本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)

本申請要求2010年11月19日提交的申請?zhí)枮?1/415,600的美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)。由此通過參考將該臨時(shí)申請的全部內(nèi)容并入本申請。

發(fā)明背景

利匹韋林HCl(RPV)，即用于治療HIV感染的研究新藥，具有下式I：

它是第二代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，與其他商業(yè)NNRTIs(包括依法韋倫)相比具有更長的半衰期和更好的副作用特征。

恩曲他濱(FTC)是具有下式II的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：

恩曲他濱作為(恩曲他濱)膠囊、(恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯)片和(依法韋倫、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯)片中的活性成分存在，這些藥物被市售用于治療HIV感染。

富馬酸替諾福韋酯(替諾福韋DF或TDF)是具有下式III的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：

富馬酸替諾福韋酯也作為活性成分存在于(富馬酸替諾福韋酯)片、(恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯)片和(依法韋倫、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯)片中。

利匹韋林HCl、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的組合目前處于臨床研究中，用于治療HIV(例如TMC278-TiDP6-C209：比較TMC278與依法韋倫聯(lián)用替諾福韋+恩曲他濱的用于治療首次HIV-1患者的臨床試驗(yàn)，www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449？term＝TMC278&rank＝10。在目前的臨床研究中，這種組合以兩種片劑的形式給藥：一種片劑包含利匹韋林HCl，第二種片劑是商品(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)。

固體口服劑型的包含利匹韋林HCl、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的固定劑量聯(lián)用產(chǎn)品是期望的。這樣一個(gè)固定劑量組合可以給患者提供每日一次給藥的給藥便利。臨床研究已經(jīng)顯示了高水平的依從性和治療滿意度，其中使用簡單的每日一次高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，導(dǎo)致HIV-1 RNA的持久抑制。

國際專利申請公開號WO 2005/021001討論了用于制備包含利匹韋林HCl、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的單一片劑的共-濕法制粒。令人遺憾地的是，在利匹韋林HCl的存在下富馬酸替諾福韋酯的化學(xué)穩(wěn)定性受影響。因此，WO 2005/021001中討論的共-濕法制粒方法提供的制劑對人體臨床應(yīng)用而言是不理想的。

目前對包含利匹韋林HCl、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的固定劑量組合產(chǎn)品存在需求。理想地的是，固定劑量組合產(chǎn)品將提供活性成分的適合的化學(xué)穩(wěn)定性并且將具有作為單位劑型的可接受的大小。另外，對固定劑量形式產(chǎn)生與給予所述單個(gè)藥劑產(chǎn)生的血漿濃度相等的三種藥劑各自的人血漿濃度將是有益的。

發(fā)明概述

申請人發(fā)現(xiàn)了利匹韋林HCl、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的單一多層制劑，其提供適合的活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性和三種活性劑的血漿濃度，該血漿濃度相當(dāng)于給予Emtriva(恩曲他濱200毫克)膠囊、Viread(富馬酸替諾福韋酯300毫克)片和包含利匹韋林HCl的目前處于臨床試驗(yàn)中評價(jià)的第三種片劑所產(chǎn)生的血漿濃度。另外，根據(jù)曲線下血漿濃度面積(AUC)所測定的，申請人鑒定的這種單一多層制劑在與和不與食物一起給予時(shí)，與所述單個(gè)成分與食物一起給予時(shí)相比，提供了類似的藥物暴露。與同食物一起給予所述單個(gè)成分相比，不與食物一起給予所述單個(gè)成分顯示利匹韋林暴露(AUC)下降了21％。限制與食物一起給藥僅可能使給藥方案復(fù)雜化并且損害患者的給藥依從性。

因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含第一層和第二層，其中a)第一層包含利匹韋林HCl；b)第二層包含富馬酸替諾福韋酯；以及c)該片劑還包含恩曲他濱。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療人HIV感染的方法，其包括對該人給予本發(fā)明的片劑，其中攝食時(shí)對該人給藥后得到的利匹韋林AUC比禁食時(shí)對該人給藥時(shí)得到的利匹韋林AUC大不超過約25％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療人HIV感染的方法，其包括對該人給予本發(fā)明的片劑，其中攝食時(shí)對該人給藥后得到的利匹韋林C_max比禁食時(shí)對該人給藥時(shí)得到的利匹韋林C_max大不超過約25％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療待處理HIV感染的本發(fā)明的片劑，其中攝食時(shí)對該人給藥后得到的利匹韋林AUC比禁食時(shí)對該人給藥時(shí)得到的利匹韋林AUC大不超過約25％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療性處理HIV感染的本發(fā)明的片劑，其中攝食時(shí)對該人給藥后得到的利匹韋林C_max比禁食時(shí)對該人給藥時(shí)得到的利匹韋林C_max大不超過約25％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其用于預(yù)防或治療性處理HIV感染。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如權(quán)利要求1～32任一項(xiàng)中所述的片劑在制備用于治療人HIV感染的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了如本文所述的制備本發(fā)明片劑的方法和可用于制備本發(fā)明片劑的新的中間體混合物。

