本發(fā)明屬于化學藥物制劑領域，具體涉及一種阿哌沙班片的制備方法。
背景技術：
阿哌沙班（Apixaban）化學名稱：4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺;4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺;分子式為：C25H25N5O4;分子量為：459.50.結構式如下：
阿哌沙班披露于美國6，967，208（根據(jù)于2002年9月17日提交的美國專利申請10/245,122），將其全面內(nèi)容通過引用的方式并入本申請，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制劑的用途，將其開發(fā)為用于需要使用抗血栓藥的多種適應癥的口服給藥方式。
阿哌沙班的水溶性（在所有生物學pH情況下為40ug/ml）表明具有小于10mg阿哌沙班（劑量/溶解度比例=250ml）的片劑不會顯示溶出度受限的吸收，這因為僅在所訴劑量/溶解度比例大于250ml是才預期溶出度限制?；趯λV劑量和溶解度的考慮，化合物的粒度不是實現(xiàn)一致血漿分布的關鍵，這是根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)所做的預測。然而，確定的是使用濕法制粒方法制備的制劑以及將阿哌沙班藥物進行微粉后制備的制劑產(chǎn)生并非最近的暴露，濕法制粒技術重復性差，顆粒硬度低，以及原料進行微粉損失過多等缺點，這些都帶來質量控制的挑戰(zhàn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種阿哌沙班片的制備方法，克服了現(xiàn)有技術的原料微粉后損失過大以及濕法制粒技術顆粒不易成形，硬度偏低等缺點，采用干法制粒技術，省去原料微粉化工藝，該方法操作簡單，工藝步驟短，可控性強，重現(xiàn)性好，利于實現(xiàn)大生產(chǎn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過如下方案實現(xiàn)：
一種阿哌沙班片的制備方法，步驟如下：
（1）將處方量阿哌沙班與潤濕劑、崩解劑混合均勻；
（2）將步驟（1）所得的混合物干法制粒，壓力控制在5-25MPa，顆粒粒度在0.1-1.0mm；
（3）將塑形劑與步驟（2）所得顆粒按等量遞增法混合，混合均勻后使用干法制粒，壓力控制在5-25MPa，顆粒粒度在0.1-1.0mm；
（4）將塑形劑與步驟（3）顆粒按等量遞增法混合，混合均勻后使用干法制粒，壓力控制在5-25MPa，顆粒粒度在0.1-1.0mm；
（5）將步驟（4）顆粒與處方量中剩余塑形劑混合，混合均勻后使用干法制粒，壓力范圍控制在5-25MPa，顆粒粒度為0.1-0.5mm；
（6）將步驟（5）制備好的顆粒與潤滑劑混合均勻；
（7）將步驟（6）所得顆粒進行壓片，控制硬度在40-60N與適當片重，制得片芯；
（8）包衣液配置：將包衣粉加入水制備成5 wt %的包衣液；
（9）將步驟（7）制得的片芯放入步驟（8）的包衣液中進行包衣，包衣增重為片芯重量的3-5%。
優(yōu)選地，阿哌沙班﹕塑形劑﹕潤濕劑﹕崩解劑﹕潤滑劑的重量比為2.5﹕(90-95)﹕(1.0-2.5)﹕(1.0-2.5)﹕(0.5-2.5)。
進一步地，所述塑形劑為乳糖與微晶纖維素的混合物，且二者的質量比為（1.5-3.0）﹕1。所述潤濕劑為十二烷基硫酸鈉。所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
本發(fā)明通過混合壓制粉碎技術，使阿哌沙班在不斷混合粉碎過程中與可溶性輔料融合，在體內(nèi)溶出時利于阿哌沙班的溶解，提高主藥的快速溶出，從而增加生物利用度。
本發(fā)明優(yōu)點為：采用干法壓制粉碎工藝，減少了原料在微粉化過程中的損失以及濕法制粒過程中不易成形等缺點，實現(xiàn)了藥物的快速溶出，保證藥物的吸收與生物利用度。與市售的原研產(chǎn)品阿哌沙班片（商品名ELQUIS）有等同的體外溶出行為。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細闡述，但不構成對本發(fā)明的任何限制。
實施例1
本實施例阿哌沙班片，包括片芯與包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的組分組成：阿哌沙班：2.5%，乳糖與微晶纖維素95%（乳糖與微晶纖維素質量比1.5﹕1），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0%，十二烷基硫酸鈉1.0%，硬脂酸鎂0.5%；包衣組分為歐巴代胃溶型薄膜包衣預混劑（亦即歐巴代胃溶型包衣粉）。
