本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種超臨界流體技術制備熊去氧膽酸片的方法。
背景技術：
：熊去氧膽酸(UrsodeoxycholicAcid，UDCA)，其化學名稱為3α，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，分子式C24H40O4，分子量：392.57，具有下述化學結(jié)構(gòu)：熊去氧膽酸最早是從熊的膽汁中分離出來的，在生理情況下其占人體膽汁酸的比例不超過2％，是親水性第三級膽汁酸。熊去氧膽酸具有有效溶解膽固醇性結(jié)石、利膽和保護肝細胞的作用，免疫調(diào)節(jié)，尤其是降低肝內(nèi)淋巴細胞和膽管上皮的免疫應答；抑制細胞凋亡等。近30年的臨床使用證明，熊去氧膽酸是治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的唯一有效藥物；是治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的最佳藥物；也是能改善原發(fā)性硬化性膽管炎術后預后的最佳藥物。此外，熊去氧膽酸還具有清熱解毒、抑菌抗炎、鎮(zhèn)靜抗驚、解痙鎮(zhèn)痛、去翳明目等作用，急性毒性極小，對人類的肝膽疾病、眼科疾病、心腦血管疾病等諸多病癥的治療上也已經(jīng)取得了明顯的效果，有著廣闊的應用前景。但是熊去氧膽酸在臨床應用過程中遇到了各種各種的問題，導致個體差異較大，臨床效果不明顯。究其原因，主要在于熊去氧膽酸易溶于乙醇和冰醋酸，微溶于氯仿和乙醚，幾乎不溶于水。由于熊去氧膽酸為難溶性藥物，在生理體液中的溶解度和溶解速度較低，溶出度往往較低，最終導致生物利用度較低。目前提高難溶性藥物生物利用度常用的藥劑學方法有：助熔劑法，減小粒徑，改變晶型，復合物，表面活性劑助溶法和藥物加載到水溶性載體等，但每種方法都有各自的局限性。超臨界流體技術是制備超細微粒的新方法，其原理是利用超臨界流體如二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成納米級超細微粒，通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒度、晶型。難溶性藥物和生物大分子藥物制成納米級超細微粒后，可以使溶解度增大，附著性增強，吸收率提高，而且超臨界流體技術還能使藥物與高分子輔料形成納米級復合顆粒，保證藥物的溶解度，從而有效增加療效且復合顆 粒具有較好的晶體穩(wěn)定性。因此，超臨界流體技術已經(jīng)成為制備新型制劑的技術平臺。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是通過運用超臨界流體技術制備熊去氧膽酸和輔料的超細微粒，然后加入其他賦形劑，制成片劑。超臨界流體技術制備的熊去氧膽酸超細微粒中熊去氧膽酸以微粒狀態(tài)高度分散，比表面積大，提高了熊去氧膽酸的可潤濕性，飽和溶解度及擴散速度，增加與吸收面的接觸機會，以有效提高難溶性藥物熊去氧膽酸的口服生物利用度。本發(fā)明提供了一種運用超臨界流體技術制備熊去氧膽酸片的方法，其中含有熊去氧膽酸，親水性材料和表面活性劑組成的納米級超微細粒，該制備過程包括下列幾個步驟：(1)配制熊去氧膽酸、親水性材料和表面活性劑溶液：將熊去氧膽酸加入到溶劑中，攪拌使其完全溶解，加入親水性材料，攪拌溶解，加入表面活性劑。若表面活性劑不能完全溶解，可用篩過濾，除去較大粒子。溶解溫度25～50℃；(2)二氧化碳進料：將鋼瓶內(nèi)的二氧化碳通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設備體系的高壓釜內(nèi)，流量為0.5～5ml/min；控制環(huán)境溫度為25～70℃，壓力為20～120MPa；(3)納米級超微細粒析出：將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設備體系的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)，超微細粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為0.1～2μm；(4)將得到的超微細粒，加入其他賦形劑，進一步制備成片劑。本發(fā)明中超微細粒中熊去氧膽酸的量在10～30％(重量)。本發(fā)明中使用的親水性材料可選自羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、纖維素、聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯乙酸酯、甘露醇、糖醇類或其混合物。親水性材料占超微細粒重量5～15％。表面活性劑選自吐溫、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉、N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯類或其混合物。表面活性劑占超微細粒重量的0.5～5％。所用溶劑選自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶劑的各種比例的混合溶劑。按照本發(fā)明組合物還可以包含有任何通常用于藥物和化學領域的賦型劑，該賦型劑與有效成分相容，如粘合劑、潤濕劑、崩解劑等，例如能用于本發(fā)明的賦型劑有：磷酸氫鈣、淀粉、糊精、乳糖、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石粉、微粉硅膠等。具體實施方式下列實施例用于進一步解釋或理解本發(fā)明的內(nèi)容，但不能限制本發(fā)明的范圍。實施例1：成分百分比熊去氧膽酸20％羥丙甲纖維素10％十二烷基硫酸鈉2％淀粉45％糊精10％磷酸氫鈣9％羥甲基淀粉鈉3％硬脂酸鎂1％(1)將熊去氧膽酸加入到乙醇中，攪拌使其完全溶解后加入羥丙甲纖維素，攪拌溶解，加入十二烷基硫酸鈉攪拌，然后過100目篩；溶解溫度是25℃；(2)將鋼瓶內(nèi)的二氧化碳通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設備體系的高壓釜內(nèi)，流量為1.5ml/min；控制環(huán)境溫度為50℃，壓力為100MPa；(3)將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設備體系的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)，超微細粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為0.5μm；(4)將得到的超微細粒，外加淀粉、糊精、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，進一步壓成片劑。實施例2：成分百分比熊去氧膽酸20％聚乙二醇15％脫氧膽酸鈉3％乳糖46％磷酸氫鈣11％微晶纖維素3.5％滑石粉1.5％(1)將熊去氧膽酸加入到甲醇中，攪拌使其完全溶解后加入聚乙二醇，攪拌溶解，加入脫氧膽酸鈉攪拌，然后過100目篩；溶解溫度是50℃；(2)將鋼瓶內(nèi)的二氧化碳通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設備體系的高壓釜內(nèi)，流量為 5ml/min；控制環(huán)境溫度為70℃，壓力為110MPa；(3)將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設備體系的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)，超微細粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為1.5μm；(4)將得到的超微細粒，外加乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、滑石粉，進一步壓成片劑。實施例3：成分百分比熊去氧膽酸20％羥丙甲纖維素15％脫氧膽酸鈉5％淀粉32.6％乳糖13.4％磷酸氫鈣9.5％羥甲基淀粉鈉3.5％硬脂酸鎂1％(1)將熊去氧膽酸加入到冰醋酸中，攪拌使其完全溶解后加入羥丙甲纖維素，攪拌溶解，加入脫氧膽酸鈉攪拌，然后過100目篩；溶解溫度是35℃；(2)將鋼瓶內(nèi)的二氧化碳通過壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設備體系的高壓釜內(nèi)，流量為2.5ml/min；控制環(huán)境溫度為55℃，壓力為108MPa；(3)將上述溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設備體系的噴嘴噴入高壓釜內(nèi)，超微細粒從溶液中析出并收集于高壓釜的底部；所述噴嘴的直徑為1.0μm；(4)將得到的超微細粒，外加淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，進一步壓成片劑。當前第1頁1 2 3