本發(fā)明的片劑代表了開發(fā)用于治療病毒感染例如HIV的多藥物療法中的進(jìn)步。

附圖簡述

圖1.示例本發(fā)明的片劑。

圖2.示例本發(fā)明的片劑。

圖3.示例本發(fā)明的片劑。

圖4.是示例制備實(shí)施例1中所述的本發(fā)明有代表性的片劑的流程圖。

圖5.是示例制備實(shí)施例2中所述的本發(fā)明有代表性的片劑的流程圖。

圖6.是示例制備實(shí)施例3中所述的本發(fā)明有代表性的片劑的流程圖。

圖7.示例對比例1中測定的隨時(shí)間變化的總TDF降解百分比。

圖8.示例對比例4中測定的隨時(shí)間變化的總TDF降解百分比。

圖9.示例實(shí)施例5中測定的溶出的RPV百分比。

詳細(xì)描述

如本文關(guān)于本發(fā)明的方法所使用的，在“攝食”時(shí)對人給藥是指在人消耗約300－600卡標(biāo)準(zhǔn)膳食和約10－約15克脂肪的5分鐘內(nèi)對該人給予本發(fā)明的片劑。

如本文關(guān)于本發(fā)明的方法所使用的，在“禁食”時(shí)對人給藥是指對在從給予所述片劑前約8小時(shí)到給予所述片劑后約4小時(shí)的時(shí)間期限內(nèi)沒有消耗食物的人給予本發(fā)明的片劑。

如本文所使用的，當(dāng)本發(fā)明的片劑包含“基本上不含”指定成分的層時(shí)是，它是指在該層中測到的該成分的量少于存在于片劑中的所述指定成分的總重量的5％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明的片劑包含“基本上不含”指定成分的層時(shí)，它意指在該層中測到的該成分的量少于存在于片劑中的所述指定成分的總重量的1％。

如下對范圍和術(shù)語列出的具體值僅是示例性的；它們不排除其他值。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第二層包含恩曲他濱。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含27.5±1.4毫克的利匹韋林HCl。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含200±10.0毫克的恩曲他濱。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含300±15.0毫克的富馬酸替諾福韋酯。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，第一層還包含一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑或潤滑劑。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明片劑中的第一層的總重量為275±75毫克。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑中的第一層的總重量大于225毫克。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明片劑中的第一層的總重量為275±50毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含乳糖一水合物、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、微晶纖維素和硬脂酸鎂。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含堿化劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿化劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣、氫氧化鈉、氧化鋁、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣和氫氧化鎂)、氫氧化鋁、二氫鋁(dihydroaluminum)、碳酸鈉、硫酸氫氧化鋁鎂(aluminum magnesium hydroxide sulfate)、氫氧化鋁碳酸鎂、氫氧化銨、碳酸鎂、硬脂酸鎂、哌嗪、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、馬來酸鈉和琥珀酸鈉及其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚山梨醇酯20。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含乳糖一水合物、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、微晶纖維素和硬脂酸鎂。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第二層包含微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第二層包含乳糖一水合物、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層與第二層接觸。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其還包含位于第一層與第二層之間并且使第一層和第二層分開的第三層。在一個(gè)實(shí)施方案中，第三層包含乳糖一水合物或微晶纖維素或其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層是覆蓋第二層的薄膜包衣。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層是完全覆蓋第二層的聚合物薄膜包衣。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其還包含薄膜包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述薄膜包衣包含34±12毫克的歐巴代II紫33G100000(Opadry II Purple 33G100000)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中至少約5.4重量百分比的第一層是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉且至少約63.3重量百分比的第一層是乳糖一水合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中少于約12.2重量百分比的第一層是鹽酸利匹韋林。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中少于約12重量百分比的第一層是鹽酸利匹韋林。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約230毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約240毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約250毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約260毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約270毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約280毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約290毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約300毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約230毫克且少于約325毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約300毫克且少于約325毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其中第一層包含27.5±1.4毫克的鹽酸利匹韋林并且其中第一層的總重量至少為約290毫克且少于約310毫克。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述制備的片劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含：

且第二層包含：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含：

且第二層包含：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含含有如下成分的第一層：

包含如下成分的第二層：

和位于第一層與第二層之間并且使第一層和第二層分開的第三層且第二層包含150±8.0毫克的微晶纖維素或乳糖一水合物或其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層由如下成分組成：