本實施例制備1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。
本實施例阿哌沙班片的制備方法的具體操作步驟為：
1）將處方量阿哌沙班原料2.5g粉碎過80目篩后，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g，十二烷基硫酸鈉1.0g，60目篩預混3次，然后加入三維運動混合機內(nèi)，混合機頻率40Hz，混合20分鐘，使用干法制粒機進行制粒，壓力為25MPa，制備成1.0mm顆粒；
2）將步驟1）混合物加入等量乳糖4.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成1.0mm顆粒；
3）將步驟2）混合物加入等量乳糖9g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成1.0mm顆粒；
4）將步驟3）混合物加入剩余處方量乳糖及處方量微晶纖維素在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成1.0mm顆粒；
5）將步驟4）混合物加入0.5g硬脂酸鎂在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合10分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成0.5mm顆粒；
6）將步驟5）混合物進行壓制片芯，硬度控制范圍在40-60N，片重根據(jù)含量進行控制；
7）將片芯進行包衣，包衣液配置：稱量適量歐巴代胃溶型包衣粉加入適量水制備成5wt%包衣液；包衣參數(shù)：進風溫度設定為75℃，排風溫度45℃，蠕動泵頻率8-15Hz，噴槍距離為5-6cm，包衣鍋轉速8-15rpm，包衣增重為片芯重量的3.3%。
實施例2
本實施例阿哌沙班片，包括片芯與包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的組分組成：阿哌沙班：2.5%，乳糖與微晶纖維素95%（乳糖與微晶纖維素質量比1.5﹕1），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0%，十二烷基硫酸鈉1.0%，硬脂酸鎂0.5%；包衣組分為歐巴代胃溶型薄膜包衣預混劑（亦即歐巴代胃溶型包衣粉）。
本實施例制備1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。
本實施例阿哌沙班片的制備方法的具體操作步驟為：
1）將處方量阿哌沙班原料2.5g粉碎過80目篩后，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g，十二烷基硫酸鈉1.0g，60目篩預混3次，然后加入三維運動混合機內(nèi)，混合機頻率40Hz，混合20分鐘，使用干法制粒機進行制粒，壓力為15MPa，制備成0.85mm顆粒；
2）將步驟1）混合物加入等量乳糖4.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為15MPa，制備成1.0mm顆粒；
3）將步驟2）混合物加入等量乳糖9g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為15MPa，制備成0.85mm顆粒；
4）將步驟3）混合物加入剩余處方量乳糖及處方量微晶纖維素在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為15MPa，制備成0.85mm顆粒；
5）將步驟4）混合物加入0.5g硬脂酸鎂在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合10分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為15MPa，制備成0.5mm顆粒；
6）將步驟5）混合物進行壓制片芯，硬度控制范圍在40-60N，片重根據(jù)含量進行控制；
7）將片芯進行包衣，包衣液配置：稱量適量歐巴代胃溶型包衣粉加入適量水制備成5wt%包衣液；包衣參數(shù)：進風溫度設定為75℃，排風溫度45℃，蠕動泵頻率8-15Hz，噴槍距離為5-6cm，包衣鍋轉速8-15rpm，包衣增重為片芯重量的3.3%。
實施例3
本實施例阿哌沙班片，包括片芯與包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的組分：阿哌沙班：2.5%，乳糖與微晶纖維素95%（乳糖與微晶纖維素比例在1.5﹕1），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0%，十二烷基硫酸鈉1.0%，硬脂酸鎂0.5%；包衣組分為歐巴代胃溶型薄膜包衣預混劑（亦即歐巴代胃溶型包衣粉）。
本實施例制備1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。
本實施例阿哌沙班片的制備方法如下，具體操作步驟為：
1）將阿哌沙班原料2.5g粉碎過80目篩，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g，十二烷基硫酸鈉1.0g，60目篩預混3次，然后加入三維運動混合機內(nèi)，混合機頻率40Hz，混合20分鐘；
2）將步驟1）混合物加入等量乳糖4.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘；
3）將步驟2）混合物加入等量乳糖9g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘；
4）將步驟3）混合物加入剩余處方量乳糖及處方量微晶纖維素在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘；然后加水33g為粘合劑，過20目篩制備顆粒，50℃干燥1.5-2小時，水分控制在3%以下，過18目篩整粒；
5）將步驟4）混合物加入處方量硬脂酸鎂0.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合10分鐘；
6）將步驟5）混合物進行壓制片芯，硬度控制范圍在40-60N，片重根據(jù)含量進行控制。
7）將片芯進行包衣，包衣液配置：稱量適量歐巴代胃溶型包衣粉加入適量水制備成5 wt %的包衣液；包衣參數(shù)：進風溫度設定為75℃，排風溫度45℃，蠕動泵頻率8-15Hz，噴槍距離為5-6cm，包衣鍋轉速8-15rpm，包衣增重為片芯重量的3.8%。
實施例4
本實施例阿哌沙班片，包括片芯與包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的組分：阿哌沙班：2.5%，乳糖與微晶纖維素95%（乳糖與微晶纖維素比例在1.5:1），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0%，十二烷基硫酸鈉1.0%，硬脂酸鎂0.5%；包衣組分為歐巴代胃溶型薄膜包衣預混劑（亦即歐巴代胃溶型包衣粉）。
本實施例制備1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。
本實施例阿哌沙班片的制備方法如下，具體操作步驟為：
1）將微粉化處理的阿哌沙班原料2.5g，粒度范圍：D90＜10.0um，D50＜4.0um D10＜3.0um，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g，十二烷基硫酸鈉1g，60目篩預混3次，然后加入三維運動混合機內(nèi)，混合機頻率40Hz，混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力范圍在5-25MPa，制備成0.1-1.0mm顆粒；
2）將步驟1）混合物加入等量乳糖4.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成1.0mm顆粒；
3）將步驟2）混合物加入等量乳糖9g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成1.0mm顆粒；
4）將步驟3）混合物加入剩余處方量乳糖及微晶纖維素40g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa ，制備成1.0mm顆粒；
5）將步驟4）混合物加入硬脂酸鎂0.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合10分鐘，使用干法制粒機進行制備顆粒，壓力為25MPa，制備成0.5mm顆粒；
6）將步驟5）混合物進行壓制片芯，硬度控制范圍在40-60N，片重根據(jù)含量進行控制；
7）將片芯進行包衣，包衣液配置：稱量適量歐巴代胃溶型包衣粉加入適量水制備成5 wt %的包衣液；包衣參數(shù)：進風溫度設定為75℃，排風溫度45℃，蠕動泵頻率8-15Hz，噴槍距離為5-6cm，包衣鍋轉速8-15rpm，包衣增重為片芯重量的3.3%。
實施例5
本實施例阿哌沙班片，包括片芯與包衣，所述片芯由以下重量百分比含量的組分：阿哌沙班：2.5%，乳糖與微晶纖維素95%（乳糖與微晶纖維素比例在1.5：1），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0%，十二烷基硫酸鈉1.0%，硬脂酸鎂0.5%；包衣組分為歐巴代胃溶型薄膜包衣預混劑（亦即歐巴代胃溶型包衣粉）。
本實施例制備1000片阿哌沙班片，每片阿哌沙班片中含阿哌沙班2.5mg。
本實施例阿哌沙班片的制備方法如下，具體操作步驟為：
1）將微粉化處理的阿哌沙班原料2.5g，粒度范圍：D90＜10.0um，D50＜4.0um D10＜3.0um，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g，十二烷基硫酸鈉1.0g，60目篩預混3次，然后加入三維運動混合機內(nèi)，混合機頻率40Hz，混合20分鐘；
2）將步驟1）混合物加入等量乳糖4.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘；
3）將步驟2）混合物加入等量乳糖9g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘；
4）將步驟3）混合物加入剩余處方量乳糖及微晶纖維素40g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合20分鐘；然后加水33g為粘合劑，過20目篩制備顆粒，50℃干燥1.5-2小時，水分控制在3%以下，過18目篩整粒。
5）將步驟4）混合物加入硬脂酸鎂0.5g在三維運動混合機（混合機頻率如上）混合10分鐘；
6）將步驟5）混合物進行壓制片芯，硬度控制范圍在40-60N，片重根據(jù)含量進行控制；
7）將片芯進行包衣，包衣液配置：稱量適量歐巴代胃溶型包衣粉加入適量水制備成5 wt %的包衣液；包衣參數(shù)：進風溫度設定為75℃，排風溫度45℃，蠕動泵頻率8-15Hz，噴槍距離為5-6cm,包衣鍋轉速8-15rpm，包衣增重為片芯重量的3.6%。
溶出度試驗方法如下：
色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠 （Waters Symmetry Shield RP18，50×4.6mm，3.5μm 等柱適用）為填充劑；以 10mmol/L 醋酸銨溶液-乙腈（體積比=65:35）為流動相；流速為 1.0ml/min，檢測波長為 280nm，柱溫為 25℃。對照品溶液連續(xù)進樣 6 次，所得色譜圖中阿哌沙班峰面積的相對標準偏差不得過 1.3%，阿哌沙班峰的拖尾因子應為 0.8～1.5。
測定方法：分別將上述實施例樣品與原研樣品【阿哌沙班片；商品名：艾樂妥；批號：LT140472EX，生產(chǎn)企業(yè)：Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company;分包裝企業(yè)：中美上海施貴寶制藥有限公司】參照中國藥典2015年版第四部通則0931溶出度與釋放度測定第二法進行測定；分別以0.05%十二烷基硫酸鈉-醋酸鈉緩沖液（pH=6.8）溶液、0.05%十二烷基硫酸鈉-醋酸鈉緩沖液（pH=4.5）溶液、0.05%十二烷基硫酸鈉-0.1mol/L鹽酸溶液、0.05%十二烷基硫酸鈉水溶液500ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60分鐘時，取溶液適量，濾過，作為供試品溶液。另精密稱取阿哌沙班對照品約 25mg，置 100ml 量瓶中，加甲醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取 1ml，置 50ml 量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各 50μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片的溶出量。
表一：溶出結果數(shù)據(jù)
通過不同實施例對比發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制備方法制備的阿哌沙班片溶出結果較濕法制粒技術（實施例2）有很大提高，且比原料微粉化處理樣品（實施例3和實施例4）溶出結果好，說明此發(fā)明工藝較濕法制粒技術工藝簡單，制備的阿哌沙班片體外溶出較濕法制粒技術有優(yōu)勢，且原料未經(jīng)微粉化處理，減少了原料的損失及節(jié)約成本等特點。
表二：實施例1與原研樣品四條溶出介質中溶出數(shù)據(jù)對比
實施例1在四種溶出介質中溶出度數(shù)據(jù)與原研樣品相比，F(xiàn)2值（評價兩條相同溶出條件下溶出曲線的相似程度的參考值）均大于50（即偏差小于10%），認為自制樣品與原研樣品的溶出行為一致。