本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種伊班膦酸鈉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：伊班膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類藥物，是內(nèi)源性焦磷酸鹽的類似物；它能強(qiáng)烈地抑制破骨細(xì)胞的活性和骨重吸收，療效確切、作用持久且副作用較小，逐漸成為治療惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛的首選藥。伊班膦酸鈉的結(jié)構(gòu)式如下：伊班膦酸鈉不穩(wěn)定，在固體或者溶解的水中會(huì)有發(fā)生聚合反應(yīng)的趨勢，形成伊班膦酸二聚體。藥理實(shí)驗(yàn)證明伊班膦酸二聚體對于機(jī)體來說，是一種過敏源。目前公布的現(xiàn)有技術(shù)中都沒有解決這一問題。對氨基苯酚常常以抗氧劑的成分用在藥品制劑中，具有明顯的抗氧化性能，究其原因，其具有氨基和酚羥基，具有保護(hù)藥物分子的活性基團(tuán)免遭氧化的作用。我們在實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)了其具有防止伊班膦酸鈉聚合的作用，此作用未見文獻(xiàn)報(bào)道；而且，也未見伊班膦酸制劑中有添加對氨基苯酚的相關(guān)報(bào)道。CN103070824A中公開了一種含有伊班膦酸鈉的注射液，以伊班膦酸鈉與藥學(xué)上可接受的輔料制備成注射液，選用磷酸鹽緩沖液控制注射液pH在3.5-4.5之間，同時(shí)以占溶液總體積0.1％的活性炭脫熱原，在脫去熱原的同時(shí)避免了活性炭對主藥的吸附。通過加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，表明所得注射液雜質(zhì)低于已上市注射液，并且質(zhì)量穩(wěn)定，可控。但是該注射液中并沒有加入對氨基苯酚，且本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其放置12月后依然能夠檢測到伊班膦酸二聚體的存在。表明磷酸鹽緩沖液并不能防止伊班膦酸鈉的聚合。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對上述問題，本發(fā)明提供一種新的伊班膦酸鈉藥物組合物及其制備方法，處方及制劑工藝簡便，易于操作，制備得到的產(chǎn)品質(zhì)量可控，穩(wěn)定性較好。本發(fā)明提供一種伊班膦酸鈉藥物組合物，所述組合物中按重量份計(jì)算包括對氨基苯酚1-2份，伊班膦酸鈉100份。本發(fā)明還提供了一種伊班膦酸鈉藥物組合物，所述組合物中按重量份計(jì)算包括對氨基苯酚1-2份，伊班膦酸鈉100份，注射用水90000-110000份。作為一種優(yōu)選方法，上述組合物pH值優(yōu)選為3-5。作為一種進(jìn)一步優(yōu)選的方法，上述組合物包括藥學(xué)上可接受藥學(xué)上可接受的緩沖對。作為進(jìn)一步的優(yōu)選方法，上述緩沖對為醋酸\醋酸鈉緩沖對。作為一種優(yōu)選組合物，所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑。作為一種進(jìn)一步的優(yōu)選方案，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖中的一種或幾種作為最優(yōu)方案，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。上述組合物的滲透壓優(yōu)選調(diào)節(jié)為260～500mOsmol/kg。本發(fā)明還提供了一種上述組合物的制備方法，其步驟如下：a)將所述伊班膦酸鈉組合物包括伊班膦酸鈉、對氨基苯酚配成溶液；b)在上述所得溶液中加入針用活性炭，攪拌均勻；c)將上述溶液以用濾膜濾過；d)按規(guī)格灌裝上述溶液；e)燈檢，既得。作為上述方案的改進(jìn)方式，其步驟如下：a)將所述伊班膦酸鈉組合物包括伊班膦酸鈉、對氨基苯酚配成溶液；b)在上述所得溶液中加入針用活性炭，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至260～500mOsmol/kg，攪拌均勻；c)將上述溶液以用濾膜濾過；d)按規(guī)格灌裝上述溶液；e)燈檢，既得。