和由如下成分組成的第二層：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含由如下成分組成的第一層：

由如下成分組成的第二層：

和位于第一層與第二層之間并且使第一層和第二層分開的第三層，且第二層包含150±8.0毫克的微晶纖維素或乳糖一水合物或其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層是覆蓋第二層的薄膜包衣并且其中第一層包含27.5±1.4毫克的利匹韋林HCl；且第二層包含：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層是覆蓋第二層的薄膜包衣并且其中第一層包含27.5±1.4毫克的利匹韋林HCl；且第二層由如下成分組成：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層包含：

且第二層包含：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含含有如下成分的第一層：

包含如下成分的第二層：

和位于第一層與第二層之間并且使第一層和第二層分開的第三層且第二層包含150±8.0毫克的微晶纖維素或乳糖一水合物或其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層由如下成分組成：

且第二層由如下成分組成：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了片劑，其包含由如下成分組成的第一層：

由如下成分組成的第二層：

和位于第一層與第二層之間并且使第一層和第二層分開的第三層且第二層包含150±8.0毫克的微晶纖維素或乳糖一水合物或其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層是覆蓋第二層的薄膜包衣并且其中第一層包含27.5±1.4毫克的利匹韋林HCl；且第二層包含：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的片劑，其中第一層是覆蓋第二層的薄膜包衣并且其中第一層包含27.5±1.4毫克的利匹韋林HCl；且第二層由如下成分組成：

本發(fā)明的片劑可以包括一種或多種可接受的載體。該載體應(yīng)是“可接受的”，其含義是與制劑的其他成分相容且在生理學(xué)上對其接受者無害。本文所用的術(shù)語載體包括賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、分散劑等。例如，參見Handbook of Pharmaceutical Excipients(APhA出版，華盛頓，DC)，將該文獻(xiàn)完整地引入本文參考。術(shù)語載體還包括試劑，例如甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。此外，這些術(shù)語包括本文舉出的值和與常規(guī)實(shí)踐一致的值。

本發(fā)明的片劑還可以包含覆蓋部分或全部片劑的薄膜包衣。薄膜包衣衣料是本領(lǐng)域公知的且可以由親水性聚合物材料組成，但不限于多糖材料，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其他水溶性聚合物。盡管本發(fā)明薄膜包衣中包括的水溶性材料可以包括單一聚合物材料，但是它也可以使用多種聚合物的混合物形成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜包衣包含歐巴代II紫33G100000，其可購自Colorcon。

本發(fā)明的片劑可以便利地制成單位劑型且可以通過任意制藥領(lǐng)域眾所周知的方法制備。技術(shù)和制劑一般性可以在Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司，Easton，PA)中找到，將該文獻(xiàn)完整地引入本文參考。這種方法包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體混合的步驟。

可以通過任選地用一種或多種輔助成分壓制或模制制備片劑。壓制片可以通過在適合的機(jī)器中壓制自由流動形式的活性成分例如粉末或膠囊制備，所述的活性成分任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片可以通過在適合的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀活性成分的混合物制備。例如，可以任選地用聚合物薄膜包衣給片劑包衣，所述的聚合物薄膜包衣可以任選地包含式I的化合物。

圖1顯示本發(fā)明片劑(101)的橫截面。該片劑包括包含利匹韋林HCl的第一層(103)。該片劑還包括包含富馬酸替諾福韋酯的第二層(105)。第一層和第二層還可以進(jìn)一步包含恩曲他濱。

圖2顯示本發(fā)明片劑(101)的橫截面。該片劑包括包含利匹韋林HCl的第一層(103)。該片劑還包括包含富馬酸替諾福韋酯的第二層(105)和為惰性的第三層(107)。第一層和第二層還可以各自進(jìn)一步包含恩曲他濱。

圖3顯示本發(fā)明片劑(101)的橫截面。該片劑包括包含利匹韋林HCl的第一層(109)和包含富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱的第二層(105)，其中第一層(109)是覆蓋第二層(105)的包衣。

對比例

對比例1.FTC、RPV和TDF的共-濕法制粒制劑的制備和穩(wěn)定性評價(jià)

基于的制劑組成(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)和RPV 3期臨床制劑，單一共-濕法制粒法用于配制FTC、RPV和TDF。因?yàn)楣?濕法制粒法具有易于制備的益處，它通常是研發(fā)FDC產(chǎn)品的第一選擇方法。低劑量的RPV和使用常用于(富馬酸替諾福韋酯)、(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)和(恩曲他濱)的賦形劑使得FTC/RPV/TDF順應(yīng)于單層濕法制粒法。一種挑戰(zhàn)在于在表面活性劑的存在下維持TDF的穩(wěn)定性。

