濃度，提高胃底組織、空腸段組織中VIP表達量，降低胃底組織、空腸段組織中SS表達量的作用。

進一步地，所述的藥物或保健品具有提高免疫力的功效。

進一步地，所述的藥物或保健品具有提高脾指數(shù)、胸腺指數(shù)、血清IL-2或IL-6的功效。

進一步地，所述的藥物或保健品是以有效量的綠原酸為活性成分，加入藥學上或保健品中可接受的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。

進一步地，所述的輔助性成分為其他具有增強食欲功效的成分，可包括如中藥成分甘草、陳皮、山楂、烏梅，消化酶成分和/或益生菌成分等。

進一步的，將上述的單一綠原酸形式或是綠原酸與具有同類功效的藥物成分組成的復(fù)方形式有效藥物成分，加上藥學上或保健品中可以接受的輔料經(jīng)相應(yīng)的制劑方法或過程，即可得到相應(yīng)的口服制劑形式的藥物。

進一步地，上述的可接受的輔料，可包括例如在片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、混懸劑、溶液劑、口含劑、丹劑、沖劑或丸劑中可接受的和使用的輔料或輔助性成分。

進一步地，所述的制劑為口服制劑。

進一步地，所述的制劑為片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、混懸劑、溶液劑、丸劑、口含劑、丹劑或沖劑。

進一步地，所述的藥物或保健品中每制劑單位含有綠原酸30～500mg。

本發(fā)明提供了綠原酸在制備增強食欲的藥物或保健品中的用途。藥效實驗表明，綠原酸可大幅提高厭食癥大鼠的攝食量，并使其體重增加，且效果與市售藥物江中健胃消食片相當，說明綠原酸具有顯著的增強食欲效果，可用于厭食癥的治療，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

具體實施方式

本發(fā)明具體實施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。

實施例1綠原酸增強食欲的動物實驗

1、動物模型的建立

本實施例根據(jù)中美長期合作課題--中國健康與營養(yǎng)調(diào)查資料中提到的我國2-6歲兒童膳食中脂肪、蛋白質(zhì)達到較高水平，而鈣、鐵、核黃素等攝入量較低的情況，建模用的特制飼料中，粗蛋白、粗脂肪含量高，多種礦物質(zhì)及多種維生素含量低下，尤其是鈣、鐵、核黃素低下，模型病因與小兒厭食主要病因相同。且實驗中使動物自由進食，也與臨床情況十分接近。

選斷乳后1周齡的健康SD大鼠50只，質(zhì)量(60±10)g，雌雄各半。將50只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，依據(jù)數(shù)字隨機表法分為5組，每組10只。A組：空白對照組。B組：模型對照組。C組：綠原酸大劑量組，簡稱大劑量組。D組：綠原酸小劑量組，簡稱小劑量組。E:陽性對照組。

所有動物在同一條件下喂養(yǎng)(室溫20～24℃，相對濕度50％)。A組以常規(guī)飼料(即大、小鼠普通育成飼料M02)喂養(yǎng)，其余4組用特制飼料喂養(yǎng)。特制飼料采用魚肉松、奶粉、玉米粉、黃豆粉、白糖、鮮雞蛋、鮮肥肉按照1∶1∶1∶2∶1∶1.8∶2比例混勻，捏成餅干狀，晾干，4℃冷藏備用。所有動物均單籠飼養(yǎng)，自由進食飲水，共飼養(yǎng)4周。每日記錄進食量及身體質(zhì)量，以造模大鼠攝食量平均下降20％～30％或身體質(zhì)量低于對照組10％～15％且維持4d后為造模成功，造模成功后各組開始灌胃。A組和B組每日灌服等體積蒸餾水，C組和D組灌服相應(yīng)劑量的綠原酸水溶液2mL，E組每日灌服江中健胃消食片混懸液2mL。各組大鼠均每日灌胃1次，連續(xù)灌胃16d。

2、標本的采集

每天觀察動物進食量及體重，在試驗結(jié)束后，所有動物在同一時間段眼球采血，分兩組保存，一組采血前每管加抑肽酶20ul/ml，眼眶取血后注入肝素管內(nèi)充分搖勻，靜置，然后以4000r/min低溫離心10min分離血漿，于-70攝氏度保存待測。另一組眼眶取血注入肝素管內(nèi)搖勻，靜置，然后以4000r/min低溫離心10min分離得到血清保存于-70攝氏度待測；取血后迅速將大鼠斷頭，取出全腦和胃，入沸生理鹽水中煮5min，分離下丘腦，刮取胃竇部粘膜，分別用分析天平稱重后置玻璃勻漿管內(nèi)加入1mol/L冰醋酸1ml，充分勻漿后倒入塑料試管內(nèi)，于室溫下放置100min，加NaOH 1ml，4000r/min低溫離心10min，取上清液于-70攝氏度保存待測。同時解刨取脾、胸腺，取空腸段組織。