有益效果：本發(fā)明方法制得的伊班膦酸鈉組合物與對比實(shí)施例相比穩(wěn)定性較好，12個(gè)月后，未檢出二聚體，具有明顯優(yōu)勢。具體實(shí)施方式實(shí)施例1步驟：a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入處方量的對氨基苯酚、伊班膦酸鈉、醋酸、醋酸鈉，攪拌溶解；b)用注射用水定容至總量2000ml；c)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min，用氯化鉀調(diào)滲透壓至260～500mOsmol/kg；d)將上述溶液以0.2μm的微孔濾膜濾過除菌，測量pH為3.6；e)用玻璃安瓿瓶按規(guī)格灌裝上述溶液，制成1000支液體制劑；f)燈檢，檢查外觀和可見異物，既得。實(shí)施例2步驟：a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入處方量的對氨基苯酚、伊班膦酸鈉，攪拌溶解；b)用注射用水定容至總量1800ml；c)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min，用醋酸調(diào)pH至3，用氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓至260～500mOsmol/kg；d)將上述溶液以0.2μm的微孔濾膜濾過除菌；e)用西林瓶按規(guī)格灌裝上述溶液，制成1000支液體制劑；f)燈檢，檢查外觀和可見異物，既得。實(shí)施例3步驟：a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入處方量對氨基苯酚、伊班膦酸鈉，攪拌溶解；b)用注射用水定容至總量2000ml；c)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min，用碳酸鈉調(diào)pH至5，用葡萄糖調(diào)滲透壓至260～500mOsmol/kg；d)將上述溶液以0.2μm的微孔濾膜濾過除菌；e)用玻璃安瓿瓶按規(guī)格灌裝上述溶液，制成1000支液體制劑；f)燈檢，檢查外觀和可見異物，既得。實(shí)施例4步驟：a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入處方量的對氨基苯酚、伊班膦酸鈉，磷酸二氫鈉，攪拌溶解；b)用注射用水定容至總量2000ml；c)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5，d)將上述溶液以0.2μm的微孔濾膜濾過除菌；e)用西林瓶按規(guī)格灌裝上述溶液，制成1000支液體制劑；f)燈檢，檢查外觀和可見異物，既得。實(shí)施例5伊班膦酸鈉2.0g(按C9H23NO7P2計(jì))對氨基苯酚0.02g稱取處方量的伊班膦酸鈉與對氨基苯酚，混合即可。實(shí)施例6為與補(bǔ)充的對比例3形成鮮明對比，建議補(bǔ)充一個(gè)實(shí)施例6，在對比例處方的基礎(chǔ)上加入對氨基苯酚。通過實(shí)施例7中的二聚體檢測數(shù)據(jù)體現(xiàn)出對比文件并不能防止二聚體產(chǎn)生，而對氨基苯酚得加入能夠防止二聚體產(chǎn)生。1)取處方量90％注射用水，依次加入處方量氯化鈉，十二水合磷酸氫二鈉，攪拌使溶解，無需加熱。2)在上述所得溶液中加入處方量伊班膦酸鈉一水合物，對氨基苯酚，攪拌，使溶解，無需加熱。3)測定上述所得溶液pH值，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至總量，攪拌。4)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min。5)將上述所得溶液以5um鈦過濾器濾過，除去活性炭。6)將上述溶液以0.2um平板過濾器濾過，除去小于5um的其他不溶性微粒，進(jìn)一步增加溶液澄明度。7)測定上述所得溶液pH值，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至約3.5-4.5,以矯正在前述兩個(gè)步驟中可能發(fā)生的pH值變化。