將所評價(jià)的共-濕法制粒制劑的組成和加工參數(shù)分別概述在表CE1.1和CE1.2中。在有和沒有非離子型表面活性劑(泊洛沙姆188和聚山梨醇酯20)的存在下進(jìn)行濕法制粒。

表CE1.1

表CE1.2

用3g硅膠干燥劑包裝未包衣的片劑并且貯存在50℃下和40℃/75％RH穩(wěn)定性隔室中以壓制片劑樣品并且加速降解速率，得到在環(huán)境條件(25℃/60％RH)下的片劑長期穩(wěn)定性的跡象。制劑前研究已經(jīng)證實(shí)TDF在水溶液中發(fā)生水解且在接觸濕度和熱后在固態(tài)中達(dá)到較小的程度。降解產(chǎn)物是一-POC PMPA、異丙醇、二氧化碳和甲醛。共-濕法制粒制劑中TDF的降解速率和程度明顯高于商品(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)片劑中的降解速率和程度。在50℃下2周后總TDF-相關(guān)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物增加至4％以上。通過除去表面活性劑或增加微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉濃度改善共-濕法制粒制劑中TDF的化學(xué)穩(wěn)定性的各種嘗試沒有改善制劑穩(wěn)定性。這些結(jié)果顯示TDF的降解速率共-濕制粒法對人體臨床應(yīng)用而言并不理想。將在50℃下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概述在圖7中。全部制劑顯示遠(yuǎn)高于(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)片劑中的降解速率。

如下實(shí)施例6中所示例的，本發(fā)明有代表性的片劑克服了存在于上述共-濕法制劑中存在的TDF穩(wěn)定性降低的問題。

對比例2.制劑1的制備

通過摻合FTC、RPV和TDF與賦形劑，然后使用干制粒法將它們一起干燥制粒，制備了制劑1，所述干制粒法使用滾筒壓實(shí)器和研磨機(jī)。將顆粒與顆粒外賦形劑摻合并且壓制成片芯，然后將其進(jìn)行薄膜包衣。將用于共-干燥制粒制劑(制劑1)的組成參數(shù)概述在表CE2.1中。

表CE2.1

a相當(dāng)于25.0毫克的利匹韋林游離堿

b相當(dāng)于245毫克的替諾福韋地索普西(tenofovir disoproxil)

對比例3.制劑2的制備

使用兩種單獨(dú)的制粒法制備制劑2，其中通過流化床制粒法濕法制粒利匹韋林HCl，用高剪切濕制粒法共同制粒恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯。將該制劑設(shè)計(jì)成使用顆粒內(nèi)利匹韋林HCl制劑且流化床制粒法用于制備RPV片劑，其目前處于3期臨床試驗(yàn)評價(jià)中。使用所述方法和用于制備(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)的顆粒內(nèi)組合物生產(chǎn)恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯粉末摻合物。然后將兩種顆粒與潤滑劑摻合，壓制成單層片劑，然后薄膜包衣。將制劑2的組合物參數(shù)概述在表CE3.1中。

表CE3.1

a相當(dāng)于25.0毫克利匹韋林游離堿

b相當(dāng)于245毫克的替諾福韋地索普西

對比例4.制劑1和制劑2的穩(wěn)定性

使用HPLC方法測定APIs和降解產(chǎn)物的同一性和濃度，該方法使用4.6×250-mm C-12柱(4-μm粒徑)，用于通過使用反相色譜法進(jìn)行色譜分離，其中使用由乙酸銨緩沖液和乙腈組成的流動相，在約60分鐘內(nèi)梯度洗脫。溶解10片復(fù)合樣品，用4:3:3pH 3磷酸鹽緩沖液:乙腈:甲醇溶液稀釋成約0.08毫克/mL RPV、0.64毫克/mL FTC和0.96毫克/mL TDF的終濃度。通過HPLC、使用面積校準(zhǔn)和外部參比標(biāo)準(zhǔn)品在262nm波長測定FTC、RPV和TDF的濃度和降解產(chǎn)物含量。將貯存在40℃/75％RH中的在包含3g硅膠干燥劑的誘導(dǎo)密封瓶中的30計(jì)數(shù)片劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概述在圖8中。

在如下對比例5中，評價(jià)來自實(shí)施例2和3的制劑1和制劑2的生物利用度。制劑1和2二者都沒有顯示利匹韋林的生物等效性，曲線下的面積(AUC)和Cmax水平顯著高于使用目前處于臨床試驗(yàn)評價(jià)中的利匹韋林片劑得到的結(jié)果。因此，制劑1和制劑2產(chǎn)生的利匹韋林人血漿濃度與目前在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的利匹韋林血漿濃度不相當(dāng)。本發(fā)明有代表性的片劑確實(shí)顯示了提供利匹韋林血漿濃度的有益特性，該血漿濃度與目前臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的血漿水平相當(dāng)(參見下文實(shí)施例5)。

