專利名稱：抗病毒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本披露總體上涉及抗病毒治療和預(yù)防領(lǐng)域。在此提供了抑制正粘病毒科的病毒并且改善由病毒感染引起的癥狀和病癥的制劑和試劑。本披露傳授了流感病毒感染和擴(kuò)散的控制以及由此引起的病癥的改善。這些制劑以及試劑可以被加工為藥劑或用于更普遍應(yīng)用的保健品，如呈消費(fèi)品或消費(fèi)食品形式的保健品。
背景技術(shù)：
本說明書中被作者提及的出版物的文獻(xiàn)著錄細(xì)節(jié)按字母順序收集在說明的結(jié)尾處。本說明書中對(duì)任何現(xiàn)有技術(shù)的引用不是并且也不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是該現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)成了在任何國家的公知常識(shí)的一部分的承認(rèn)或者任何形式的提議。正粘病毒科是RNA病毒的一個(gè)科，包括以下屬甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鮭傳貧病毒屬(Isavirus)以及托高土病毒屬(Thiogotovirus)。另一個(gè)屬包括卡蘭非爾病毒(Quaranfil)、約翰斯頓島病毒(Johnston Atoll)以及查德湖病毒(Lake Chad)，這些病毒與輕度至重度的蟲媒病毒感染相關(guān)聯(lián)(Presti等，病毒學(xué)雜志(J. Virol. )83(22) :11599-11606, 2009)。這些流感病毒已經(jīng)引起了顯著的死亡率和發(fā)病率。例如，甲型流感病毒已經(jīng)成為所有流感大流行的原因并且已經(jīng)導(dǎo)致世界范圍內(nèi)數(shù)百萬的死亡。例子包括1889至1890年引起了據(jù)估計(jì)有I百萬人死亡的亞洲(俄羅斯)流感、1918至1920引起大約四千萬人死亡的西班牙流感以及在1957和1969年爆發(fā)的引起據(jù)估計(jì)有兩百萬人死亡的亞洲和香港流感。豬流感(swineinfluenza)(也被稱為豬流感(pig influenza)、豬流感(swineflu)、豬流感(hog flu)以及豬流感(pig flu)流感)是由若干類型豬流感病毒中任一種引起的感染。一種豬流感病毒是在豬中流行的流感病毒的任一個(gè)株(Bouvier&Palese，疫苗(Vaccine )26增刊4 D49-53, 2008)。已知的豬流感病毒包括甲型流感病毒亞型H1N^H1N2'H3N2、H3Np H3N2以及H2N3。還存在丙型流感病毒的亞型(Heinen,獸醫(yī)學(xué)雜志(VeterinaryScience Journal ),2009 年 9 月 15 日)。豬流感病毒是在豬中流行的。流感病毒的豬流行株到人類的傳播被稱為人畜共患豬流感，并且可以引起流感樣疾病，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽喉痛、肌肉痛、劇烈頭痛、咳嗽以及全身不適。這種不適以及癥狀中的大多是由身體對(duì)感染的反應(yīng)所引起。先天性免疫應(yīng)答以及獲得性免疫應(yīng)答都可以導(dǎo)致大量細(xì)胞因子以及生長因子的產(chǎn)生，從而造成免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到各種不同的位置的遷移、以及其他分子如組織胺的釋放。這會(huì)造成如肺部中的積液，從而導(dǎo)致顯著的呼吸系并發(fā)癥。
禽流感(也被稱為禽(avian)流感以及禽(bird)流感)是指適應(yīng)于人類的人畜共患禽流感(Harder&Ortrud,流感報(bào)告(Influenza Report ),第2章,2006)。所有已知的禽流感病毒都是甲型流感病毒。一個(gè)特別重要的亞型被稱為甲型流感病毒亞型H5N1，其他亞型包括H5N7、H7N3、H7N7以及H9N2 (Leong等人,新加坡醫(yī)學(xué)院年報(bào)(Ann Acad Med Sngap)37 (6) =504-509, 2008)。自從1987年爆發(fā)H5N1以來，已經(jīng)導(dǎo)致了遍及歐洲、亞洲和非洲的上百萬的家禽的死亡。還有數(shù)百人失去了生命。這些流感病毒以及其他正粘病毒科已經(jīng)成為并將繼續(xù)成為人類和動(dòng)物中的重要病原體，這些動(dòng)物包括如豬和家禽的高密度農(nóng)場動(dòng)物。對(duì)于鑒定可以減少這些病毒的感染以及擴(kuò)散和/或改善由此引起的病癥的試劑存在著需要。