8)以1ml無色低硼硅玻璃安瓿瓶灌裝上述所得溶液，1ml/瓶。9)將上述所得注射劑熱壓滅菌，溫度121℃，時(shí)間15min。10)燈檢，即得。對比實(shí)施例1伊班膦酸鈉2.0g(按C9H23NO7P2計(jì))氯化鈉調(diào)滲透壓用注射用水約2000mL步驟：a)在配料罐中加入1600mL的注射用水，依次加入處方量伊班膦酸鈉，攪拌溶解；b)用注射用水定容至總量2000ml；c)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min；d)將上述溶液以0.2μm的微孔濾膜濾過除菌；e)用玻璃安瓿瓶按規(guī)格灌裝上述溶液，制成1000支液體制劑；f)燈檢，檢查外觀和可見異物，既得。對比實(shí)施例2：將新鮮制得的伊班膦酸鈉固體粉末作為對比實(shí)施例2。對比例3原輔料含量伊班膦酸鈉一水合物(以伊班膦酸計(jì))1.0g十二水合磷酸氫二鈉(以磷酸氫二鈉計(jì))0.358g氯化鈉8.45g0.1M鹽酸或氫氧化鈉適量注射用水定容至1L共制成1000支取處方量90％注射用水，依次加入處方量氯化鈉，十二水合磷酸氫二鈉，攪拌使溶解，無需加熱。2)在上述所得溶液中加入處方量伊班膦酸鈉一水合物，攪拌，使溶解，無需加熱。3)測定上述所得溶液pH值，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至總量，攪拌。4)在上述所得溶液中加入0.1％針用活性炭，攪拌30min。5)將上述所得溶液以5um鈦過濾器濾過，除去活性炭。6)將上述溶液以0.2um平板過濾器濾過，除去小于5um的其他不溶性微粒，進(jìn)一步增加溶液澄明度。7)測定上述所得溶液pH值，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至約3.5-4.5,以矯正在前述兩個(gè)步驟中可能發(fā)生的pH值變化。8)以1ml無色低硼硅玻璃安瓿瓶灌裝上述所得溶液，1ml/瓶。9)將上述所得注射劑熱壓滅菌，溫度121℃，時(shí)間15min。10)燈檢，即得。實(shí)施例7將實(shí)施例1至7與對比實(shí)施例1、2、3所得組合物行相關(guān)檢測。將上述組合物25℃穩(wěn)定性留樣12個(gè)月，分別在0時(shí)與12個(gè)月檢測性狀、pH值、含量、總雜、伊班二聚體。有關(guān)物質(zhì)測定方法：色譜柱：InertsilC8高效液相色譜柱(150mm╳4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀(5∶95)為流動(dòng)相，流速為1.0mL/min；檢測波長200nm；取組合物，用流動(dòng)相稀釋至10mL制成濃度約100μg/mL的溶液，作為供試品溶液；取供試品溶液1mL用流動(dòng)相稀釋至100mL，作為對照品溶液；對照品溶液與供試品溶液分別進(jìn)樣20μL，記錄色譜峰。其中A雜為供試品溶液雜質(zhì)峰面積總和；A二聚為供試品溶液二聚體面積；A對為對照品溶液的伊班膦酸鈉峰面積。含量測定方法：色譜柱：InertsilC8高效液相色譜柱(150mm╳4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀(5∶95)為流動(dòng)相，流速為1.0mL/min；檢測波長200nm；取測試樣品，用流動(dòng)相稀釋制成濃度約100μg/mL的溶液，作為供試品溶液；取伊班膦酸鈉對照品約10mg(用流動(dòng)相稀釋至100mL，作為對照溶液，對照品溶液與供試品溶液分別進(jìn)樣20μl，記錄色譜峰。以對照法測定含量?？梢姡景l(fā)明所提供的伊班膦酸鈉組合物，與對比實(shí)施例相比，在穩(wěn)定性留樣過程中可以有效避免伊班二聚體的產(chǎn)生，具有明顯的優(yōu)勢。以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施方式僅限于此，對于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單的推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明由所提交的權(quán)利要求書確定專利保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3