本發(fā)明涉及一種兩種劑型組合而成的復(fù)方口服固體制劑降血脂藥，特別涉及一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片及其制備方法。
背景技術(shù)：
高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化病是現(xiàn)代人群中高發(fā)病例。高膽固醇血癥是指血液中的膽固醇含量超標(biāo)大于正常值，一般正常值為5.7mmol/L。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因。脂質(zhì)代謝障礙為動(dòng)脈粥樣硬化的病變基礎(chǔ)，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始，一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類(lèi)積聚、出血及血栓形成，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬、血管腔狹窄。病變常累及大中肌性動(dòng)脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動(dòng)脈腔，則該動(dòng)脈所供應(yīng)的組織或器官將缺血或壞死。我國(guó)心腦血管疾病的高發(fā)病率和高死亡率，最主要的病因就是動(dòng)脈粥樣硬化，可見(jiàn)防治形勢(shì)非常嚴(yán)峻。
亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片適用于高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化病，但目前國(guó)內(nèi)的研究中，對(duì)亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片的配方及工藝的研究還比較少，沒(méi)有給出詳細(xì)的可供參考的配方以及工藝，限制了它的發(fā)展與應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的是提供一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片。
本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，亞油酸維生素E膠丸包含亞油酸、維生素E、甘油和明膠且亞油酸、維生素E、甘油和明膠的重量比為：213-225:1:18-23:98-105；二維蘆丁片包含原料和輔料，原料占二維蘆丁片的重量百分比為：12.1%-52%，余量為輔料；原料包含維生素C、維生素B6和蘆丁且維生素C、維生素B6和蘆丁的重量比為：9.5-10.5:1:4.95-5.05；輔料包含微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂且微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂的重量比為：11.7-13.6:8.0-9.3:1.2-1.5:1。
進(jìn)一步優(yōu)選為：二維蘆丁片中原料總量占二維蘆丁片的重量百分比為：12.7%、25.4%、50.8%，余量為輔料。
進(jìn)一步優(yōu)選為：每粒亞油酸維生素E膠丸的內(nèi)容物裝量分別為75mg、90mg、150mg、225mg、450mg。
進(jìn)一步優(yōu)選為：二維蘆丁片的規(guī)格為每片63mg。
亞油酸為不飽和酸，能與膽固醇結(jié)合成酯并促使其降解為膽酸而排出，進(jìn)而使血中膽固醇水平降低；通過(guò)改變膽固醇在體內(nèi)分布，減少了脂質(zhì)在血管壁的沉積，使血管壁的功能得到維持和改善；并降低血中低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白及甘油三酯水平，使高密度脂蛋白水平升高。