發(fā)明內(nèi)容
本披露傳授了一種抑制正粘病毒科的病毒的硫酸多糖，并且在一個(gè)實(shí)施方案中是硫酸多糖的一個(gè)部分，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。該硫酸多糖可以是一種純化化合物，或一種制劑的部分、提取物，或一種物理、化學(xué)和/或酶法衍生的多糖制備物或部分。正粘病毒科的實(shí)例包括流感病毒，如甲型、乙型或丙型流感病毒中的一員或亞型或它們的一種變體。對(duì)“甲型流感”的提及包括亞型HxNy，其中X是I至16型(包括I型和16型)并且y是I至9型(包括I型和9型)。實(shí)例包括豬流感和禽流感，如豬流感 H1N1, H1N2, H3N1, H3N2 和 H2N3 以及禽流感 H5H1、H5N7、H7N3、H7N7 和 H9N2。因此，提供了一種用于治療或預(yù)防受試者體內(nèi)正粘病毒科感染或與正粘病毒科感染相關(guān)聯(lián)的病癥或癥狀的方法，該方法包括用有效量的硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。在此傳授的另一個(gè)方面是一種用于控制正粘病毒科病毒的擴(kuò)散的方法，該方法包括用有效量的硫酸多糖與該病毒或病毒可能在其上暴露的一個(gè)表面接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。本披露進(jìn)一步涵蓋具有4，000道爾頓或更大的平均分子量的硫酸多糖在抑制正粘病毒科病毒擴(kuò)散的藥劑或預(yù)防劑的制造中的用途。在這個(gè)上下文中的“預(yù)防劑”包括用于普遍用途的一種保健品或功能性食品，如消費(fèi)品或消費(fèi)食品形式的保健品或功能性食品。“藥劑”包括適合于臨床用途的一種試劑。對(duì)“治療或預(yù)防”的提及包括改善與感染相關(guān)聯(lián)的病癥或癥狀，如細(xì)胞因子的過度刺激以及生長因子的產(chǎn)生。這會(huì)造成肺部或器官損傷，并且會(huì)加劇感染的癥狀。在此還提供了一種用于正粘病毒科病毒感染的治療、預(yù)防以及控制的組合物，該 組合物包含具有4，000道爾頓或更大的平均分子量的一種硫酸多糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是呈以下形式潤手乳液、肥皂、護(hù)手霜、凝膠、洗滌劑、噴霧劑、氣霧劑或粉末。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是呈以下形式皮膚噴霧劑、表面噴霧劑或鼻噴霧劑。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物具有針對(duì)臨床應(yīng)用的藥物級(jí)。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是一種功能性食品或食品補(bǔ)充劑或作為其他形式的消費(fèi)品。還提出將在此傳授的方法和組合物單獨(dú)使用或與其他抗病毒療法或方案或試劑結(jié)合用來控制病毒擴(kuò)散。例如，涵蓋了浸潰有硫酸多糖的面罩和手套?？梢耘c硫酸多糖結(jié)合使用的抗病毒劑的實(shí)例包括奧塞米韋(達(dá)菲)、扎那米韋(瑞樂沙)、金剛烷胺、金剛乙胺以及干擾素。在此還提供了一種用于減少與流感病毒感染相關(guān)聯(lián)的流感樣癥狀的方法，該方法包括向受試者給予有效量的硫酸多糖，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。這類流感樣癥狀包括與過量細(xì)胞因子和生長因子產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的病癥。對(duì)“硫酸多糖”的提及包括一種富含巖藻糖且含有鼠李糖的硫酸多糖以及一種巖藻半乳聚糖多糖(galactofucan polysaccharide)。從種屬上說,這些硫酸多糖還可以被稱為巖藻依聚糖(fucoidan)。本發(fā)明考慮了一些列來源的硫酸多糖，如富含巖藻糖且含有鼠李糖的硫酸多糖。來源包括褐藻或綠藻的以及包括海膽和海參的棘皮動(dòng)物的新鮮、冷凍或干燥的制備物或提取物(參見Berteau&Mulloy,糖生物學(xué)(Glycobiology) 13 (6) :29-40,2003)。如上文所指示，該硫酸多糖可以是一種純化化合物、或一種制劑的部分、提取物、或一種物理、化學(xué)和/或酶法衍生的多糖制備物。對(duì)于“4，000道爾頓或更大”，包括從大約4，000道爾頓至大約5百萬道爾頓。
