本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及Fex-3在治療代謝性疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

肥胖癥作為一種代謝性疾病已經(jīng)成為當(dāng)今世界上很多發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家所面臨的巨大的公共健康衛(wèi)生問題。由于生活水平的提高，飲食等因素所導(dǎo)致的肥胖癥愈來愈多。目前研究表明肥胖癥的病因有多種，其發(fā)病機(jī)制也極為復(fù)雜，由于肥胖癥所引起的其他疾病也對人們的生活造成了重大的影響。

法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR)是一種重要的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，由Nr1h4基因所編碼。作為核受體家族一員，F(xiàn)XR在多種組織器官中高表達(dá)，如：腎上腺、腎臟、小腸、肝臟以及白色和棕色脂肪組織。FXR在機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中起到了至關(guān)重要的作用。研究表明，全身Nr1h4^-/-小鼠在正常飲食條件下會出現(xiàn)代謝缺陷，包括高血糖癥和高膽固醇血癥等代謝性疾病。肝臟FXR激活可以抑制肝臟中膽汁酸的合成，改變膽汁酸的組成，減小膽汁酸池的規(guī)模并且可以促進(jìn)肝臟再生以及有利于肝臟中糖、脂質(zhì)以及膽固醇穩(wěn)態(tài)的維持。

除了在肝臟中表達(dá)之外，F(xiàn)XR也在小腸中表達(dá)，并且調(diào)節(jié)小腸中成纖維生長因子(FGF19)的生成。研究表明，已知的FXR激動劑Fexaramine腸道限制性激動FXR可以給由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠帶來代謝相關(guān)的益處。腸道限制性激動FXR后，參與機(jī)體產(chǎn)熱、線粒體生物合成以及脂肪酸氧化的基因會被誘導(dǎo)表達(dá)，從而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱、加強(qiáng)線粒體的生物合成以及脂肪酸氧化，從而保護(hù)機(jī)體由于高脂飲食所帶來的體重增加。因此，腸道限制性FXR激動劑成為了FXR激動劑研發(fā)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人通過對一系列苯胺類化合物的抗肥胖活性進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所公開的化合物有著良好的抗肥胖活性，并對該化合物進(jìn)行了深入的機(jī)制研究。

本發(fā)明提供的化合物是一種苯胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其代號為Fex-3。

Fex-3(methyl(E)-3-(3-(N-((4′-(dimethylamino)-[1，1′-biphenyl]-4-yl)methyl)-6-(methylamino)-2-naphthamido)phenyl)acrylate)(C₃₇H₃₅N₃O₃，MW 569.70)是人工合成的苯胺類化合物。

本發(fā)明的目的是提供Fex-3在制備抗肥胖癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的藥物由有效量的式I化合物與一種或者多種藥學(xué)上可以接受的載體制成藥物組合物。

本發(fā)明所述的藥物還可以和其他一種或者多種具有類似的抗肥胖癥功效的活性成分合用。

本發(fā)明所述的藥物組合物為臨床上任何可接受的劑型形式，包括但不僅限于片劑、膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口腔崩解片、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊、輸液等。

本發(fā)明所涉及的劑型可使用藥劑工藝中常用的任何方法，無特殊限制。

附圖說明

圖1：式I化合物對高脂食物喂養(yǎng)小鼠體重變化的作用，CD為普通飼料喂養(yǎng)小鼠組，HFD是高脂飼料喂養(yǎng)小鼠組，Vehicle指不給藥，只給空白溶媒，下同；

圖2：式I化合物對肝臟質(zhì)量變化的影響；

圖3：式I化合物對血清ALT的影響。

圖4：式I化合物顯著性降低肝臟中脂肪。

具體實(shí)施方式

結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

實(shí)施例1：式I化合物對高脂食物喂養(yǎng)小鼠體重變化的作用

(1)材料：C57BL/6小鼠，隨機(jī)分籠法均分為三籠，分別為普通飼料空白對照組(CD組)、高脂飼料對照組(HFD組)和Fex-3組。給予小鼠高脂飼料喂養(yǎng)兩個(gè)月后進(jìn)行給藥。Fex-3溶于含5％吐溫80的CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)溶液中，并研磨成均質(zhì)溶液；普通飼料和高脂飼料對照組小鼠均給予不含藥的含5％吐溫80的CMC-Na溶液。每日給藥一次，每次劑量為20mg/kg，連續(xù)給藥五周后，稱量小鼠體重，如圖1所示，給藥組體重相對于HFD組有著顯著地降低。這說明Fex-3可以有效治療由于高脂飲食所導(dǎo)致的肥胖癥。

實(shí)施例2：式I化合物對肝臟質(zhì)量變化的影響

實(shí)施例1中所述的實(shí)驗(yàn)動物在給藥五周后，進(jìn)行處死，解剖得到肝臟組織，立刻稱量肝臟質(zhì)量。結(jié)果如圖2所示，這一結(jié)果表明，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在給予Fex-3治療后，其肝臟質(zhì)量顯著低于未給藥的高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，這說明Fex-3可以有效降低高脂飲食所導(dǎo)致的肝臟質(zhì)量增加，有效治療高脂飲食所導(dǎo)致的肥胖癥。

實(shí)施例3：式I化合物對血清ALT的影響

ALT全名為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，是肝功能損害的重要指標(biāo)之一。檢測機(jī)體血清中ALT的含量是評價(jià)藥物安全性的一大指標(biāo)。該指標(biāo)由江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院測得。

結(jié)果與評價(jià)：如圖3所示，高脂飲食組小鼠的血清ALT水平顯著高于其他兩組，給予Fex-3后，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠ALT顯著降低至接近正常值。

實(shí)施例4：式I化合物顯著性降低肝臟中脂肪

講實(shí)施例2中的肝臟組織切片，用4％的多聚甲醛固定后送交公司進(jìn)行H&E染色(蘇木精-伊紅染色法)。結(jié)果如圖4所示，結(jié)果表明高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在給予Fex-3治療后，其肝臟中的脂肪(白色小球)顯著低于未給藥的高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠。