本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到一種二甲雙胍作為活性成份的片劑藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種顯著地降低了不良反應(yīng)的鹽酸二甲雙胍腸溶片藥物組合物。
背景技術(shù)：
：二甲雙胍(Metformin)，臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙胍，化學(xué)名為1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，是一種用于治療非胰島素依賴型(II型)糖尿病的常用藥。因其能明顯降低糖尿病患者的血糖，并可減少糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)，減少糖耐量受損患者發(fā)展為糖尿病的發(fā)生率，且副作用較小，在2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新頒布的全球2型糖尿病治療指南中，在糖尿病的預(yù)防和治療中，二甲雙胍的作用倍受重視。二甲雙胍降糖藥物作用機(jī)制包括：①促進(jìn)周圍組織細(xì)胞(肌肉等)對(duì)葡萄糖的利用；②抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出；⑧抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無促使脂肪合成的作用，對(duì)正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲雙胍可用于單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本類藥物不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。二甲雙胍在歐洲和美國(guó)的銷量分別占所有口服降糖藥的25％和28％。近10年來，醫(yī)學(xué)界對(duì)二甲雙胍的藥理作用和它在臨床治療糖尿病中的一些優(yōu)點(diǎn)逐漸有了新的認(rèn)識(shí)，特別是它在改善胰島素抵抗方面的作用，是磺脲類降糖藥所沒有的。因?yàn)槠浣堤亲饔貌灰蕾囉谝葝u素，它是通過抑制肝臟的糖異生并促使外周胰島素靶組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，以改善機(jī)體的胰島素敏感性。鹽酸二甲雙胍可以降低糖尿病人的高血糖，但當(dāng)血糖正常時(shí)又不會(huì)使血糖再降低。因此，單獨(dú)使用二甲雙胍不會(huì)有低血糖反應(yīng)。因此，二甲雙胍現(xiàn)己成為輕、中度2型糖尿病患者，特別是肥胖患者的首選治療藥。有研究表明，二甲雙胍能增加胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)的分泌，GLP-1可促進(jìn)2型糖尿病患者葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善B細(xì)胞功能，緩解高胰島素血癥。高血糖癥(Hyperglycemia)、高血糖癥(hyperglycaemia)或高血糖(highbloodsugar)是其中過量葡萄糖(例如，大于125mg/dL)在血漿中循環(huán)的病狀。在稍微大于正常的水平下的慢性高血糖癥在幾年內(nèi)可產(chǎn)生多種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腎損害、神經(jīng)損害、心血管損害、視網(wǎng)膜損害或者腳部和腿部損害。糖尿病神經(jīng)病變可為長(zhǎng)期高血糖癥的結(jié)果。高血糖癥可由以下引起或者與以下有關(guān)：甲狀腺、腎上腺和腦下垂體的功能障礙、胰腺疾病、嚴(yán)重膿毒癥以及顱內(nèi)疾病(如腦炎、腦腫瘤和腦膜炎)。到目前為止，慢性高血糖癥的最常見原因?yàn)樘悄虿?，所述糖尿病被很多人廣泛地認(rèn)為是迫在眉睫的健康護(hù)理流行病。在糖尿病中，高血糖癥通常由低胰島素水平(I型糖尿病)和/或細(xì)胞水平下的胰島素抗性(II型糖尿病)所引起。很多II型糖尿病藥物被設(shè)計(jì)來降低血糖水平。用于治療II型糖尿病的第一線首選藥物和全世界最常見的抗糖尿病處方藥物為二甲雙胍。與大部分糖尿病藥物相反，使用二甲雙胍的低血糖癥很罕見；它也能控制體重并且與減少的心血管事件和減少的死亡率有關(guān)。二甲雙胍(二甲基雙胍)屬于基于來自山羊豆(Galegaofficinalis)植物的含有胍類的降血糖提取物研發(fā)的一類雙胍藥物(Bailey&TurnerMetformin.NEnglJMed.1996Feb29；334(9)：574-9；Bailey等.Metformin：itsbotanicalbackground.PracticalDiabetesInt.2004；21(3)∶115-7)。二甲雙胍最初在1921年作為副產(chǎn)物合成(WernerE，BellJ.Thepreparationofmethylguanidine，andofββ-dimethylguanidinebytheinteractionofdicyanodiamide，andmethylammoniumanddimethylammoniumchloridesrespectively.JChemSoc，Transactions.1921；121：1790-5)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和其它雙胍類降低動(dòng)物體內(nèi)的血糖。在20世紀(jì)50年代公布了對(duì)二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍在人體內(nèi)的降血糖作用的研究。起初，苯乙雙胍和丁雙胍的較大效力引起其更廣泛的使用；然而，它們與乳酸酸中毒的關(guān)系最終導(dǎo)致在20世紀(jì)70年代在大多數(shù)國(guó)家停止使用。二甲雙胍通過降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖二者來改善患者的葡萄糖耐受性。二甲雙胍單藥治療大體上將空腹血糖降低20％并且將HbA1c水平降低大約1.5％(Bailey&Turner，同上；DeFronzo&GoodmanEfficacyofmetformininpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.TheMulticenterMetforminStudyGroup.NEnglJMed.1995年8月31；333(9)：541-9)。二甲雙胍已顯示改善血清脂質(zhì)，減少甘油三酸酯、游離脂肪酸和LDL-膽固醇并且適當(dāng)增加HDL-膽固醇(Bailey&Turner，同上)。據(jù)推測(cè)，二甲雙胍的抗高血糖作用由多種全身生物化學(xué)相互作用所引起，所述相互作用包括例如抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖、增加胰島素敏感度、提高外周葡萄糖攝取(通過磷酸化GLUT-4增強(qiáng)因子)、增加脂肪酸氧化和/或減少來自胃腸道中的葡萄糖的吸收(Hundal&InzucchiMetformin：newunderstandings，newuses.Drugs.2003；63(18)：1879-94)。最近，研究者專注于其對(duì)胰高血糖素-樣肽-1(GLP-1)分泌的明顯影響，顯然確定二甲雙胍不直接作用于腸內(nèi)的L-細(xì)胞以誘導(dǎo)GLP-1分泌或者增強(qiáng)L-細(xì)胞對(duì)若干已知促分泌素的敏感度(Mulherin等，Mechanismsunderlyingmetformin-inducedsecretionofglucagon-likepeptide-1fromtheintestinalL-cell.Endocrinology152：4610-19(2011年12月))。這些研究者提出，二甲雙胍通過涉及獨(dú)立于腸L-細(xì)胞的毒蕈堿(M3)受體依賴路徑和胃泌激素釋放肽(GRP)路徑的間接機(jī)制刺激GLP-1釋放，以使得二甲雙胍的全身生物利用度對(duì)于治療效力為關(guān)鍵的。然而，不幸的是，二甲雙胍的全身暴露對(duì)于若干患者群體仍具有嚴(yán)重的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。乳酸酸中毒為當(dāng)血流中的乳酸水平增加時(shí)發(fā)生的可能致命的代謝性并發(fā)癥。因此，二甲雙胍在患有可增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的任何病狀的患者中是禁忌的，所述病狀包括腎病癥、肺疾病和肝疾病。根據(jù)處方信息，心力衰竭，特別是不穩(wěn)定或急性充血性心力衰竭也增加了使用二甲雙胍的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。因此，二甲雙胍仍不可用于治療患有這些禁忌癥的患者的高血糖癥。此外，常規(guī)二甲雙胍制劑常常產(chǎn)生劑量限制的不良胃腸道(GI)并發(fā)癥，包括腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛以及消化不良等不良反應(yīng)。因此，通常在一段時(shí)間內(nèi)在并非不重要的部分基于任何所得的患者特異性不良GI作用，將患者施用向上滴定至最大耐受劑量。懷著解決此問題的希望研發(fā)延長(zhǎng)釋放制劑，但是這并沒有完全解決這些問題。特別是，已知使藥物二甲雙胍延遲到小腸釋放對(duì)于解決這些問題是有益的，例如CN105101956A(CN201480003932.X)所記載的。例如該專利文獻(xiàn)在其實(shí)施例1中已經(jīng)證實(shí)：腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的PYY、GLP-1(活性)和GLP-1(總量)以及葡萄糖和胰島素的減少，與二甲雙胍的血漿吸收無相關(guān)性，即血液中的二甲雙胍暴露量并不正相關(guān)于其降血糖效能，例如該專利文獻(xiàn)[0427]段表18數(shù)據(jù)以及圖14-15的圖示顯示，2000mg二甲雙胍IR制劑和2000mg二甲雙胍XR制劑的AUC和Cmax均明顯地高于2000mg二甲雙胍DR制劑，但是如該專利文獻(xiàn)[0445]段所記載的，AUC減小但是降血糖效力不會(huì)減??；以及如該專利文獻(xiàn)[0446]段所記載的，“雖然關(guān)于二甲雙胍DR對(duì)二甲雙胍的全身暴露基本上減小(對(duì)于2000mg/天為45％并且對(duì)于1000mg/天為約60％，相對(duì)于2000mg/天的二甲雙胍IR)，二甲雙胍IR(2000mg/天)的全部降血糖作用被保持”，“此外，與二甲雙胍IR不同，任一劑量的二甲雙胍DR與任何惡心和嘔吐無關(guān)”。另外，從表18數(shù)據(jù)可見，二甲雙胍具有較長(zhǎng)的半衰期(各種制劑的t1/2達(dá)6小時(shí)以上)?？梢?，即使在全身暴露劑量顯著降低的情況下，仍然通過達(dá)到有效的降血糖效果。然而，該專利文獻(xiàn)教導(dǎo)人們上述技術(shù)效果是在將藥劑推送到遠(yuǎn)端小腸釋放活性藥物的情況下獲得的，這一方面會(huì)增加藥劑制造難度，原因在于小腸路徑較長(zhǎng)而在此長(zhǎng)距離中pH變化并不明顯甚至?xí)胁▌?dòng)，要達(dá)到將藥劑推送到遠(yuǎn)端小腸會(huì)存在較大困難，另一方面當(dāng)藥劑到達(dá)遠(yuǎn)端小腸后可能藥物釋放、吸收還不完全，就會(huì)造成藥劑被繼續(xù)推送到吸收不理想的大腸部位，特別是上述這種藥劑的精確定位釋放會(huì)受到不同患者、不同時(shí)間胃腸蠕動(dòng)狀態(tài)、進(jìn)食時(shí)間和量等諸多因素的嚴(yán)重影響。因此，本領(lǐng)域存在著對(duì)解決這些耐受性和安全性問題的更好和更安全的組合物以及用于遞送雙胍化合物的方法的需要。此外，還期待提供一種可用于患有二甲雙胍和/或其它雙胍類禁忌癥的患者的代謝性病癥的更有效治療選擇。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備二甲雙胍的口服藥物組合物例如其片劑的方法，期待該方法制備的片劑具有一個(gè)或多個(gè)方面的良好性能。本發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用特定的方法制備得到的包含二甲雙胍的片劑具有令人鼓舞的優(yōu)越性能。本發(fā)明因此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種呈片劑形式的藥物組合物，其包括片芯、包裹該片芯的第一包衣層、包裹在該第一包衣層之外的第二包衣層，所述片芯中的活性成分為鹽酸二甲雙胍。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯包括活性成分鹽酸二甲雙胍、粘合劑、和潤(rùn)滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中所用的粘合劑選自：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、聚乙二醇(分子量2000～8000)。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的粘合劑選自：聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中所用的粘合劑占鹽酸二甲雙胍重量的2～10％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的3～6％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中所用的潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中所用的潤(rùn)滑劑占鹽酸二甲雙胍重量的0.2～2％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的0.5～1.5％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中還包括無機(jī)鹽。所述無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氯化鈣、硫酸鈉等、及其組合。優(yōu)選的無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中所用的無機(jī)鹽占鹽酸二甲雙胍重量的0～20％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的2～8％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中還任選的包含稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述稀釋劑選自：玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述稀釋劑選自：乳糖、甘露醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述片芯中所用的稀釋劑占鹽酸二甲雙胍重量的0～25％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的0～10％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料中包括成膜材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是乙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料中還包括無機(jī)鹽。例如，所述無機(jī)鹽與所述片芯中的無機(jī)鹽相同。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料中，以每100重量份的乙基纖維素計(jì)，無機(jī)鹽的量20～50重量份，例如無機(jī)鹽的量為20～40重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料中還包括分子量為200～600的聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料中，以每100重量份的乙基纖維素計(jì)，聚乙二醇的量5～30重量份，例如聚乙二醇的量為10～20重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度2～10％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度3～8％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制所述包衣液的溶劑是30～90％的乙醇溶液，例如是50～85％乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第一包衣層的包衣材料重量是片芯重量的1～10％(w/w)，例如2～6％(w/w)。此處，包衣材料重量是指構(gòu)成包衣材料的固體物質(zhì)的重量，不包括其中配制包衣液的溶劑。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第二包衣層的包衣材料中包括成膜材料，該成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(通?？s寫為HPMCP，亦稱為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(通?？s寫為HPMCAS)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物(例如L或S型的Eudragit)、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯二者的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯二者以重量比1：0.5～1比例的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯二者以重量比1：0.6～0.9比例的組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第二包衣層的包衣材料中還包括增塑劑，所述增塑劑選自：甘油、丙二醇、PEG、精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯(三醋精)、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增塑劑是枸櫞酸三乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，增塑劑的用量是成膜材料用量的20～35％，例如25～35％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第二包衣層的包衣材料中還任選的包括選自下列的抗粘劑：滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗粘劑是滑石粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗粘劑的用量是成膜材料用量的20～35％，例如25～35％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第二包衣層的包衣材料中還任選的包括十二烷基硫酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，十二烷基硫酸鈉的用量是成膜材料用量的2～3.5％，例如2.5～3.5％。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第二包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度3～15％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度5～10％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制所述包衣液的溶劑是水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述第二包衣層的包衣材料重量是片芯重量的1～10％(w/w)，例如2～6％(w/w)。此處，包衣材料重量是指構(gòu)成包衣材料的固體物質(zhì)的重量，不包括其中配制包衣液的溶劑例如水。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，當(dāng)其照溶出量測(cè)定法測(cè)定時(shí)，其在酸中在2小時(shí)時(shí)的溶出量小于標(biāo)示量的5％(例如小于標(biāo)示量的4％，例如小于標(biāo)示量的3％)；在pH值為5.0±0.1的水中在2小時(shí)時(shí)的溶出量小于標(biāo)示量的10％(例如小于標(biāo)示量的8％，例如小于標(biāo)示量的5％)；在緩沖液中在1小時(shí)時(shí)的溶出量小于標(biāo)示量的40％(例如在標(biāo)示量的25～40％范圍內(nèi))，在2小時(shí)的溶出量為標(biāo)示量的20～80％(例如45～60％)，在4小時(shí)的溶出量大于標(biāo)示量的80％(例如大于標(biāo)示量的85％)；所述溶出量測(cè)定法如下：照中國(guó)藥典2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”之第一法方法2的規(guī)范測(cè)定；以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(1)；在另外并行的試驗(yàn)中，以用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0±0.1的水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(2)；接著上述用0.1mol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)的操作，立即將轉(zhuǎn)籃升出液面，隨即將轉(zhuǎn)籃浸入磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取0.1mol/L鹽酸溶液與0.2mol/L磷酸鈉溶液，按3:1混合均勻，必要時(shí)用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8±0.05)900ml的溶出介質(zhì)中，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)時(shí)，分別取溶液10ml，并即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，必要時(shí)用水定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸二甲雙胍5μg的溶液，分別得到三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的供試品溶液，作為供試品溶液(3)；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(2)，其用于計(jì)算供試品溶液(2)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(1)，其用于計(jì)算供試品溶液(1)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(3)，其用于計(jì)算供試品溶液(3)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；取供試品溶液(1)、(2)、(3)與對(duì)照品溶液(1)、(2)、(3)，照中國(guó)藥典2015年版四部通則“0401紫外-可見分光光度法”的規(guī)范，在233nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，分別計(jì)算每片在酸中在2小時(shí)時(shí)的溶出量、在pH5.0介質(zhì)中在2小時(shí)時(shí)的溶出量以及在緩沖液中在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)時(shí)的溶出量。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，上述片芯組成、第一包衣層組成和第二包衣層組成的特定組合，制備得到的片劑呈現(xiàn)特征性的溶出曲線，并且這類片劑呈現(xiàn)更為顯著的生物學(xué)效果例如以GLP-1和/或PYY表征的生物學(xué)效果。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其是通過包括如下步驟的方法制備得到的：(1)制備片芯：將粘合劑配成濃度為3～6％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍或其與任選的無機(jī)鹽和稀釋劑混合所得混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯；(2)第一包衣層的包衣：將第一包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣；(3)第二包衣層的包衣：將第二包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)步驟(2)所得包衣片進(jìn)行包衣，即得。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中用于配制粘合劑溶液的溶劑是水或者濃度為30～80％的乙醇溶液。進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟：(1)制備片芯：將粘合劑配成濃度為3～6％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍或其與任選的無機(jī)鹽和稀釋劑混合所得混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯；(2)第一包衣層的包衣：將第一包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣；(3)第二包衣層的包衣：將第二包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)步驟(2)所得包衣片進(jìn)行包衣，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中用于配制粘合劑溶液的溶劑是水或者濃度為30～80％的乙醇溶液?；蛘撸景l(fā)明第二方面提供了一種制備呈片劑形式的藥物組合物的方法，該藥物組合物包括片芯、包裹該片芯的第一包衣層、包裹在該第一包衣層之外的第二包衣層，所述片芯中的活性成分為鹽酸二甲雙胍；該方法包括如下步驟：(1)制備片芯：將粘合劑配成濃度為3～6％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍或其與任選的無機(jī)鹽和稀釋劑混合所得混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯；(2)第一包衣層的包衣：將第一包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣；(3)第二包衣層的包衣：將第二包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)步驟(2)所得包衣片進(jìn)行包衣，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中用于配制粘合劑溶液的溶劑是水或者濃度為30～80％的乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯包括活性成分鹽酸二甲雙胍、粘合劑、和潤(rùn)滑劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中所用的粘合劑選自：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、聚乙二醇(分子量2000～8000)。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的粘合劑選自：聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中所用的粘合劑占鹽酸二甲雙胍重量的2～10％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的3～6％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中所用的潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中所用的潤(rùn)滑劑占鹽酸二甲雙胍重量的0.2～2％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的0.5～1.5％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中還包括無機(jī)鹽。所述無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氯化鈣、硫酸鈉等、及其組合。優(yōu)選的無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中所用的無機(jī)鹽占鹽酸二甲雙胍重量的0～20％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的2～8％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中還任選的包含稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述稀釋劑選自：玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述稀釋劑選自：乳糖、甘露醇。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述片芯中所用的稀釋劑占鹽酸二甲雙胍重量的0～25％(w/w)，例如占鹽酸二甲雙胍重量的0～10％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料中包括成膜材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是乙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料中還包括無機(jī)鹽。例如，所述無機(jī)鹽與所述片芯中的無機(jī)鹽相同。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料中，以每100重量份的乙基纖維素計(jì)，無機(jī)鹽的量20～50重量份，例如無機(jī)鹽的量為20～40重量份。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料中還包括分子量為200～600的聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料中，以每100重量份的乙基纖維素計(jì)，聚乙二醇的量5～30重量份，例如聚乙二醇的量為10～20重量份。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度2～10％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度3～8％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制所述包衣液的溶劑是30～90％的乙醇溶液，例如是50～85％乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第一包衣層的包衣材料重量是片芯重量的1～10％(w/w)，例如2～6％(w/w)。此處，包衣材料重量是指構(gòu)成包衣材料的固體物質(zhì)的重量，不包括其中配制包衣液的溶劑例如水。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第二包衣層的包衣材料中包括成膜材料，該成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(通?？s寫為HPMCP，亦稱為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(通?？s寫為HPMCAS)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物(例如L或S型的Eudragit)、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯二者的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯二者以重量比1：0.5～1比例的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜材料是羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯二者以重量比1：0.6～0.9比例的組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第二包衣層的包衣材料中還包括增塑劑，所述增塑劑選自：甘油、丙二醇、PEG、精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯(三醋精)、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增塑劑是枸櫞酸三乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，增塑劑的用量是成膜材料用量的20～35％，例如25～35％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第二包衣層的包衣材料中還任選的包括選自下列的抗粘劑：滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅等及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗粘劑是滑石粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗粘劑的用量是成膜材料用量的20～35％，例如25～35％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第二包衣層的包衣材料中還任選的包括十二烷基硫酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，十二烷基硫酸鈉的用量是成膜材料用量的2～3.5％，例如2.5～3.5％。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第二包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度3～15％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二包衣層的包衣材料是將其配制成固形物濃度5～10％(w/v)的包衣液以用于對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣的。在一個(gè)實(shí)施方案中，配制所述包衣液的溶劑是水。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，其中所述第二包衣層的包衣材料重量是片芯重量的1～10％(w/w)，例如2～6％(w/w)。此處，包衣材料重量是指構(gòu)成包衣材料的固體物質(zhì)的重量，不包括其中配制包衣液的溶劑例如水。此百分?jǐn)?shù)亦通常稱為包衣增重。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的方法，當(dāng)其所制得的藥物組合物照溶出量測(cè)定法測(cè)定時(shí)，該藥物組合物在酸中在2小時(shí)時(shí)的溶出量小于標(biāo)示量的5％(例如小于標(biāo)示量的4％，例如小于標(biāo)示量的3％)；在pH值為5.0±0.1的水中在2小時(shí)時(shí)的溶出量小于標(biāo)示量的10％(例如小于標(biāo)示量的8％，例如小于標(biāo)示量的5％)；在緩沖液中在1小時(shí)時(shí)的溶出量小于標(biāo)示量的40％(例如在標(biāo)示量的25～40％范圍內(nèi))，在2小時(shí)的溶出量為標(biāo)示量的20～80％(例如45～60％)，在4小時(shí)的溶出量大于標(biāo)示量的80％(例如大于標(biāo)示量的85％)；所述溶出量測(cè)定法如下：照中國(guó)藥典2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”之第一法方法2的規(guī)范測(cè)定；以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(1)；在另外并行的試驗(yàn)中，以用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0±0.1的水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(2)；接著上述用0.1mol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)的操作，立即將轉(zhuǎn)籃升出液面，隨即將轉(zhuǎn)籃浸入磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取0.1mol/L鹽酸溶液與0.2mol/L磷酸鈉溶液，按3:1混合均勻，必要時(shí)用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8±0.05)900ml的溶出介質(zhì)中，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)時(shí)，分別取溶液10ml，并即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，必要時(shí)用水定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸二甲雙胍5μg的溶液，分別得到三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的供試品溶液，作為供試品溶液(3)；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(2)，其用于計(jì)算供試品溶液(2)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(1)，其用于計(jì)算供試品溶液(1)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(3)，其用于計(jì)算供試品溶液(3)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；取供試品溶液(1)、(2)、(3)與對(duì)照品溶液(1)、(2)、(3)，照中國(guó)藥典2015年版四部通則“0401紫外-可見分光光度法”的規(guī)范，在233nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，分別計(jì)算每片在酸中在2小時(shí)時(shí)的溶出量、在pH5.0介質(zhì)中在2小時(shí)時(shí)的溶出量以及在緩沖液中在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)時(shí)的溶出量。