對比例5.制劑1和制劑2的生物利用度

進(jìn)行臨床研究以評價(jià)制劑1和2相對于共同給予的單獨(dú)成分的生物利用度和生物等效性，其中全部處理均在攝食狀態(tài)下給予。制劑1和2均沒有顯示利匹韋林的生物等效性，其曲線下的面積(AUC)和Cmax水平明顯高于使用目前處于3期臨床試驗(yàn)評價(jià)中的利匹韋林片劑得到的結(jié)果。相反，來自制劑1和2的恩曲他濱和替諾福韋AUC和Cmax水平分別與商品制劑(恩曲他濱)和(富馬酸替諾福韋酯)具有生物等效性。在生物等效性研究中從制劑1和2中觀察到的利匹韋林顯著更高的接觸水平可以歸因于利匹韋林HCl與恩曲他濱或富馬酸替諾福韋酯之間直接的物化相互作用。這些結(jié)果啟示所述制劑和制備方法需要顯著改進(jìn)以得到期望的利匹韋林暴露。

C_max:ng/mL，AUC:ng*hr/mL

現(xiàn)在通過下列非限制性實(shí)施例示例本發(fā)明。

實(shí)施例

實(shí)施例1.本發(fā)明有代表性的雙層片的合成

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將制備方法分解成多個(gè)階段：流化床制粒和干燥利匹韋林HCl、高剪切濕法制粒恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯、研磨和摻合每種顆粒、雙層壓片、片劑整體薄膜包衣和包裝。該逐步操作如下文詳細(xì)描述。為了適應(yīng)設(shè)備容量，可以對過程中產(chǎn)品進(jìn)行制粒并且在多個(gè)部分中干燥。然后在最終研磨和摻合步驟前合并。如圖4中所示，可以如下制備本發(fā)明有代表性的片劑。

利匹韋林HCl的流化床制粒

1)稱重利匹韋林HCl和賦形劑(乳糖一水合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。基于藥物含量因子，校準(zhǔn)利匹韋林HCl重量，乳糖一水合物重量同時(shí)減少。

2)稱重純水、聚山梨醇酯20和聚維酮。在不銹鋼容器中在2個(gè)步驟中混合，形成制粒粘合劑流體。首先，加入聚維酮，然后加入聚山梨醇酯20，混合至完全溶解。

3)將利匹韋林HCl、乳糖一水合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到流化床制粒機(jī)/干燥器中，使床流化以預(yù)混合所述成分。

4)噴霧整個(gè)體積的粘合劑溶液，同時(shí)維持粉末床流化。

5)在添加溶液后，在流化床制粒機(jī)/干燥器中干燥顆粒以達(dá)到如通過干燥失重(LOD)測定的適合的含濕量。

利匹韋林摻合物的研磨和摻合

6)通過用于粒徑減小的研磨機(jī)轉(zhuǎn)移干燥的顆粒。

7)加入干燥的研磨的顆粒和顆粒外乳糖一水合物、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用摻合機(jī)摻合。

8)加入顆粒外硬脂酸鎂，摻合。

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的濕法制粒

9)稱重恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯和賦形劑(預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、微晶纖維素和硬脂酸鎂)?；谒幬锖恳蜃?，校準(zhǔn)富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱重量，相應(yīng)地調(diào)整乳糖一水合物的重量。

10)將恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯和顆粒內(nèi)賦形劑(預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和乳糖一水合物)加入到高剪切制粒機(jī)/混合器中，用設(shè)定在低速的旋轉(zhuǎn)混合器摻合。

11)將水加入到干燥摻合物中，同時(shí)用旋轉(zhuǎn)混合器(混合器)和制粒機(jī)(料斗)混合，形成濕顆粒。加入水后，濕物料完全形成顆粒。

12)研磨濕法制粒的材料。

流化床干燥

13)將濕顆粒轉(zhuǎn)入流化床干燥器，將該顆粒干燥至如通過干燥失重(LOD)所測定的適合的含濕量。

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯摻合物的研磨和摻合

14)通過用于粒徑減小的研磨機(jī)轉(zhuǎn)移干燥的顆粒和顆粒外賦形劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。

15)摻合該混合物。

16)向該混合物中加入硬脂酸鎂，摻合。

壓片

17)用雙層片壓片機(jī)將恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯最終粉末摻合物，然后將利匹韋林最終粉末摻合物壓制成目標(biāo)重量和硬度。

薄膜包衣

18)用歐巴代II紫33G100000的含水混懸液給未包衣的片芯進(jìn)行薄膜包衣，得到目標(biāo)重量增加。

實(shí)施例2.本發(fā)明有代表性的三層片的合成

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將制備方法分解成多個(gè)階段：流化床制粒和干燥利匹韋林HCl、高剪切濕法制粒恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯、研磨和摻合每種顆粒、三層壓片、片劑整體薄膜包衣和包裝。該逐步操作如下文詳細(xì)描述。為了適應(yīng)設(shè)備容量，可以對過程中產(chǎn)品進(jìn)行制粒并且在多個(gè)部分中干燥，然后在最終研磨和摻合步驟前將它們合并。如圖5中所示，可以如下制備本發(fā)明有代表性的片劑。

利匹韋林HCl的流化床制粒

1)稱重利匹韋林HCl和賦形劑(乳糖一水合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)?；谒幬锖恳蜃樱?zhǔn)利匹韋林HCl重量，乳糖一水合物重量同時(shí)減少。

2)稱重純水、聚山梨醇酯20和聚維酮。在不銹鋼容器中在2個(gè)步驟中混合，形成制粒粘合劑流體。首先，加入聚維酮，然后加入聚山梨醇酯20，混合至完全溶解。

3)將利匹韋林HCl、乳糖一水合物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到流化床制粒機(jī)/干燥器中，使床流化以預(yù)混合所述成分。

4)噴霧整個(gè)體積的粘合劑溶液，同時(shí)維持粉末床流化以確保均勻顆粒生長。

5)在添加溶液后，在流化床制粒機(jī)/干燥器中干燥顆粒以達(dá)到如通過干燥失重(LOD)測定的適合的含濕量。

利匹韋林摻合物的研磨和摻合

6)通過用于粒徑減小的研磨機(jī)轉(zhuǎn)移干燥的顆粒。

7)加入干燥的研磨的顆粒和顆粒外乳糖一水合物、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用摻合機(jī)摻合。

8)加入顆粒外硬脂酸鎂，摻合。

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的濕法制粒

9)稱重恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯和賦形劑(預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、微晶纖維素和硬脂酸鎂)。基于藥物含量因子，校準(zhǔn)富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱重量，相應(yīng)地調(diào)整乳糖一水合物的重量。

10)將恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯和顆粒內(nèi)賦形劑(預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和乳糖一水合物)加入到高剪切制粒機(jī)/混合器中，用設(shè)定在低速的旋轉(zhuǎn)混合器摻合。

11)將水加入到干燥摻合物中，同時(shí)用旋轉(zhuǎn)混合器(混合器)和制粒機(jī)(料斗)混合，形成濕顆粒。加入水后，濕物料完全形成顆粒。

12)研磨濕法制粒的材料。

流化床干燥

13)將濕顆粒轉(zhuǎn)入流化床干燥器，將該顆粒干燥至如通過干燥失重(LOD)所測定的適合的含濕量。

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯摻合物的研磨和摻合

14)通過用于粒徑減小的研磨機(jī)轉(zhuǎn)移干燥的顆粒和顆粒外賦形劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。

15)摻合該混合物。

16)向硬脂酸鎂中加入該混合物，摻合。

壓片

17)用三層片壓片機(jī)將恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯最終粉末摻合物，然后將利匹韋林最終粉末摻合物壓制成目標(biāo)重量和硬度，其中乳糖一水合物或微晶纖維素作為中間層。

薄膜包衣

18)用歐巴代II紫33G100000的含水混懸液給未包衣的片芯進(jìn)行薄膜包衣，得到目標(biāo)重量增加。

實(shí)施例3.本發(fā)明有代表性的雙層片的合成

為了適應(yīng)設(shè)備容量，可以對過程中產(chǎn)品進(jìn)行制粒并且在多個(gè)部分中干燥，然后在最終研磨和摻合步驟前將它們合并。如圖6中所示，可以如下制備本發(fā)明有代表性的片劑。

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的濕法制粒

1)稱重恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯和賦形劑(預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、微晶纖維素和硬脂酸鎂)?；谒幬锖恳蜃有?zhǔn)，富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱重量，相應(yīng)地調(diào)整乳糖一水合物的重量。

2)將恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯和顆粒內(nèi)賦形劑(預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和乳糖一水合物)加入到設(shè)定在低速的高剪切制粒機(jī)/混合器中。

