本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種炎琥寧組合物，及其注射用制劑和相關(guān)制備方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧，其化學(xué)名稱(chēng)為：14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，分子式為：C28H34KNaO10·H2O；它是由從中藥穿心蓮中提取的二萜化合物穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而制成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽。目前研究表明炎琥寧能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出及水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。臨床用于病毒性肺炎，病毒性上呼吸道感染及菌痢等。在實(shí)踐中，炎琥寧不僅對(duì)某些病毒和細(xì)菌有直接的殺滅作用，而且能夠提高人體對(duì)疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細(xì)菌和病毒對(duì)人體造成的損傷(尤其是易發(fā)生變異的病毒)。臨床應(yīng)用具有副作用小、無(wú)耐藥性、療效可靠、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的特點(diǎn)，是中醫(yī)急診中較為常用和理想的藥物之一，打破了認(rèn)為中藥只能用來(lái)治療慢性病的傳統(tǒng)說(shuō)法。
由于炎琥寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)原因，導(dǎo)致其在相關(guān)制劑中的穩(wěn)定性較差。具體來(lái)說(shuō)，首先是12位連接的五元內(nèi)酯環(huán)在酸性或堿性條件下容易開(kāi)環(huán)，堿性條件下尤其不穩(wěn)定；同樣道理，3位和19位所連接的酯基在酸堿條件下也不穩(wěn)定；11，12和13，14位的雙鍵在光或熱的催化下還容易發(fā)生稠環(huán)反應(yīng)；13，14位雙鍵在羰基誘導(dǎo)下容易發(fā)生加成反應(yīng)。
炎琥寧注射制劑的制備方法普遍是將炎琥寧原料藥溶解于大量注射用水或生理鹽水中，加堿調(diào)節(jié)至規(guī)定的pH值，加入甘露醇、錳鹽、L-半胱氨酸鹽酸鹽等輔料，經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾、分裝后，采用凍干制備技術(shù)進(jìn)行干燥，壓塞、扎蓋即得到炎琥寧凍干粉針劑。然而，即使采用凍干技術(shù)制備的炎琥寧粉針注射劑，在質(zhì)量穩(wěn)定性等方面仍然存在不少不足，并且輔料用量過(guò)大也可能造成臨床應(yīng)用時(shí)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。因此必須盡可能降低炎琥寧注射制劑在儲(chǔ)藏和使用期間的雜質(zhì)水平，提高藥物制劑的穩(wěn)定性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一是提供一種炎琥寧組合物，其由炎琥寧、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯組成。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述炎琥寧組合物其具體重量配比為：100重量份的炎琥寧、0.1～2重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.1～2重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.1～2重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.1～2重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.1～2重量份的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述注炎琥寧組合物其具體重量配比為：100重量份的炎琥寧、0.2～0.5重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.2～0.5重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.2～0.5重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.2～0.5重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.2～0.5重量份的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯。
在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述炎琥寧組合物其具體重量配比為：100重量份的炎琥寧、0.3重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.4重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.2重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.2重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.3重量份的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯。
本發(fā)明的目的之二是提供一種所述炎琥寧組合物的注射用制劑，其由所述炎琥寧組合物和(或)藥學(xué)上可接受的輔料組成；所述輔料為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和山梨醇。
在一個(gè)優(yōu)選地實(shí)施方案中，所述炎琥寧組合物的注射用制劑其具體重量配比為：100重量份的炎琥寧、0.3重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.4重量份的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.2重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.2重量份的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.3重量份的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯、0.5重量份的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和0.8重量份的山梨醇。
在本發(fā)明中，所述14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物和穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯的結(jié)構(gòu)式如下：
14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯
14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯
炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物
炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物
穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯
本發(fā)明的目的之三是提供所述炎琥寧組合物的注射用制劑的制備方法，具體為：
將所述重量份比的炎琥寧、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物和穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和山梨醇溶于45℃的注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，將溶液的pH值用所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)至7.3，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，冷凍干燥得到注射用炎琥寧制劑。
在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述冷凍干燥的程序?yàn)椋?/p>
預(yù)凍：采用慢凍的方式，用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-40℃，并在-40℃保持1小時(shí)，不需抽真空；
第二階段升華干燥：用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為10-16Pa；
第三階段解析干燥：將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