維生素E是一種基本營(yíng)養(yǎng)素，屬于抗氧化劑。一方面，維生素E能夠提供其本身的抗氧化作用，延緩身體機(jī)能衰老；另一方面，亞油酸是一種不飽和酸，容易被氧化，而維生素E的抗氧化作用使得亞油酸在制備過(guò)程以及儲(chǔ)存過(guò)程中減少氧化，使得藥效得以保持。
明膠用作亞油酸維生素E膠丸的軟膠囊外殼，可以掩蓋藥物亞油酸的澀味及刺激性，可以提高對(duì)光敏感、遇濕熱不穩(wěn)定藥物亞油酸、維生素E的穩(wěn)定性，保護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線作用。且膠丸金黃透亮美觀、口感良好、服用方便，適合不同的人群服用。
維生素B6在紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛，作為輔酶對(duì)蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類(lèi)的各種代謝功能起作用。維生素B6還參與色胺酸轉(zhuǎn)化成煙酸或5-羥色胺。
維生素C為抗體及膠原形成，組織修補(bǔ)（包括某些氧化還原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、葉酸的代謝，鐵、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白質(zhì)的合成，維持免疫功能，羥化于羥色胺，保持血管的完整，促進(jìn)非血紅素鐵吸收等所必需。
蘆丁為維生素P屬的一種，是一種脫氫黃素酮的糖苷。在食物中常與維生素C共存。在體內(nèi)，能增強(qiáng)維生素C的作用和促進(jìn)維生素C在體內(nèi)蓄積，體內(nèi)缺乏時(shí)毛細(xì)血管脆性增加，其主要藥理作用是維持血管彈性，增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低其脆性與通透性，并促進(jìn)其細(xì)胞增生和防止血細(xì)胞凝集。
微晶纖維素是一種純化的、部分解聚的纖維素，白色、無(wú)臭、無(wú)味，由多孔微粒組成的結(jié)晶粉末。由于微晶纖維素分子之間存在氫鍵，在片劑制備過(guò)程中受壓時(shí)氫鍵締合，故具有高度的可壓性,被用作黏合劑，能夠提高片劑的硬度。同時(shí)，微晶纖維素還可用作二維蘆丁片的緩釋劑，控制藥物釋放速度，使藥物較平穩(wěn)地持續(xù)發(fā)揮療效。
預(yù)膠化淀粉一方面在加工時(shí)起到自潤(rùn)滑作用，另一方面，可與微晶纖維素一起用作粘合劑。
同時(shí)，預(yù)膠化淀粉與微粉硅膠、硬脂酸鎂共同組成潤(rùn)滑劑體系，通過(guò)三者比例的調(diào)控，能夠得到合適的潤(rùn)滑效果，提高二維蘆丁片片劑的加工性能。
本發(fā)明的第二目的是提供一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片的制備方法，其制備的膠丸厚薄均勻不易破，且膠丸之間大小均勻粘連少。
本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片的制備方法，亞油酸維生素E膠丸的制備工藝如下： A、配料：取配方量的亞油酸與維生素E倒入配料釜中攪拌30-45分鐘混合均勻；
B、化膠：向化膠罐內(nèi)加入配方量的甘油以及適量純化水進(jìn)行攪拌；加熱至50-60℃，加入明膠，繼續(xù)攪拌；當(dāng)化膠溫度達(dá)到70-80℃，攪拌狀態(tài)下保溫熔融200-240分鐘；
C、滴丸：向滴丸機(jī)的膠箱加膠液，油箱加藥液；開(kāi)啟制冷系統(tǒng)，控制石蠟油溫度8-12℃，滴制時(shí)循環(huán)液蠟溫度18-22℃；根據(jù)膠液粘性控制大膠箱、小膠箱、油箱、滴丸頭子溫度；根據(jù)膠丸的裝量調(diào)節(jié)油的定量閥桿；開(kāi)啟膠泵，油泵，膠液和藥液組成的組合液被均勻地滴制形成膠丸；
D、濾丸：滴出的膠丸通過(guò)導(dǎo)管隨石蠟油循環(huán)流動(dòng)并盛于滴丸機(jī)過(guò)濾盤(pán)內(nèi)，過(guò)濾石蠟油；
E、揩丸：過(guò)濾之后去除丸上更多的石蠟油；