進(jìn)一步的，本發(fā)明第三方面提供了鹽酸二甲雙胍在制備用于治療糖尿病或者在制備用于治療高血糖癥或者在制備用于誘導(dǎo)體重減輕的藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病，例如肥胖型2型糖尿病。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述藥物組合物用于與胰島素合用，以增加胰島素的降血糖作用，和/或減少胰島素用量，和/或防止低血糖發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述糖尿病是1型或2型糖尿病。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述藥物組合物用于治療糖尿病并減小由二甲雙胍使用所引起的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述不良事件為乳酸酸中毒或者是選自下列的胃腸道并發(fā)癥：惡心、腹瀉、消化不良、嘔吐。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述藥物組合物用于治療糖尿病并避免與二甲雙胍有關(guān)的禁忌癥。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述與二甲雙胍有關(guān)的禁忌癥選自：缺氧病狀、乳酸清除率受損、二甲雙胍清除率受損、或其組合。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述二甲雙胍清除率受損的禁忌癥選自：中度腎損傷、重度腎損傷或晚期腎病、或其組合。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述高血糖癥是慢性高血糖癥。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案所述的用途，其中所述高血糖癥是慢性高血糖癥是由II型糖尿病引起的。在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言描述上與下文具體實(shí)施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可以概括出以上所述方法步驟。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與本發(fā)明其它任一實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于本發(fā)明其它任一實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。需要說明的是，本發(fā)明提及的“第一包衣層”或者“第二包衣層”，是指僅僅一種衣層。眾所周知的，在藥劑包衣工藝中，包裹一種衣層通常是需要對(duì)物料進(jìn)行連續(xù)或間歇地進(jìn)行包衣，特別是在間歇式包衣的情況下，這樣的一種衣層會(huì)由多層構(gòu)成，即在噴灑一層包衣液并即刻進(jìn)行干燥，接著繼續(xù)噴灑一層包衣液并即刻進(jìn)行干燥，反復(fù)這樣包衣直到這樣一種衣層達(dá)到期望的效果，例如期望的厚度，期望的增重等。在本發(fā)明中，如未特別提及，所使用的PVP是PVPK30。本發(fā)明的包衣操作可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的包衣設(shè)備進(jìn)行包衣，例如采用鍋包衣裝置、轉(zhuǎn)動(dòng)包衣裝置、流化包衣裝置等原理的包衣設(shè)備進(jìn)行包衣，鑒于包衣片劑的性能多數(shù)由包衣性質(zhì)決定，因此選擇何種類型的包衣設(shè)備通常并不影響本發(fā)明實(shí)質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以采用以下典型的包衣鍋裝置進(jìn)行包衣：取素芯片置包衣鍋內(nèi)，開啟壓縮空氣，啟動(dòng)包衣機(jī)，使包衣鍋緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)，預(yù)熱片芯至約40℃時(shí)，打開噴槍，將包衣液噴霧噴至轉(zhuǎn)動(dòng)的片芯上，噴霧同時(shí)用緩和的熱風(fēng)進(jìn)行干燥，至包衣液噴霧完畢，繼續(xù)吹熱風(fēng)使包衣溶劑揮發(fā)干。鹽酸二甲雙胍是一種降血糖藥，在藥理作用方面，其具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機(jī)理不同于其它類型的口服抗血糖藥，它可減少肝糖的產(chǎn)生，降低腸對(duì)糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會(huì)對(duì)2型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥(除外特殊情況—見注意事項(xiàng))。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。毒理研究：遺傳毒性：本品Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日(按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍)，未見對(duì)生育力的影響。大鼠和兔子給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日(按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍)時(shí)，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。致癌性：大鼠給予鹽酸二甲雙胍900mg/kg/日104周及小鼠給予鹽酸二甲雙胍1500mg/kg/日91周(按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的4倍)，在動(dòng)物身上未見致癌作用。但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質(zhì)子宮息肉發(fā)生的增加。在二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)方面，口服二甲雙胍主要在小腸吸收?？崭?fàn)顟B(tài)下口服二甲雙胍0.5克的絕對(duì)生物利用度為50～60％。同時(shí)進(jìn)食略減少藥物的吸收速度和吸收程度。國(guó)內(nèi)口服本品藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，口服后達(dá)血藥峰濃度時(shí)間為2小時(shí)，平均血漿藥物清除半衰期約為4小時(shí)。二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，按照常用臨床劑量和給藥方案口服本品，可在24～48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。本品主要經(jīng)腎臟排泄，口服本品后24小時(shí)內(nèi)腎臟排泄90％。在二甲雙胍的臨床試驗(yàn)方面，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究(UKPDS)確認(rèn)了強(qiáng)化血糖控制對(duì)于2型糖尿病患者具有深遠(yuǎn)的意義。單純飲食控制治療無效的肥胖的糖尿病患者使用二甲雙胍治療，結(jié)果分析表明：顯著降低了發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍組患者(29.8事件/1000位患者)與單純控制飲食組(43.3事件/1000位患者)作對(duì)照，p＝0.0023；與聯(lián)合磺脲類組和單用胰島素組(40.1事件/1000位患者)作對(duì)照，p＝0.0034。顯著降低了與糖尿病相關(guān)的死亡率，二甲雙胍組7.5事件/1000位患者，單純控制飲食組12.7事件/1000位患者，p＝0.017。顯著降低了總死亡率，二甲雙胍組13.5事件/1000位患者，與單純控制飲食組20.6事件/1000位患者作對(duì)照(p＝0.011)；與聯(lián)合磺脲類組和單用胰島素組18.9事件/1000位患者作對(duì)照(p＝0.021)。顯著降低了發(fā)生心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍組11事件/1000位患者，單純控制飲食組18事件/1000位患者(p＝0.01)。對(duì)于二甲雙胍作為二線治療藥物，聯(lián)合磺脲類藥物使用，對(duì)于臨床效果的意義尚無結(jié)論。對(duì)于1型糖尿病患者，有一部分患者隨機(jī)接受二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療，但對(duì)于該聯(lián)合用藥的臨床療效尚無正式定論。本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明配方可以有利地改善鹽酸二甲雙胍的治療性能。附圖說明圖1：描繪T值的示意性繪圖。