本發(fā)明的目的之四是提供所述炎琥寧組合物及其相關(guān)制劑在制備用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明通過(guò)采用在炎琥寧制劑中添加其相關(guān)裂解化合物使組合物能產(chǎn)生相互抑制作用，從而使組合物整體達(dá)到一種平衡狀態(tài)，使其穩(wěn)定性顯著改善。另外，本發(fā)明通過(guò)采用維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和山梨醇為輔料，通過(guò)較少量的輔料添加卻使注射用炎琥寧制劑的穩(wěn)定性大幅改善，并且克服了輔料用量過(guò)高容易造成副反應(yīng)發(fā)生的缺點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
下面將進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。需要指出的是，以下說(shuō)明僅僅是對(duì)本發(fā)明要求保護(hù)的技術(shù)方案的舉例說(shuō)明，并非對(duì)這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求書(shū)記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
實(shí)施例1
稱(chēng)取100g炎琥寧、0.3g的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.4g的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.2g的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.2g的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.3g的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯、0.3g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和0.5g山梨醇溶于45℃的3000ml注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，將溶液的pH值用所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)至7.3，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，無(wú)菌灌裝于西林瓶中，冷凍干燥得到注射用炎琥寧制劑(規(guī)格20mg)。
冷凍干燥的程序?yàn)椋?/p>
預(yù)凍：采用慢凍的方式，用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-40℃，并在-40℃保持1小時(shí)，不需抽真空；
第二階段升華干燥：用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為10-16Pa；
第三階段解析干燥：將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
實(shí)施例2
稱(chēng)取100g炎琥寧、0.3g的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.4g的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.2g的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.2g的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.3g的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯、0.5g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和0.8g山梨醇溶于45℃的3000ml注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，將溶液的pH值用所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)至7.3，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，冷凍干燥得到注射用炎琥寧制劑。
冷凍干燥的程序?yàn)椋?/p>
預(yù)凍：采用慢凍的方式，用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-40℃，并在-40℃保持1小時(shí)，不需抽真空；
第二階段升華干燥：用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為10-16Pa；
第三階段解析干燥：將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
實(shí)施例3
稱(chēng)取100g炎琥寧、0.3g的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-19-琥珀酸半酯、0.4g的14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3-琥珀酸半酯、0.2g的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)氧化物、0.2g的炎琥寧內(nèi)酯環(huán)水解開(kāi)環(huán)物、0.3g的穿心蓮內(nèi)酯-3，19-琥珀酸半酯溶于45℃的3000ml注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，將溶液的pH值用所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)至7.2，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，冷凍干燥得到注射用炎琥寧制劑。
冷凍干燥的程序?yàn)椋?/p>
預(yù)凍：采用慢凍的方式，用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-40℃，并在-40℃保持1小時(shí)，不需抽真空；
第二階段升華干燥：用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為10-16Pa；
第三階段解析干燥：將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
實(shí)施例4穩(wěn)定性考察
1)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)
按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，在高溫條件下(溫度為40℃±2℃，相對(duì)濕度為75％RH±5％RH)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(9個(gè)月)，通過(guò)HPLC檢測(cè)方法測(cè)定實(shí)施例1和2制得的注射用炎琥寧制劑在保存后0個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月后的炎琥寧含量相對(duì)于標(biāo)示量的百分比。
對(duì)比例1為將實(shí)施例2中輔料維生素E聚乙二醇琥珀酸酯替換為聚乙二醇1000和維生素E，用量為0.5g聚乙二醇1000和0.5g維生素E；其他輔料及制備方法同實(shí)施例2。
對(duì)比例2為將實(shí)施例2中輔料山梨醇替換為甘露醇，用量為0.8g；其他輔料及制備方法同實(shí)施例2。
對(duì)比例3為輔料用量為1.5g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和2.4g山梨醇；制備方法同實(shí)施例2。
對(duì)比例4為市售注射用炎琥寧。
2)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，在高溫條件下(溫度為25℃±2℃，相對(duì)濕度為45％RH±5％RH)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)(36個(gè)月)，通過(guò)HPLC檢測(cè)方法測(cè)定實(shí)施例1和2制得的注射用炎琥寧制劑在保存后0個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月后的炎琥寧含量相對(duì)于標(biāo)示量的百分比。
經(jīng)藥理研究發(fā)現(xiàn)，所述炎琥寧組合物及其相關(guān)制劑在制備用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染藥物中的應(yīng)用，與現(xiàn)有炎琥寧制劑基本等效。
本發(fā)明內(nèi)容僅僅舉例說(shuō)明了要求保護(hù)的一些具體實(shí)施方案，其中一個(gè)或更多個(gè)技術(shù)方案中所記載的技術(shù)特征可以與任意的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案相組合，這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案也在本申請(qǐng)保護(hù)范圍內(nèi)，就像這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案已經(jīng)在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容中具體記載一樣。