本發(fā)明涉及一種含阿托伐他汀鈣的片劑及制備方法技術背景心血管病是危害人類健康的最大疾病。全球平均每年死于心腦血管病患者超過1500多萬人。在許多國家心血管疾病已躍居為首位。其發(fā)病率和死亡率同人體脂質代謝失調、血清總膽固醇過高和動脈粥狀硬化密切相關。臨床學、流行病學和病理學的研究表明，人類的冠心病和動脈樣硬化形成和演變過程中，過多的低密度脂蛋白將影響血小板活性形成血栓。調研顯示：我國中老年高血脂癥非常普遍，大部分中老年高血脂癥屬于高膽固醇癥(TC)和甘油三酯(TG)異常，這是形成動脈粥樣硬化導致心腦血管病的主要病理基礎，調脂藥物則是防治心腦血管疾病的戰(zhàn)略性根本措施。羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑自從80年代初問世以來，已發(fā)展到第三代產品，而他汀類藥物在降血脂藥品中占據(jù)了主要份額。阿托伐他汀鈣(AtorvastatinCalcium)屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過增加細胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強低密度脂蛋白的攝取和代謝。阿托伐他汀鈣具有高親脂性，水溶性差，對潮濕、光、熱和低pH等均敏感，特別在低pH情況下放置一段時間后會降解內酯雜質，影響有效期。同時阿托伐他汀鈣原料流動性很差，壓片時片重差異較大，一般均需通過濕法制粒后壓片改善其流動性。但由于濕法制粒過程會接觸濕和熱，其穩(wěn)定性會受到嚴重的影響。因此本發(fā)明通過合理的制備過程，將阿托伐他汀鈣與堿性稀釋劑有效混合，加入特定種類的崩解劑，采用流動性較好的輔料作為填充劑，增加中間體的可壓性與流動性，直接粉末壓片。該片劑的特點是在體外溶出快，生物利用度高，同時穩(wěn)定性好，生產工藝簡單，重現(xiàn)性高，易于大生產。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供在體外溶出快，生物利用度高，同時穩(wěn)定性好，生產工藝簡單，重現(xiàn)性高，易于大生產的阿托伐他汀鈣片及制備方法。實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案為，一種含阿托伐他汀鈣的片劑包含阿托伐他汀鈣、堿性稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，堿性稀釋劑在每片片重的質量百分比為10％-30％，崩解劑在每片片重的質量百分比為1％-15％，填充劑在每片片重的質量百分比為30％-70％，粘合劑在每片片重的質量百分比為0.5％-2％，潤滑劑在每片片重的質量百分比為0.5％-2％；所述的填充劑為微晶纖維素102、直接壓片用乳糖或微晶乳糖共聚物中的一種或多種；所述片劑的制備方法為先將阿托伐他汀鈣與堿性稀釋劑混合均勻，依次加入填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，混合均勻后得到中間體，直接壓片，即得阿托伐他汀鈣片。作為優(yōu)選的，所述的堿性稀釋劑為碳酸鈣、氫氧化鈣或氧化鈣中的一種或多種。作為優(yōu)選的，崩解劑為交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。作為優(yōu)選的，粘合劑為羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素中的一種或多種。作為優(yōu)選的，潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉，中的一種或多種。所述含阿托伐他汀鈣的片劑的制備方法包括以下步驟：1)原輔料處理：將配方量的原料、堿性稀釋劑過篩混合3次，得到混合物1；向混合物1中依次加入填充劑、粘合劑、崩解劑混合10分鐘，得到混合物2；2)潤滑：向混合物2中加入潤滑劑，混合2分鐘，得中間體；3)壓片：根據(jù)中間體含量計算理論片重后進行壓片。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有以下的有益效果：(1)穩(wěn)定性好，具有更長的有效期，(2)生產過程沒有轉晶的風險，(3)壓片片重差異小，(4)工藝簡單易于大生產。具體實施方式實施例1處方：制備方法：(1)原輔料處理：將配方量的阿托伐他汀鈣、碳酸鈣過篩混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入微晶纖維素102、乳糖Flowlac100、羥丙基纖維素EF、交聯(lián)聚維酮XL-10混合10分鐘，得混合物2；(2)潤滑：向混合物2中加入硬脂酸鎂，混合2分鐘，得中間體；(3)壓片：根據(jù)中間體含量計算理論片重后進行壓片。取10片素片稱重，數(shù)據(jù)分別為145.5mg、146.4mg、142.9mg、146.6mg、142.6mg、144.5mg、146.7mg、145.9mg、146.9mg、145.2mg。實施例2處方：制備方法：(1)原輔料處理：將配方量的阿托伐他汀鈣、碳酸鈣過篩混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入微晶纖維素101、乳糖Flowlac100、羥丙基纖維素EF、交聯(lián)聚維酮XL-10混合10分鐘，得混合物2；(2)潤滑：向混合物2中加入硬脂酸鎂，混合2分鐘，得中間體；(3)壓片：根據(jù)中間體含量計算理論片重后進行壓片。取10片素片稱重，數(shù)據(jù)分別為140.5mg、136.4mg、130.4mg、156.6mg、152.6mg、141.5mg、136.7mg、150.4mg、152.9mg、145.6mg。實施例3處方：制備方法：(1)原輔料處理：將配方量的阿托伐他汀鈣、碳酸鈣過篩混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入微晶纖維素102、乳糖Flowlac100、羥丙基纖維素EF、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合10分鐘，得混合物2；(2)潤滑：向混合物2中加入硬脂酸鎂，混合2分鐘，得中間體；(3)壓片：根據(jù)總混所得物料含量計算理論片重后進行壓片。實施例4處方：制備方法：(1)原輔料處理：將配方量的阿托伐他汀鈣、微晶纖維素102過篩混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入乳糖Flowlac100、羥丙基纖維素EF、交聯(lián)聚維酮XL-10混合10分鐘，得混合物2；(2)潤滑：向混合物2中加入硬脂酸鎂，混合2分鐘，得中間體；(3)壓片：根據(jù)中間體含量計算理論片重后進行壓片。實施例5處方：制備方法：(1)原輔料處理：將配方量的阿托伐他汀鈣、微晶纖維素102過篩混合3次，混合物1；向混合物1中依次加入乳糖Flowlac100、羥丙基纖維素EF、交聯(lián)聚維酮XL-10、碳酸鈣混合10分鐘，得混合物2；(2)潤滑：向混合物2中加入硬脂酸鎂，混合2分鐘，得中間體；(3)壓片：根據(jù)中間體含量計算理論片重后進行壓片。實施例6處方：制備方法：(1)濕法制粒：將配方量的阿托伐他汀鈣、微晶纖維素102、乳糖Flowlac100、羥丙基纖維素EF、交聯(lián)聚維酮XL-10、碳酸鈣在高剪切濕法制粒中混合10分鐘，加入適量水制粒，得濕顆粒；(2)干燥：將濕顆粒放入流化床中，在60℃下烘干，至干燥失重2％以內，得干顆粒；(3)潤滑：向干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合2分鐘，得中間體；(3)壓片：根據(jù)中間體含量計算理論片重后進行壓片。實施例7將上述實施例1-實施例6制備所得的片劑，用雙鋁包裝，與上市的原研片(輝瑞生產的立普妥)一同放置于80℃相對濕度75％，40℃相對濕度75％，25℃相對濕度60％條件下。考察穩(wěn)定性。其中各條件取樣時間如下：80℃相對濕度75％：3天，5天取樣；40℃相對濕度75％：1個月、3個月、6個月取樣；25℃相對濕度60％條件下：6個月，12個月，24個月取樣；實施例8將以上樣品檢測有關物質，有關物質檢測方法如下：色譜條件：溶液配制結果：0天：樣品名稱雜質H雜質D未知單雜總雜實施例10.060.030.040.23實施例20.070.040.040.26實施例30.060.030.030.24實施例40.050.020.060.26實施例50.060.030.040.25實施例60.080.040.050.29原研片0.040.060.040.2880℃相對濕度75％：3天，5天取樣：40℃相對濕度75％：1個月、3個月、6個月取樣；25℃相對濕度60％：6個月、12個月、24個月取樣；明顯可以看出實施例1中雜質增長速度較慢，0天為雜質H為0.06％，總雜質為0.23％。常溫放置24個月后，雜質H0.36％，總雜質為1.17％。而原研片常溫放置24個月后，雜質H0.39％，總雜質為1.61％。限度控制，總雜質不得超過1.50％。原研片24月已不合格，而實施例1仍合格。由此說明實施例1制備的片劑有效期時間較長。實施例6采用濕法制備，從與其它實施例的對比中可以看出，實施例6在各溫度和取樣時間的情況下總雜質量均偏多；實施例4為不加堿性稀釋劑的對比例，其總雜質量也明顯多于加堿性稀釋劑的實施例。實施例5先將阿托伐他汀鈣與微晶纖維素102過篩混合，再加入其它輔料；其總雜質量在各實驗條件下明顯多于實施例1和實施例2；即本發(fā)明采用先將阿托伐他汀鈣與堿性稀釋劑混合均勻，依次加入填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，混合均勻后得到中間體的方法可以顯著較長片劑有效期時間。實施例3選用其它崩解劑，其效果不理想。實施例2選用微晶纖維素101作為填充劑的組成成分，雖然實施例2的總雜含量較少，片劑有效期時間較長，但是實施例2無法均勻壓片，取10片實施例2素片稱重，數(shù)據(jù)分別為140.5mg、136.4mg、130.4mg、156.6mg、152.6mg、141.5mg、136.7mg、150.4mg、152.9mg、145.6mg。最大片重為156.6mg，最小片重為130.4mg，可見其偏差較大，無法均勻壓片。而在實施1中，取10片素片稱重，數(shù)據(jù)分別為145.5mg、146.4mg、142.9mg、146.6mg、142.6mg、144.5mg、146.7mg、145.9mg、146.9mg、145.2mg。最大片重為146.9mg，最小片重為142.4mg，可以實現(xiàn)均勻壓片。當前第1頁1 2 3