4、檢測方法

脾指數(shù)與胸腺指數(shù)的測定：用電子天平稱脾、胸腺的重量，以mg/g體重分別計算。血清IL-2,IL-6的測定：采用放免法分別對其進行檢測(具體方法按照試劑盒說明書操作)。CCK-8、β-EP的測定：用放射免疫檢測技術(shù)測定(具體方法按放射免疫藥盒說明加樣，用美國產(chǎn)16探頭r計數(shù)儀自動少秒標準曲線并打印結(jié)果)。胃底組織、空腸段VIP、SS的測定：面積為1.5cm×1cm，固定、包埋、切片，覆多聚賴氨酸，HE染色后待測；用免疫組化法將胃組織切片分別用VIP、SS一抗染色后分析結(jié)果，由于VIP、SS表達含量用平均光密度值來比較各組中該物質(zhì)表達含量的多少。

5、統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標準差表示，采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理，各指標組間根據(jù)方差齊性采用多因素方差分析。

6、試驗結(jié)果及統(tǒng)計分析

6.1對厭食大鼠一般情況的影響

6.1.1各組試驗動物攝食量的變化比較

表1各組試驗動物攝食量的變化比較結(jié)果

注：攝食量單位為g；*與模型對照組比較P小于0.05，#與空白對照組比較P小于0.05

試驗第1天各組動物攝食量無顯著性差異，至第8天，相較于空白對照組(A組)，四個造模組動物攝食量減少了平均下降了20％-30％，并持續(xù)4天，提示造模成功；從第16天開始，相較于模型對照(B組)，大、小劑量綠原酸灌胃C、D組大鼠攝食量顯著上升，至第24天后與空白對照組(A)相比無顯著差異；另外，綠原酸灌胃大、小劑量組(C、D組)大鼠攝食量的變化幅度與陽性藥物對照E組相比無顯著性差異。

6.1.2各組動物體重的變化比較

表2各組動物體重的變化比較結(jié)果

注：體重單位為g；*與模型對照組比較P小于0.05，#與空白對照組比較P小于0.05

試驗第1天各組動物體重無顯著性差異，至第8天，與空白對照組對比，四個造模組動物體重均低于對照組10％～15％并持續(xù)4天，提示造模成功；從第12天開始灌胃，第16天開始，相較于模型對照B組，綠原酸灌胃C、D組大鼠體重顯著上升，至第24天后與空白對照組相比無顯著差異，與陽性藥物對照E組相比，體重提升效果相當。

以上結(jié)果表明，綠原酸可大幅提高厭食癥大鼠的攝食量，并使其體重增加，且效果與市售藥物江中健胃消食片相當，說明綠原酸具有顯著的增強食欲效果，可用于厭食癥的治療。

6.2對腦腸肽-食欲中樞的調(diào)節(jié)作用

下丘腦是調(diào)節(jié)飲食和能量平衡的中樞，其中散在分布著多個調(diào)節(jié)攝食行為的關(guān)鍵區(qū)，如下丘腦外側(cè)區(qū)(LH)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)(VMH)、弓狀核(ARC)、室旁核(PVN)等，下丘腦中的各種神經(jīng)核團可產(chǎn)生一系列食欲調(diào)節(jié)因子，促進或抑制食欲，它們協(xié)同合作、相互影響，形成了一個復(fù)雜的“食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)”。厭食癥產(chǎn)生的主要原因之一是由于攝入食物成分不合理，導致腦腸肽分泌紊亂，進而作用于食欲中樞，影響攝食行為，即“腦腸肽-食欲中樞”紊亂是厭食癥發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。本實驗的目的是考察綠原酸對厭食模型大鼠腦腸肽水平的影響。

6.2.1綠原酸對β-內(nèi)啡肽(β-EP)、八肽膽囊收縮素(CCK-8)水平的影響

β-內(nèi)啡肽(β-EP)為一種內(nèi)源性阿片肽，在腦組織和胃腸道均能合成、分泌，具有促進食欲作用；而八肽膽囊收縮素(CCK-8)具有抑制食欲作用，此兩者在下丘腦攝食調(diào)控中是一對相互拮抗的物質(zhì)，在生理性調(diào)控和病理學攝食量減少中起著重要作用。

表3綠原酸對CCK-8濃度的影響