具體實(shí)施方式下面通過具體的實(shí)施例/實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。在本發(fā)明下文制備片劑時(shí)，每片中包含鹽酸二甲雙胍的量為500mg。在下文列明制劑配方時(shí)，如未另外說明，是以每片包含鹽酸二甲雙胍的量為500mg闡明，每批投料量為至少10000片。在列明包衣組成的量時(shí)，為方便起見，可以以重量份的比例闡明而不用絕對(duì)量闡明。[溶出量測(cè)定法]以下溶出量測(cè)定法用于測(cè)定鹽酸二甲雙胍片劑的溶出量：照中國(guó)藥典2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”之第一法方法2的規(guī)范測(cè)定；以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(1)；在另外并行的試驗(yàn)中，以用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0±0.1的水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)時(shí)，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液(2)；接著上述用0.1mol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)的操作，立即將轉(zhuǎn)籃升出液面，隨即將轉(zhuǎn)籃浸入磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取0.1mol/L鹽酸溶液與0.2mol/L磷酸鈉溶液，按3:1混合均勻，必要時(shí)用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8±0.05)900ml的溶出介質(zhì)中，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)時(shí)，分別取溶液10ml，并即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，必要時(shí)用水定量稀釋制成每1ml中約含鹽酸二甲雙胍5μg的溶液，分別得到三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的供試品溶液，作為供試品溶液(3)；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(1)，其用于計(jì)算供試品溶液(1)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(2)，其用于計(jì)算供試品溶液(2)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；另取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液(3)，其用于計(jì)算供試品溶液(3)中的鹽酸二甲雙胍的濃度；取供試品溶液(1)、(2)、(3)與對(duì)照品溶液(1)、(2)、(3)，照中國(guó)藥典2015年版四部通則“0401紫外-可見分光光度法”的規(guī)范，在233nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，分別計(jì)算每片在酸中在2小時(shí)時(shí)的溶出量、在pH5.0介質(zhì)中在2小時(shí)時(shí)的溶出量以及在緩沖液中在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)時(shí)的溶出量。如果制劑存在其特殊性，可以相應(yīng)地改變?nèi)艹鋈訒r(shí)間等要素。以下制備包衣片劑的一般性方法包括如下步驟：(1)制備片芯：將粘合劑配成濃度為3～6％的溶液(溶劑是水或者濃度為30～80％的乙醇溶液)，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍或其與任選的無機(jī)鹽和稀釋劑混合所得混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯；(2)第一包衣層的包衣：將第一包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)所述片芯進(jìn)行包衣；(3)第二包衣層的包衣：將第二包衣層的包衣材料配制成包衣液，將該包衣液對(duì)步驟(2)所得包衣片進(jìn)行包衣，即得。實(shí)施例部分：制備鹽酸二甲雙胍包衣片實(shí)施例1：制備鹽酸二甲雙胍包衣片片芯：鹽酸二甲雙胍500mg，聚維酮20mg，氯化鈉25mg，硬脂酸鎂5mg；制備：將粘合劑用水配成濃度為4％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍和除潤(rùn)滑劑外的其它輔料的混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯。第一包衣層：乙基纖維素100重量份，氯化鈉30重量份，PEG40015重量份，75％乙醇溶液適量，配制含固形物5％的包衣液；包衣增重3.5％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第一包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)片芯進(jìn)行包衣。第二包衣層：包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第二包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)待包衣片進(jìn)行包衣。通過以上配方和制法制得包裹兩層包衣的鹽酸二甲雙胍片。實(shí)施例2：制備鹽酸二甲雙胍包衣片片芯：鹽酸二甲雙胍500mg，PEG400025mg，氯化鉀30mg，硬脂酸鈣5mg；制備：將粘合劑用水配成濃度為3％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍和除潤(rùn)滑劑外的其它輔料的混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯。第一包衣層：乙基纖維素100重量份，氯化鉀35重量份，PEG20018重量份，65％乙醇溶液適量，配制含固形物4％的包衣液；包衣增重3％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第一包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)片芯進(jìn)行包衣。第二包衣層：HPMCP100重量份，HPMCAS70重量份，枸櫞酸三乙酯50重量份，滑石粉45重量份，水適量，配制含固形物8％的包衣液；包衣增重4％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第二包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)待包衣片進(jìn)行包衣。通過以上配方和制法制得包裹兩層包衣的鹽酸二甲雙胍片。實(shí)施例3：制備鹽酸二甲雙胍包衣片片芯：鹽酸二甲雙胍500mg，聚維酮17mg，氯化鈉45mg，硬脂酸鎂8mg；制備：將粘合劑用水配成濃度為6％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍和除潤(rùn)滑劑外的其它輔料的混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯。第一包衣層：乙基纖維素100重量份，氯化鈉20重量份，PEG60010重量份，50％乙醇溶液適量，配制含固形物3％的包衣液；包衣增重2％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第一包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)片芯進(jìn)行包衣。第二包衣層：HPMCP100重量份，HPMCAS60重量份，枸櫞酸三乙酯40重量份，滑石粉55重量份，水適量，配制含固形物5％的包衣液；包衣增重6％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第二包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)待包衣片進(jìn)行包衣。通過以上配方和制法制得包裹兩層包衣的鹽酸二甲雙胍片。實(shí)施例4：制備鹽酸二甲雙胍包衣片片芯：制備：將粘合劑用水配成濃度為4％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍和除潤(rùn)滑劑外的其它輔料的混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯。第一包衣層：乙基纖維素100重量份，氯化鉀40重量份，PEG35020重量份，85％乙醇溶液適量，配制含固形物8％的包衣液；包衣增重6％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第一包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)片芯進(jìn)行包衣。第二包衣層：HPMCP100重量份，HPMCAS90重量份，枸櫞酸三乙酯65重量份，滑石粉48重量份，水適量，配制含固形物10％的包衣液；包衣增重2％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第二包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)待包衣片進(jìn)行包衣。通過以上配方和制法制得包裹兩層包衣的鹽酸二甲雙胍片。實(shí)施例5：制備鹽酸二甲雙胍包衣片片芯：鹽酸二甲雙胍500mg，聚維酮25mg，氯化鈉30mg，硬脂酸鎂6mg；乳糖40mg；制備：將粘合劑用水配成濃度為5％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍和除潤(rùn)滑劑外的其它輔料的混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯。第一包衣層：乙基纖維素100重量份，氯化鈉35重量份，PEG35015重量份，70％乙醇溶液適量，配制含固形物5％的包衣液；包衣增重3％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第一包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)片芯進(jìn)行包衣。第二包衣層：HPMCP100重量份，HPMCAS70重量份，枸櫞酸三乙酯50重量份，滑石粉60重量份，十二烷基硫酸鈉4重量份，水適量，配制含固形物7％的包衣液；包衣增重5％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第二包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)待包衣片進(jìn)行包衣。通過以上配方和制法制得包裹兩層包衣的鹽酸二甲雙胍片。實(shí)施例6：制備鹽酸二甲雙胍包衣片片芯：鹽酸二甲雙胍500mg，PEG600020mg，氯化鈉/氯化鉀(2/1)35mg，硬脂酸鈣5mg；甘露醇50mg；制備：將粘合劑用水配成濃度為4％的溶液，使用粘合劑溶液對(duì)鹽酸二甲雙胍和除潤(rùn)滑劑外的其它輔料的混合物制濕顆粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片，即得片芯。第一包衣層：乙基纖維素100重量份，氯化鉀25重量份，PEG60018重量份，60％乙醇溶液適量，配制含固形物4％的包衣液；包衣增重5％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第一包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)片芯進(jìn)行包衣。第二包衣層：HPMCP100重量份，HPMCAS80重量份，枸櫞酸三乙酯55重量份，滑石粉45重量份，十二烷基硫酸鈉6重量份，水適量，配制含固形物8％的包衣液；包衣增重3％(相對(duì)于片芯)包衣：按照處方所列，將以上包衣材料配制成第二包衣層的包衣液，將該包衣液對(duì)待包衣片進(jìn)行包衣。通過以上配方和制法制得包裹兩層包衣的鹽酸二甲雙胍片。實(shí)施例7：制備鹽酸二甲雙胍包衣片分別參照實(shí)施例2-6，不同的僅是其中第一包衣層改用實(shí)施例1的配方，得到5種片劑。實(shí)施例8：制備鹽酸二甲雙胍包衣片分別參照實(shí)施例2-6，不同的僅是其中第二包衣層改用實(shí)施例1的配方，得到5種片劑。實(shí)施例9：制備鹽酸二甲雙胍包衣片分別參照實(shí)施例2-6，不同的僅是其中片芯改用實(shí)施例1的配方，得到5種片劑。實(shí)施例10：提供參比的鹽酸二甲雙胍片二甲雙胍IR：從美國(guó)市場(chǎng)商業(yè)途徑購(gòu)得的鹽酸二甲雙胍片，生產(chǎn)商AUROBINDOPHARMALTD公司，美國(guó)FDA批準(zhǔn)日期Jan14,2005，美國(guó)FDA申請(qǐng)?zhí)?77095，規(guī)格500mg/片，片芯包括輔料聚維酮和硬脂酸鎂，薄膜包衣(衣材為羥丙甲纖維素和聚乙二醇)，本實(shí)施例提供的該市售鹽酸二甲雙胍片普通片與CN105101956A(CN201480003932.X)說明書之[0347]-[0348]以及[0423]提到的二甲雙胍IR片即鹽酸二甲雙胍立即釋放片為同一產(chǎn)品，其在本發(fā)明中可稱為二甲雙胍IR。二甲雙胍XR：從美國(guó)市場(chǎng)商業(yè)途徑購(gòu)得的鹽酸二甲雙胍緩釋片，生產(chǎn)商Bristol-MyersSquibb公司，商品名商品貨號(hào)NDC0087-6063-13，其藥品說明書可從美國(guó)FDA官方網(wǎng)站上找到，網(wǎng)址為http://www.chemdatas.com/FDA/OBResultC1.aspx？Kword＝Metformin&KType＝RX，本發(fā)明此處提供的規(guī)格為500mg/片，其在本發(fā)明中可稱為二甲雙胍XR，該緩釋片500mg規(guī)格的輔料為羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素(作為稀釋劑用，生產(chǎn)商在750mg規(guī)格二甲雙胍XR片中未添加該稀釋劑)和硬脂酸鎂，據(jù)該二甲雙胍XR的官方批準(zhǔn)的藥品說明書記載，該緩釋片包括一種雙親水性聚合物骨架系統(tǒng)，鹽酸二甲雙胍與藥物釋放控制聚合物結(jié)合形成“內(nèi)”相，然后其作為另一種粒子摻入到第二種聚合物的“外”相，在給藥后胃腸道液體進(jìn)入片劑中，引起各聚合物水化并膨脹，藥物穿過凝膠骨架擴(kuò)散從而從藥劑中緩慢釋放，這種擴(kuò)散釋藥基本上是不依賴于pH的。事實(shí)上，本實(shí)施例提供的該市售二甲雙胍XR片與CN105101956A(CN201480003932.X)說明書[0423]提到的二甲雙胍XR片為同一產(chǎn)品，其在本發(fā)明中可稱為二甲雙胍XR。二甲雙胍DR：在商購(gòu)所得二甲雙胍IR片劑表面再包裹2％(相對(duì)于片芯重量)密封包衣和3.8％(相對(duì)于片芯重量)腸溶包衣獲得，具體制法參考CN105101956A(CN201480003932.X)說明書之[0347]，其中初始的二甲雙胍IR片包括活性成分、聚維酮、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素以及聚乙二醇，密封包衣部分包括羥丙甲基纖維素、三醋精、滑石粉(三者重量比5：1.5：1.5，這也是本領(lǐng)域常用的比例)，腸溶包衣包括甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)、聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸)7∶3∶1(FS30D)、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、單硬脂酸甘油酯以及檸檬酸三乙酯，此六者重量比為5：5：0.3：0.3：2：2.5，這也是本領(lǐng)域常用的比例。試驗(yàn)例1：片劑溶出量參照本發(fā)明溶出量測(cè)定法，對(duì)本發(fā)明涉及的相關(guān)片劑進(jìn)行溶出量測(cè)定。結(jié)果：在酸中2小時(shí)：實(shí)施例1～9全部片劑(即最終制得的包括兩種衣層的片劑，本文若是未特別注明實(shí)施例1～9片劑包衣層數(shù)，均是指包兩種衣層的最終片劑)在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量均小于1％，均在0～0.5％范圍內(nèi)，特別是絕大多數(shù)均小于0.2％，實(shí)施例1～9全部?jī)H包第一包衣層的片劑在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量均在75～85％范圍內(nèi)，實(shí)施例1～9全部片芯在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量均大于95％，均在97～101％范圍內(nèi)，二甲雙胍IR在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量97.7％，二甲雙胍XR在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量21％，二甲雙胍DR在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量0.7％；在pH5.0介質(zhì)中2小時(shí)：實(shí)施例1～9全部片劑在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量均小于5％，均在0～3％范圍內(nèi)，特別是絕大多數(shù)均小于2％，實(shí)施例1～9全部?jī)H包第一包衣層的片劑在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量均在65～72％范圍內(nèi)，實(shí)施例1～9全部片芯在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量均大于95％，均在97～100％范圍內(nèi)，二甲雙胍IR在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量98.4％，二甲雙胍XR在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量19％，二甲雙胍DR在該介質(zhì)中2小時(shí)的溶出量5.8％；在pH6.8介質(zhì)中1、2、4小時(shí)：實(shí)施例1～9全部片劑在該介質(zhì)中，1小時(shí)溶出量均在25～40％范圍內(nèi)，2小時(shí)溶出量均在45～60％范圍內(nèi)，4小時(shí)溶出量均大于85％，實(shí)施例1～9全部?jī)H包第一包衣層的片劑在該介質(zhì)中(事先未進(jìn)行0.1mol/L鹽酸介質(zhì)2小時(shí)處理而是直接置于pH6.8介質(zhì)中)1小時(shí)溶出量均在20～30％范圍內(nèi)、2小時(shí)溶出量均在45～55％范圍內(nèi)、4小時(shí)溶出量均>85％，二甲雙胍XR在該介質(zhì)中1小時(shí)溶出量8％(28％，前面2小時(shí)期間在酸中有約20％溶出，在緩沖液1小時(shí)期間約8％溶出，下同)，2小時(shí)溶出量21％(41％)，4小時(shí)溶出量46％(66％)，二甲雙胍DR在該介質(zhì)中1小時(shí)溶出量93％，2小時(shí)溶出量>95％，4小時(shí)溶出量>97％。