本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種治療急性肺損傷的藥物組合物。
背景技術(shù)：
急性肺損傷的發(fā)病率是86.2/100.000人/年，總體死亡率是約43％，其仍然是重癥監(jiān)護中的主要死亡原因。盡管多個大型多中心臨床試驗已經(jīng)用于探測多種治療策略(包括使用糖皮質(zhì)激素、酮康唑、前列地爾、吸入NO或補充的表面活性劑)的潛能，迄今為止還沒有治療性藥理學干預能夠改進臨床結(jié)局。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種治療急性肺損傷的藥物組合物。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療急性肺損傷的藥物組合物，所述藥物組合物包含：治療有效量的下式的化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可以接受的載體：
其中
R1表示氫原子、鹵原子或鹵代-C1-3烷基；
R2表示氫原子、羥基、-C1-6烷基或羥基-C3-7環(huán)烷基。
優(yōu)選地，R1表示氫原子。
優(yōu)選地，R2表示氫原子。
本發(fā)明還提供一種治療急性肺損傷的藥物組合物的制備方法，該方法包括將所述的化合物和藥學上可以接受的載體混合。
本發(fā)明還提供化合物在制備治療急性肺損傷的藥物中的用途，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：
其中
R1表示氫原子、鹵原子或鹵代-C1-3烷基；
R2表示氫原子、羥基、-C1-6烷基或羥基-C3-7環(huán)烷基。
優(yōu)選地，R1表示氫原子。
優(yōu)選地，R2表示氫原子。
在本說明書中，作為“鹵原子”，可舉出：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
在本說明書中，“C1-6烷基”為碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀的烷基，可舉出例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、叔己基等。另外，本說明書中的“C1-4烷基”及“C1-3烷基”分別是指上述中列舉的“C1-6烷基”中的碳原子數(shù)1～4及1～3的烷基。
在本說明書中，“鹵代-C1-3烷基”為1～7個上述的鹵原子被取代的上述的C1-3烷基。作為該“鹵代-C1-3烷基”，可舉出例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、單氟正丙基、全氟正丙基、全氟異丙基等氟-C1-3烷基及氯-C1-3烷基。
在本說明書中，作為“藥學上可接受的鹽”，只要為藥學上可接受的鹽的形態(tài)，則可以為任一種，可舉出例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；以及乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸。
本發(fā)明所述的藥物可以用于治療或者減輕急性肺損傷癥狀及相關(guān)癥狀，有望研制成臨床上的新藥。
具體實施方式
應(yīng)認識到，本文所公開的任何實施方案的一個或多個特征可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)進行組合和/或重新安排，以產(chǎn)生另外的也落在本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到或至多使用常規(guī)實驗?zāi)軌虼_定，許多等同于本文描述的本發(fā)明具體的實施方案。這樣等同的實施方案旨在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明通過以下非限制性實施例進一步說明。
實驗例1 本發(fā)明藥物
1H-NMR(CDCl3)δ9.99(1H，s)，8.99(1H，s)，8.79(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz，8.9Hz)，4.57(2H，s)，4.03(3H，s)，3.90(2H，t，J＝5.7Hz)，2.94(2H，t，5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z456[M+H]+。
實驗例2 本發(fā)明藥物對于急性肺損傷的治療效果
選擇健康SPF級Wistar雄性大鼠60只來進行試驗。60只Wistar雄性大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機分為空白組、模型組、本發(fā)明藥物(實施例1的化合物)組各20只。除空白組外，其余兩組大鼠均進行急性放射性肺炎造模：2％戊巴比妥鈉1.2ml/kg腹腔注射麻醉后固定大鼠，用6MV-X線直線加速器對大鼠進行單次全胸照射15Gy，源皮距98.5cm(大鼠胸部體厚3cm)，前后兩野對穿照射，用多葉光柵屏蔽大鼠頭部及體部，照射劑量率為300cGy/min。
于照射后第1天開始給藥，本發(fā)明藥物組給予藥物0.02mg/100g，模型組和空白組給予相當量的生理鹽水。灌胃給藥，1次/d，連續(xù)給藥28天。
取部分右上肺組織固定于4％甲醛溶液中以備觀察病理改變，部分第4周大鼠右上肺組織放入凍存管投入液氮保存，以備western-blot法檢測肺組織TNFα和IL-6的表達。
HE染色觀察病理改變
取甲醛固定肺組織，石蠟包埋，5μm連續(xù)切片，HE染色，光鏡觀察肺組織炎性病理變化。
western-blot觀察TNFα和IL-6蛋白表達
取液氮保存肺組織，提取總蛋白，SDS-PAGE電泳分離蛋白，選取目的條帶進行濕轉(zhuǎn)膜，轉(zhuǎn)膜后加一抗4℃過夜，TBST洗膜3次后，辣根過氧化物酶HRP標記的二抗孵育1h，暗室內(nèi)顯色曝光，圖像分析。
所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以表示，采用單因素x2分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
各組大鼠肺組織HE染色病理學改變
光鏡下，空白組大鼠肺泡間隔完整，無斷裂及增厚現(xiàn)象，肺組織結(jié)構(gòu)清晰，肺泡壁薄而均勻，肺泡腔大。模型組大鼠肺組織于第1周便出現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)，第4周炎癥反應(yīng)最為顯著，表現(xiàn)為肺內(nèi)充血、支氣管周圍毛細血管充血、肺泡間質(zhì)水腫、肺泡內(nèi)充滿大量滲出液、大量的成簇的慢性炎細胞浸潤，肺泡腔變小。本發(fā)明藥物組第4周大鼠肺組織放射性肺炎反應(yīng)較模型組明顯減輕。
western-blot檢測結(jié)果
空白組大鼠肺組織比模型組TNFα和IL-6顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；第4周熱毒寧組與模型組比較，TNFα和IL-6蛋白的表達顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。