具體實(shí)施例方式
貫穿本說明書，除非上下文另外要求，詞語“包含(comprise) ”、或如“包含 (comprises) ”或“包含(comprising) ”的變化應(yīng)當(dāng)被理解成意指包括所陳述的一種要素或整體或步驟、或多個(gè)要素或整體或步驟的組，但不排除任何其他的要素或整體或步驟、或多個(gè)要素或整體或步驟的組。如在本說明書中所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)/ 一種(a)”、“一個(gè)/ 一種(an)”以及“該(the)”包括復(fù)數(shù)方面，除非上下文另有明確指示。因此，例如，對(duì)“一個(gè)病毒”的提及包括一個(gè)單一的病毒以及兩個(gè)或更多個(gè)病毒；對(duì)“一種硫酸多糖”的提及包括一種單一類型的多糖或兩種或更多種不同類型的多糖；對(duì)“一種提取物”的提及包括一種單一的提取物、以及兩種或更多種提取物；對(duì)“本披露”的提及包括本披露傳授的單個(gè)以及多個(gè)方面；以此類推。本披露傳授了一種用于抑制正粘病毒科的病毒并且改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的病癥的制劑，該制劑包含一種硫酸多糖或硫酸多糖的一個(gè)部分或一種硫酸多糖的純化形式，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量，并且處于在具有其他賦形劑或組分情況下的從大約1% w/w至100%純的濃度。因此，本披露實(shí)現(xiàn)了一種適合用作藥用藥劑的純化化合物，以及適合用作保健品或功能性食品或醫(yī)療食品或食品添加劑的提取物或組合物以用于更為普遍的應(yīng)用，如呈消費(fèi)品的形式。對(duì)“抑制” 一種病毒的提及包括抑制病毒進(jìn)入或侵入細(xì)胞中、病毒復(fù)制、組裝和/或釋放。抑制的具體形式靶向病毒的進(jìn)入以及病毒的復(fù)制。本披露還針對(duì)控制與正粘病毒(orthovirus)感染相關(guān)聯(lián)的病癥，如導(dǎo)致細(xì)胞因子和生長因子的過度產(chǎn)生的先天性免疫應(yīng)答以及獲得性免疫應(yīng)答的過度刺激，這會(huì)損害肺部或其他器官并且會(huì)導(dǎo)致感染的癥狀加劇。因此，提供了一種用于抑制正粘病毒科的病毒或與病毒感染相關(guān)聯(lián)的病癥的方法，該方法包括用有效量的一種制劑與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該制劑包含具有4，000道爾頓或更大的平均分子量的一種硫酸多糖。在此上下文中的術(shù)語“病毒感染”表不“正粘病毒感染”。The term " orthomyxo " is used to describe a member of theOrthomyxoviridae family. <}0{>術(shù)語“正粘病毒”用來描述正粘病毒科中的一員。在此傳授的另一個(gè)方面是一種用于控制正粘病毒科病毒的擴(kuò)散的方法，該方法包括用有效量的硫酸多糖與該病毒或病毒可能在其上暴露的一個(gè)表面接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。該硫酸多糖通常 是從4，000道爾頓至大約5百萬道爾頓，包括5，000、10，000、15，000,20,000,30,000,50,000,70,000,90,000,100, 000,300, 000,500, 000,700, 000、900, 000、1百萬、2百萬、3百萬、4百萬以及5百萬道爾頓，或在這些具體大小之間的平均分子量。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑包含大約1% w/w至100%純度的硫酸多糖，包括1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 以及 100% w/w 的純度或在這些值之間的純度?！凹儭被衔镌诖吮灰暈橐环N制劑。因此，術(shù)語如提取物、化合物、藥劑、預(yù)防劑、試劑、藥物、硫酸多糖等等均指包含I % w/v至100% w/v多糖的一種制劑。因此，該硫酸多糖可以是一種純化化合物、一種制劑的部分或提取物或可以呈一種物理、化學(xué)和/或酶法衍生的多糖制備物的形式。一種制劑也可以包含硫酸多糖以及聚間苯三酚(polyphloroglucinol)和/或多酹和/或另一種抗病毒劑。