F、晾丸：揩丸之后將丸均勻薄攤于晾盤(pán)中，直至膠皮初步硬固；
G、洗丸：將膠丸在石油醚中浸洗，翻動(dòng)膠丸至油洗干凈為止，瀝盡石油醚；
H、定形：將濾好的軟滴丸放入轉(zhuǎn)籠內(nèi)，定形時(shí)間5-7小時(shí)；
I、檢丸：檢出質(zhì)次品；
J、烘丸：將膠丸均勻的盛于烘盤(pán)，控制干燥間溫度35-45℃，濕度45%以下；
二維蘆丁片的制備工藝如下：
a、配料：取配方量的維生素C、維生素B6、蘆丁、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂,盛裝于容器內(nèi)；
b、混合：將配料好的原輔料放入混合機(jī)，開(kāi)啟混合機(jī)混合15-30分鐘；
c、壓片：通過(guò)沖模壓片法壓片。
按照上述工藝，亞油酸維生素E膠丸采用滴制成型的成型方法，可以根據(jù)膠丸的裝量調(diào)節(jié)油的定量閥桿，根據(jù)膠皮的厚度及丸子成形情況，調(diào)節(jié)膠的定量閥桿，從而使所滴制的膠丸厚簿均勻不易破丸，并且所得到的膠丸大小均勻，劑量得到較好的控制。晾丸過(guò)程使得膠皮初步硬固，因而在后續(xù)的洗丸過(guò)程中不易破。用石油醚洗丸，洗去膠丸表面的石蠟油。通過(guò)檢丸除去大丸、小丸、異形丸、帶尾丸、粘連丸、漏丸、薄壁丸、氣泡丸、膠塊、空殼等質(zhì)次品。烘丸過(guò)程中控制干燥間的濕度和溫度，從而控制膠丸的干燥程度，膠丸過(guò)濕難以成型，而過(guò)干則容易脆裂破丸，降低成品率。二維蘆丁片屬于干粉壓片，有利于藥物的穩(wěn)定。
進(jìn)一步優(yōu)選為：步驟I中的檢丸操作在檢丸工作臺(tái)上進(jìn)行，檢丸工作臺(tái)上設(shè)有日光燈。
采用上述工藝，有利于更加方便地檢出質(zhì)次品，提高成品的總體質(zhì)量。
進(jìn)一步優(yōu)選為：步驟J中烘丸時(shí)應(yīng)及時(shí)巡視、翻動(dòng)。
采用上述工藝，減少膠丸之間粘連、過(guò)干脆裂破丸的情況發(fā)生。
進(jìn)一步優(yōu)選為：步驟a中配料前先將原料和輔料過(guò)80-120目篩。
采用上述工藝，將有結(jié)塊的原輔料通過(guò)篩網(wǎng)篩選，提高原輔料的細(xì)度，提高原輔料混合的均勻性。
綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果：
1、本發(fā)明亞油酸維生素E膠丸系大豆脂肪酸的皂化物中得到的天然不飽和脂肪酸，并以少量的維生素E作抗氧劑，安全有效；
2、本發(fā)明亞油酸維生素E膠丸為軟膠囊劑，可以掩蓋藥物亞油酸的澀味及刺激性，可以提高對(duì)光敏感、遇濕熱不穩(wěn)定藥物亞油酸、維生素E的穩(wěn)定性，保護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線作用；且膠丸金黃透亮美觀、口感良好、服用方便，適合不同人群服用；
3、本發(fā)明中亞油酸為不飽和酸，能與膽固醇結(jié)合成酯并促使其降解為膽酸而排出，進(jìn)而使血中膽固醇水平降低；通過(guò)改變膽固醇在體內(nèi)分布，減少了脂質(zhì)在血管壁的沉積，使血管壁的功能得到維持和改善；并降低血中低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白及甘油三酯水平，使高密度脂蛋白水平升高；
4、本發(fā)明中蘆丁為維生素P屬的一種，是一種脫氫黃素酮的糖苷。在食物中常與維生素C共存。在體內(nèi)，能增強(qiáng)維生素C的作用和促進(jìn)維生素C在體內(nèi)蓄積，體內(nèi)缺乏時(shí)毛細(xì)血管脆性增加，其主要藥理作用是維持血管彈性，增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低其脆性與通透性，并促進(jìn)其細(xì)胞增生和防止血細(xì)胞凝集；
5、本發(fā)明中維生素B6在紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛，作為輔酶對(duì)蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類(lèi)的各種代謝功能起作用。維生素B6還參與色胺酸轉(zhuǎn)化成煙酸或5-羥色胺；
6、本發(fā)明中維生素C為抗體及膠原形成，組織修補(bǔ)（包括某些氧化還原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、葉酸的代謝，鐵、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白質(zhì)的合成，維持免疫功能，羥化于羥色胺，保持血管的完整，促進(jìn)非血紅素鐵吸收等所必需；
7、本發(fā)明為亞油酸維生E膠丸與二維蘆丁片的組合，療效增加，服用方便；
8、采用本發(fā)明工藝制備亞油酸維生素E膠丸，厚簿均勻不易破丸，并且所得到的膠丸大小均勻，次品率低，成品質(zhì)量高。通過(guò)控制干燥間的濕度和溫度，從而控制膠丸的干燥程度，減少膠丸過(guò)濕難以成型或過(guò)干脆裂破丸的情況；
9、采用本發(fā)明工藝制備二維蘆丁片，屬于干粉壓片，有利于藥物的穩(wěn)定。
具體實(shí)施方式
以下對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，其中，亞油酸維生素E膠丸（1萬(wàn)粒）的配方：
亞油酸：1500g；
維生素E：7g；
甘油：154g；
明膠：700g； 二維蘆丁片（1萬(wàn)片）的配方：
維生素C：200g；
維生素B6：20g；
蘆?。?00g；
微晶纖維素：169g；
預(yù)膠化淀粉：110g；
微粉硅膠：18g；
硬脂酸鎂：13g。
實(shí)施例2：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，其中，亞油酸維生素E膠丸（1萬(wàn)粒）的配方：
亞油酸：1500g；
維生素E：6.67g；
甘油：125g；
明膠：667g； 二維蘆丁片（1萬(wàn)片）的配方：
維生素C：207g；
維生素B6：19g；
蘆?。?6g；
微晶纖維素：163g；
預(yù)膠化淀粉：118.8g；
微粉硅膠：18g；
硬脂酸鎂：12g。
實(shí)施例3：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，其中，亞油酸維生素E膠丸（1萬(wàn)粒）的配方：
亞油酸：1540g；
維生素E：7g；
甘油：147g；
明膠：735g； 二維蘆丁片（1萬(wàn)片）的配方：
維生素C：51.75g；
維生素B6：4.75g；
蘆丁：24g；
微晶纖維素：289g；
預(yù)膠化淀粉：211g；
微粉硅膠：32g；
硬脂酸鎂：21g。
實(shí)施例4：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，其中，亞油酸維生素E膠丸（1萬(wàn)粒）的配方：
亞油酸：1500g；
維生素E：7g；
甘油：154g；
明膠：700g； 二維蘆丁片（1萬(wàn)片）的配方：
維生素C：50g；
維生素B6：5g；
蘆丁：25g；
微晶纖維素：304g；
預(yù)膠化淀粉：191g；
微粉硅膠：32g；
硬脂酸鎂：23g。
實(shí)施例5：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，其中，亞油酸維生素E膠丸（1萬(wàn)粒）的配方：
亞油酸：1500g；
維生素E：7g；
甘油：160g；
明膠：690g； 二維蘆丁片（1萬(wàn)片）的配方：
維生素C：100g；
維生素B6：10g；
蘆?。?0g；
微晶纖維素：256g；
預(yù)膠化淀粉：167g；
微粉硅膠：27g；
硬脂酸鎂：20g。
實(shí)施例6：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片，其中，亞油酸維生素E膠丸（1萬(wàn)粒）的配方：
亞油酸：1500g；
維生素E：6.67g；
甘油：160g；
明膠：700g； 二維蘆丁片（1萬(wàn)片）的配方：
維生素C：103.5g；
維生素B6：9.5g；
蘆?。?8g；
微晶纖維素：247g；
預(yù)膠化淀粉：180g；
微粉硅膠：27g；
硬脂酸鎂：18g。
實(shí)施例7：一種亞油酸維生素E膠丸二維蘆丁片的制備方法，其中，亞油酸維生素E膠丸的制備工藝如下：
A、配料：稱取配方量亞油酸與維生素E倒入配料釜中，打開(kāi)攪拌機(jī)邊加料邊攪拌，全部加料完畢后攪拌30-45分鐘混合均勻；邊加料邊攪拌能使攪拌更加充分均勻；
B、化膠：向化膠罐內(nèi)加入配方量的純化水和甘油，開(kāi)啟攪拌機(jī)攪拌；加熱待罐內(nèi)溶液溫度升到50-60℃，加入明膠，繼續(xù)攪拌；當(dāng)化膠溫度達(dá)到70-80℃，攪拌狀態(tài)下保溫熔融200-240分鐘；
C、滴丸：滴丸機(jī)膠箱加膠液，油箱加藥液；開(kāi)啟制冷系統(tǒng)，控制石蠟油溫度8-12℃，滴制時(shí)循環(huán)液蠟溫度18-22℃；根據(jù)膠液粘性控制大膠箱、小膠箱、油箱、滴丸頭子溫度；根據(jù)膠丸的裝量調(diào)節(jié)油的定量閥桿；根據(jù)膠皮的厚度及丸子成形情況，調(diào)節(jié)膠的定量閥桿，使滴制的膠丸厚簿均勻不易破丸為宜；開(kāi)啟膠泵，油泵，使膠液和藥液組成的組合液被均勻地滴制形成膠丸；規(guī)格：根據(jù)不同的配比，使每粒膠丸內(nèi)容物裝量分別為75mg、90mg、150mg、225mg、450mg；
D、濾丸：滴出的膠丸隨石蠟油循環(huán)流動(dòng)通過(guò)導(dǎo)管回流盛于滴丸機(jī)過(guò)濾盤(pán)內(nèi)，由過(guò)濾盤(pán)出口移至過(guò)濾車(chē)架上，過(guò)濾石蠟油；
E、揩丸：過(guò)濾之后將丸轉(zhuǎn)至揩丸機(jī)內(nèi)，開(kāi)啟揩丸機(jī)，旋轉(zhuǎn)揩丸去除丸上更多的石蠟油；
F、晾丸：揩丸之后將丸均勻薄攤于晾盤(pán)中，直至膠皮初步硬固不易破；
G、洗丸：將盛于篩網(wǎng)盛器中膠丸在石油醚中浸洗，手戴乳膠手套翻動(dòng)膠丸，油洗干凈為止，瀝盡石油醚；
H、定形：將濾好的軟滴丸放入轉(zhuǎn)籠內(nèi)，開(kāi)啟轉(zhuǎn)籠機(jī)；開(kāi)啟除濕機(jī)，保持室內(nèi)干燥，房間溫度陰涼，定形時(shí)間5-7小時(shí)；
I、檢丸：開(kāi)啟檢丸工作臺(tái)日光燈，工作臺(tái)面上鋪一白色襯布，將待檢丸子放置臺(tái)面上，戴上手套，檢出大丸、小丸、異形丸、帶尾丸、粘連丸、漏丸、薄壁丸、氣泡丸、膠塊、空殼等質(zhì)次品；
J、烘丸：將膠丸均勻的盛于烘盤(pán)；控制干燥間溫濕度，開(kāi)啟除濕機(jī)，溫度35-45℃，濕度45%以下；烘丸時(shí)應(yīng)及時(shí)巡視、翻動(dòng)，防止粘連、過(guò)干脆裂破丸；干燥程度至用牙咬有脆的響聲即可；烘丸結(jié)束，收丸，膠丸放置內(nèi)襯潔凈塑料袋的潔凈桶內(nèi);
亞油酸維生素E膠丸的制備工藝如下：
a、配料：將原輔料過(guò)80-120目篩，稱取配方量的維生素C、維生素B6、蘆丁、微晶纖維素和硬脂酸鎂,盛裝于潔凈不銹鋼桶內(nèi)；
b、混合：將配料好的原輔料放入混合機(jī)，開(kāi)啟混合機(jī)混合15分鐘-30分鐘；
c、壓片：用5.5mm沖模壓片機(jī)壓片，每片重63mg；控制片重在1±6.5%標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，并隨時(shí)檢查片面及硬度。
本具體實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明的解釋?zhuān)洳⒉皇菍?duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀完本說(shuō)明書(shū)后可以根據(jù)需要對(duì)本實(shí)施例做出沒(méi)有創(chuàng)造性貢獻(xiàn)的修改，但只要在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)都受到專(zhuān)利法的保護(hù)。