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于僅包裹第一包衣層的本發(fā)明片劑，其暴露于不同pH介質(zhì)中時(shí)，pH值越低則溶出量越大，這種趨勢(shì)對(duì)于本發(fā)明人而言其機(jī)理尚不清楚，但是對(duì)于片劑性能可能會(huì)有某種/某些方面的獨(dú)特影響。另外，在緩沖鹽中，包裹兩層與包裹一層的片劑溶出性能無差異。還可以見到，二甲雙胍DR的溶出數(shù)據(jù)與CN105101956A中記載的數(shù)據(jù)基本上是吻合的。在以上試驗(yàn)例1中，本發(fā)明還同時(shí)針對(duì)國(guó)產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍腸溶片(規(guī)格為每片0.5g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073157，其在本發(fā)明中可稱為二甲雙胍LL)進(jìn)行了溶出量測(cè)定，結(jié)果顯示其在各種條件下的溶出量與二甲雙胍DR基本一致，例如其在鹽酸介質(zhì)中2小時(shí)溶出量小于1％，在緩沖鹽介質(zhì)中1小時(shí)即達(dá)91％。由于藥片在整個(gè)小腸中的移行通常需要2小時(shí)以上，通常會(huì)需要3～5小時(shí)，因此二甲雙胍DR或二甲雙胍LL主要是在小腸前半段就溶解得差不多了。補(bǔ)充試驗(yàn)1：參考本發(fā)明實(shí)施例1-6，不同的僅是將其第二包衣層中的枸櫞酸三乙醋改為甘油三醋酸酯(三醋精)、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、或鄰苯二甲酸二乙酯時(shí)，所得各種片劑在鹽酸介質(zhì)中1小時(shí)溶出量就均大于15％且2小時(shí)溶出量已經(jīng)大于25％，所得各種片劑在pH5.0介質(zhì)中1小時(shí)溶出量就均大于25％且2小時(shí)溶出量已經(jīng)大于35％，盡管甘油三醋酸酯(三醋精)、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、或鄰苯二甲酸二乙酯它們與本發(fā)明所用枸櫞酸三乙酯在化學(xué)結(jié)構(gòu)上和功能上均是類似的，但是在制備本發(fā)明片劑時(shí)卻呈現(xiàn)具有極大差異，并且顯示出在使用這四種酯時(shí)最外層不能有效的抗酸；此外，根據(jù)本補(bǔ)充試驗(yàn)1，以上枸櫞酸三乙醋等通常是作為片劑包衣的增塑劑，但是它的種類選擇卻對(duì)片劑溶出呈現(xiàn)影響，這是現(xiàn)有技術(shù)根本無法預(yù)期的。補(bǔ)充試驗(yàn)2：參考本發(fā)明實(shí)施例1-6，不同的僅是將其第一包衣層中的所用的無機(jī)鹽取消不用或者全部替換為其中所用型號(hào)的PEG，或者將第一包衣層中所用的PEG取消不用或者全部替換為其中所用類型的無機(jī)鹽，或者將第一包衣層中所用的PEG替換為等量的HPMC(盡管藥劑包衣領(lǐng)域的技術(shù)人員通常預(yù)期HPMC可以獲得與PEG相同效能)，或者將第一包衣層中所用的無機(jī)鹽替換為等量的氯化鈣，所得各種片劑在鹽酸介質(zhì)和pH5.0介質(zhì)中2小時(shí)時(shí)溶出量均小于3％，但是當(dāng)它們從鹽酸介質(zhì)中轉(zhuǎn)移到緩沖鹽中后，均呈現(xiàn)比實(shí)施例1-6片劑明顯快速的釋放，這些片劑在此緩沖鹽中1小時(shí)溶出量均在65～75％范圍內(nèi)，2小時(shí)溶出量均大于90％。這表明第一包衣層中只有在本發(fā)明所述無機(jī)鹽與PEG在組合使用的情況下才能夠賦予本發(fā)明片劑在緩沖鹽中達(dá)到可控釋放的性能。補(bǔ)充試驗(yàn)3：參考本發(fā)明實(shí)施例1-6，不同的僅是將其片芯中的無機(jī)鹽取消不用或者改用等量的與第一包衣層中的無機(jī)鹽不同的無機(jī)鹽(即，片芯中當(dāng)使用氯化鈉時(shí)改用氯化鉀，片芯中當(dāng)使用氯化鉀時(shí)改用氯化鈉)，或者是將其片芯中的粘合劑替換為等量的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素鈉，所得各種片劑在鹽酸介質(zhì)和pH5.0介質(zhì)中2小時(shí)時(shí)溶出量均小于2％，但是當(dāng)它們從鹽酸介質(zhì)中轉(zhuǎn)移到緩沖鹽中后，均呈現(xiàn)比實(shí)施例1-6片劑顯著更慢的釋放，這些片劑在此緩沖鹽中1小時(shí)溶出量均在8～13％范圍內(nèi)，2小時(shí)溶出量均在17～28％范圍內(nèi)，4小時(shí)溶出量均在44～58％范圍內(nèi)；可見，本發(fā)明片劑的片芯只有在本發(fā)明特定無機(jī)鹽和特定粘合劑組合使用時(shí)，才能賦予本發(fā)明片劑在緩沖鹽中在1～4小時(shí)期間的溶出行為。這種處方改變賦予片劑與其相應(yīng)的實(shí)施例1-6片劑在溶出性能上的顯著差異，并且這些改變處方的片劑在緩沖鹽中的溶出性能(釋放速度)與二甲雙胍XR類似。試驗(yàn)例2：藥物體內(nèi)效能CN105101956A實(shí)施例特別是其中的實(shí)施例1和實(shí)施例2教導(dǎo)，活性成分二甲雙胍體內(nèi)循環(huán)中的血藥濃度并不能直接反映藥物的降血糖作用，而從血液中活性GLP-1濃度、總GLP-1濃度和PYY濃度可以更直觀地反映藥物降血糖作用。例如，在該文獻(xiàn)中顯示，二甲雙胍DR比二甲雙胍IR具有更小的活性藥物血藥濃度AUC值，但是兩種藥劑在活性GLP-1濃度增量(相對(duì)于其基線，下同)、總GLP-1濃度增量和PYY濃度增量方面卻并無明顯的差異，并且二者降血糖效果基本相當(dāng)，從而表明，在GLP-1和PYY增量基本相同即能達(dá)到基本相同降血糖的效果的情況下，DR制劑進(jìn)入全身中的藥物量比IR制劑更低從而DR制劑具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率、以及對(duì)禁忌癥更低的敏感性。為驗(yàn)證本發(fā)明片劑性能，參考CN105101956A實(shí)施例1和實(shí)施例2的方法進(jìn)行試驗(yàn)，具體如下。(1)試藥：本發(fā)明實(shí)施例1所得包括兩層包衣的片劑(標(biāo)記為EX1)、本發(fā)明實(shí)施例2所得包括兩層包衣的片劑(標(biāo)記為EX2)、二甲雙胍IR(標(biāo)記為IR)、二甲雙胍XR(標(biāo)記為XR)、二甲雙胍DR(標(biāo)記為DR)。(2)受試者：22～27歲男性健康志愿者，且無二甲雙胍禁忌癥，30人，平均隨機(jī)分為5組，各組分別測(cè)試上述5種藥劑。(3)服藥與測(cè)試：各受試者于試驗(yàn)日8:00、12:00、18:00三次進(jìn)相同量膳食，于8:00進(jìn)餐同時(shí)每組受試者服用該組規(guī)定的藥劑2片(均為二甲雙胍1000mg)，分別于用藥前2小時(shí)(可表示為-2h)、用藥前當(dāng)時(shí)(0h)、用藥后1小時(shí)(1h，后面以此類推)、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、20h、24h、30h、40h取靜脈血，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血樣中的二甲雙胍血藥濃度、活性GLP-1濃度、總GLP-1濃度、PYY濃度，并將所得平均結(jié)果為y軸與時(shí)間x軸作平滑圖，作為各種時(shí)間效應(yīng)圖。對(duì)于GLP-1和PYY二者的基礎(chǔ)值以該試驗(yàn)組-2h和0h測(cè)試值的均值計(jì)，在時(shí)間效應(yīng)圖中，在0h至40h期間，GLP-1和PYY曲線下至基礎(chǔ)值以上部分的面積作為GLP-1和PYY曲線下面積(AUC)。在時(shí)間效應(yīng)圖中，對(duì)于每一組的二甲雙胍血藥濃度曲線，在該曲線藥物濃度峰值的一半處畫一條水平直線，計(jì)算血藥濃度高于該直線的時(shí)長(zhǎng)，以T表示，在給藥劑量相同的情況下，此T越長(zhǎng)表示血藥起效的時(shí)間跨距越大，表明預(yù)期的治療效果會(huì)更好(當(dāng)然如果劑量不足或者劑量過高的話可以通過適當(dāng)調(diào)整給藥劑量以使該直線盡可能處于治療窗內(nèi))；由于二甲雙胍的半衰期t1/2較長(zhǎng)，因此不論是快速釋放的IR制劑還是緩慢釋放的XR制劑都沒有尖銳的峰谷現(xiàn)象，因此用這個(gè)T預(yù)期治療效果是有意義的；另外，不同性質(zhì)的制劑可能這種T值直線的高低不同，從而有可能會(huì)引發(fā)可比性的問題，但是在劑量相同的情況下或者預(yù)期劑量相同的情況下，這種可比性問題是可以克服的。T值示意性的繪圖見圖1。在時(shí)間效應(yīng)圖中，對(duì)每一組二甲雙胍血藥濃度計(jì)算其在0-40小時(shí)期間的曲線下面積(AUC)。以標(biāo)準(zhǔn)市售制劑IR組為參照，計(jì)算其它各試藥組上述各參數(shù)的相對(duì)值(即某組某參數(shù)值除以IR組該參數(shù)值所得的比值)，結(jié)果見以下表1。表1：結(jié)果表明，以GLP-1和PYY相對(duì)值為參考能夠更直接地表征制劑的降血糖能力，并且表明本發(fā)明片劑的降血糖效果明顯地高于各種性能的市售制劑；而其藥物血藥濃度與DR組基本相同且均維持于低水平，表明本發(fā)明制劑將與DR制劑那樣具有低的不良反應(yīng)發(fā)生率且對(duì)二甲雙胍禁忌癥敏感性更低，這是IR制劑和XR制劑不具有的特征；另外，從T值來講，本發(fā)明制劑將具有比之于DR制劑更寬的治療窗(即可以在治療窗內(nèi)達(dá)到更長(zhǎng)的時(shí)間)和更平緩的藥物峰/谷，在達(dá)到相同治療效果的前提下，T值的這一特征將有助于從整體上降低藥物的服用劑量。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3