3)將水加入到干燥摻合物中，同時(shí)用旋轉(zhuǎn)混合器(混合器)和制粒機(jī)(料斗)混合，形成濕顆粒。加入水后，濕物料完全形成顆粒。

4)研磨濕法制粒的材料。

流化床干燥

5)將濕顆粒轉(zhuǎn)入流化床干燥器，將該顆粒干燥至如通過干燥失重(LOD)所測定的適合的含濕量。

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯摻合物的研磨和摻合

6)通過用于粒徑減小的研磨機(jī)轉(zhuǎn)移干燥的顆粒和顆粒外賦形劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。

7)摻合該混合物。

8)向該混合物中加入硬脂酸鎂，摻合。

壓片

9)用單層片壓片機(jī)將恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯最終粉末摻合物壓制成目標(biāo)重量和硬度。

RPV薄膜包衣

10)制備RPV在有機(jī)溶劑或水性介質(zhì)中的溶液或混懸液。該溶液或混懸液可以包含另外的賦形劑，例如聚維酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖一水合物和/或濕潤劑，以輔助薄膜包衣粘附在片劑表面上。

11)用聚合物和利匹韋林HCl的溶液/混懸液給未包衣的片芯進(jìn)行薄膜包衣以達(dá)到具有效力的目標(biāo)重量增加。

實(shí)施例4.本發(fā)明有代表性的片劑的制備

研究雙層制劑，其中一層包含利匹韋林HCl(下文稱作利匹韋林層)，而另一層包含恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯。這種方法用于將利匹韋林HCl與恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯之間任何可能的理化相互作用減少至最低限度。這種雙層制劑方法涉及兩個(gè)單獨(dú)的制粒過程，其中使用流化床制粒法對利匹韋林HCl進(jìn)行濕法制粒，而使用高剪切濕制粒法對恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯進(jìn)行共制粒。通過將兩種摻合物壓制成雙層片劑使兩種顆粒以物理方式分隔開(制劑3和4)。制劑3和4的定量組成分別如表4.1和表4.2中所示。盡管制劑3和4使用相同的制備方法，但是每種制劑中利匹韋林HCl顆粒的制劑組成在所用的賦形劑的相對比例方面不同。

表4.1.制劑3片劑的定量組成

a相當(dāng)于25.0毫克利匹韋林游離堿.

b相當(dāng)于245毫克的替諾福韋地索普西

表4.2.制劑4片給的定量組成

a相當(dāng)于25.0毫克利匹韋林游離堿.

b相當(dāng)于245毫克的替諾福韋地索普西

通過使用現(xiàn)存的顆粒內(nèi)RPV制劑和流化床制粒法將制劑3和4設(shè)計(jì)成將固定劑量的組合片劑與目前處于臨床試驗(yàn)中的制劑之間的制劑和制備工藝差異減小到最低限度。此外，使利匹韋林HCl與恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯隔離。通過雙層壓片法生產(chǎn)片劑達(dá)到這一目的。通過相同制備方法并且使用(恩曲他濱200毫克/富馬酸替諾福韋酯300毫克)的相同顆粒內(nèi)組成生產(chǎn)恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯粉末摻合物。利匹韋林與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯層之間的重量差異要求稀釋利匹韋林HCl顆粒以確保穩(wěn)定的片劑制備工藝。通過調(diào)整具有微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂的利匹韋林層中賦形劑的濃度適應(yīng)制劑3和4中的層重。

實(shí)施例5.制劑3和4的生物利用度

本研究評價(jià)來自實(shí)施例4的制劑3與三種單獨(dú)劑型(FTC+RPV+TDF，參比)共同給藥的生物等效性。

在健康成年人中在攝食條件下進(jìn)行的隨機(jī)化、單劑量、標(biāo)簽公開、I期研究。在口服給予每種處理后192小時(shí)內(nèi)得到系列血樣，計(jì)算PK參數(shù)。根據(jù)測試治療與參比治療之間每種藥物的C_max、AUC_last和AUC_inf的幾何最小二乘法(GMR)之比的90％置信區(qū)間(CI)評價(jià)制劑的生物等效性。

結(jié)果:36位受試者登記并且有34位受試者完成了本研究。總的說來，全部治療是充分耐受的，所觀察到的大部分不良事件的嚴(yán)重程度輕微。PK參數(shù)的算術(shù)平均值與幾何平均值之比(GMR)與90％置信區(qū)間如下所示。

C_max:ng/mL，AUC:ng*hr/mL

C_max:ng/mL，AUC:ng*hr/mL

發(fā)現(xiàn)制劑3產(chǎn)生三種活性劑各自的人血漿濃度相當(dāng)于給予單獨(dú)的活性劑產(chǎn)生的血漿濃度。來自實(shí)施例4的制劑4產(chǎn)生的三種活性劑各自的人血漿濃度與給予單獨(dú)的活性劑產(chǎn)生的血漿濃度不相當(dāng)。

制劑3和制劑4在顆粒外賦形劑和存在的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量方面不同。生物等效制劑(制劑3)具有的利匹韋林層中顆粒外賦形劑(微晶纖維素和乳糖一水合物)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量明顯高于(38％)制劑4。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)顯示在恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋酯的存在下利匹韋林的特性溶出速率增加，從而啟示溶解度增加可以促成與恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯共同配制時(shí)更高的利匹韋林生物利用?？梢酝贫ㄅc利匹韋林單一活性劑參比片劑具有生物等效性的制劑3的利匹韋林層中較高量的稀釋劑可以用于減少利匹韋林與恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋酯之間的接觸和相互作用程度并且實(shí)現(xiàn)生物等效性。

此外，較高量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉即超級崩解劑導(dǎo)致更為快速的層崩解和利匹韋林層與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯層隔離，從而將利匹韋林與恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋酯之間任何可能的相互作用減少至最低限度。利匹韋林層中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉即堿化賦形劑的濃度對利匹韋林溶出速率也具有令人意外的效果。較高濃度的這種超級崩解劑令人意外地降低了溶出速率，如圖9中所示。這可能歸因于這種賦形劑的堿化特性。

實(shí)施例6.制劑3成分的穩(wěn)定性

使用HPLC方法測定APIs和降解產(chǎn)物的同一性和濃度，該方法使用4.6×250-mm C-12柱(4-μm粒徑)，用于通過使用反相色譜法進(jìn)行色譜分離，其中使用由乙酸銨緩沖液和乙腈組成的流動相，在約60分鐘內(nèi)梯度洗脫。溶解10片復(fù)合樣品，用4:3:3pH 3磷酸鹽緩沖液:乙腈:甲醇溶液稀釋成約0.08毫克/mL RPV、0.64毫克/mL FTC和0.96毫克/mL TDF的終濃度。通過HPLC、使用面積校準(zhǔn)和外部參比標(biāo)準(zhǔn)品在262nm波長測定FTC、RPV和TDF的濃度和降解產(chǎn)物含量。將貯存在40℃/75％RH中的在包含3g硅膠干燥劑的誘導(dǎo)密封瓶中的30計(jì)數(shù)片劑穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)概述在下表中，顯示了在加速貯存條件下可接受的化學(xué)穩(wěn)定性。

實(shí)施例7.制劑4成分的穩(wěn)定性

將貯存在40℃/75％RH中的在包含3g硅膠干燥劑的誘導(dǎo)密封瓶中的30計(jì)數(shù)片劑穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)概述在下表中，顯示了在加速貯存條件下與制劑3相比可接受的化學(xué)穩(wěn)定性。

實(shí)施例8.食物效應(yīng)

在對比生物利用度研究中評價(jià)制劑3，以評估在參比組中給予作為包含恩曲他濱、利匹韋林HCl和富馬酸替諾福韋酯的三種單獨(dú)的片劑時(shí)，食物對利匹韋林HCl接觸的效應(yīng)。

“攝食”狀態(tài)或“攝食條件”是指在完成標(biāo)準(zhǔn)膳食(早餐)的5分鐘內(nèi)給予研究藥物。給藥后限制受試者食物消耗約4小時(shí)。在抽取4-小時(shí)劑量后血液后給受試者提供膳食(標(biāo)準(zhǔn)午餐)。全部膳食和/或零食對全部受試者而言都是標(biāo)準(zhǔn)化的且與每天幾乎同時(shí)攝取的卡和脂肪含量類似。在給藥的當(dāng)天的標(biāo)準(zhǔn)早餐包含約400卡(kcal)和約13g脂肪。

“禁食”狀態(tài)是指在沒有食物的存在下給藥研究藥物。使受試者禁食過夜，給予研究藥物，然后在給藥后限制它們食物消耗約4小時(shí)。在抽取4-小時(shí)劑量后血液后給受試者提供膳食(標(biāo)準(zhǔn)午餐)。

下文中提供了藥代動力學(xué)參數(shù)的平均值與攝食條件下參比組的平均值的對比。禁食狀態(tài)下制劑3的AUC值與攝食條件下參比組相同。禁食狀態(tài)下參比組顯示與攝食條件下相比AUC值減少26％。

C_max:ng/mL，AUC:ng*hr/mL

通過參考將全部公開出版物、專利和專利文獻(xiàn)并入本文，如同通過參考將它們單獨(dú)并入一樣。已經(jīng)參照不同的具體和優(yōu)選實(shí)施方案和技術(shù)描述了本發(fā)明。然而，應(yīng)理解，可以進(jìn)行許多改變和變型，同時(shí)保持它們屬于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。