與硫酸多糖一起或分開地配制的其他抗病毒劑的實(shí)例包括奧塞米韋(達(dá)菲)、扎那米韋(瑞樂沙)、金剛烷胺以及金剛乙胺、以及細(xì)胞因子，如干擾素(例如，IFNa以及IFNy)。此外，硫酸多糖可以是一種單一的化學(xué)種類或?qū)嶓w，或者可以是兩種或更多種不同類型的硫酸多糖的混合物。如果需要，提取物或化合物可以經(jīng)受去熱原以去除任何毒素或毒物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑是或包含硫酸多糖的一個(gè)部分，該部分通過平均分子量、硫酸化程度、羧化程度、離子電荷和/或抗病毒活性來定義。例如，可以使一個(gè)大的硫酸多糖經(jīng)受物理破壞、化學(xué)衍生作用和/或酶消化，并且可以基于以上所列參數(shù)的任何一個(gè)或多個(gè)來收集多個(gè)部分。然后收集具有所希望的抗病毒活性的一個(gè)部分并且任選地使其經(jīng)受進(jìn)一步純化。這樣一個(gè)“部分”被涵蓋在術(shù)語“制劑”、“提取物”、“化合物”、“藥劑”、“預(yù)防劑”、“試劑”、“藥物”以及“硫酸多糖”之內(nèi)。該硫酸多糖可以衍生自任何方便的來源并且包括以下形式如巖藻聚糖硫酸酯、巖藻糖硫酸酯、巖藻半乳聚糖、富含巖藻糖的硫酸多糖、含有鼠李糖的硫酸多糖、硫酸軟骨素、巖藻依聚糖、硫酸肝素和糖胺聚糖以及它們的改性形式。所有這些形式都被術(shù)語“硫酸多糖”涵蓋?！案男浴毙问桨ㄒ悦阜?、物理法或化學(xué)法生成的部分。該修飾形式還包括陽離子改性的硫酸多糖，其中包括一價(jià)、二價(jià)以及多價(jià)陽離子的其他金屬陽離子構(gòu)成一種反離子組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，硫酸多糖從以下各項(xiàng)的褐藻中分離褐藻綱(Class Phaeophyceae)、海帶目(Order Laminariales)(例如，Akkesiphycacease、翅藻科(Alariaceae)、繩藻科(Chordaceae)、Costariaceae、海帶科(Laminariaceae)、巨藻科(Lessoniaceae)以及 Pseudochordaceae)或墨角藻目(Order Fucales)(例如，Bifurcariopsdaceae、Durvillaeaceae、墨角藻科(Fucaceae) > Himanthallaceae>索鏈藻科(Hormosiraceae)、Notheiaceae>馬尾藻科(Sargassaceae)以及鏈球藻科(Seirococcaceae))。海帶目海藻的實(shí)例包括裙帶菜屬(Genus Undaria)的種類,如但不限于裙帶菜(Undaria pinnatifida),或或相關(guān)的種類，如翅菜(Alaria esculenta)、囊根藻多糖(Saccorhiza polysaccharide)、葉囊裙帶菜(Undaria undarioides)、無肋裙帶菜(Undaria peterseniana)，以及海帶種類，如掌狀海帶(Laminaria digitata)、極北海帶(Laminaria hyperborean)、模基海帶(Laminaria ochroleuca)、糖海帶(Laminariasaccharina)、阿氏海帶(Laminaria agardhii)、狹葉海帶(Laminaria angustata )、Laminaria bongardina、Laminaria cuneifolia、剌海帶(Laminaria dentigera)、短生海帶(Laminaria ephemera)、法氏海帶(Laminaria farlowii)、Laminaria groenlandica、海帶(Laminaria japonica)、長海帶(Laminaria longicruris)、Laminaria nigripes、Laminaria ontermedia、Laminaria pallida、Laminaria platymeris、糖海帶(Laminariasaccharina)、Laminaria setchellii、辛氏海帶(Laminaria sinclairli)、北極海帶(Laminaria solidungula )以及狹葉海帶(Laminaria stenophylla)。墨角藻目海藻的實(shí)例包括墨角藻屬(Genus Fucus)的種類，如但不限于墨角藻(Fucus vesiculosus)、Fucus ceranoides、Fucus chalonii、Fucus cottonii、二列墨角藻(Fucus distichus)、枯墨角藻(Fucus evanescens)、Fucus gardneri、Fucus nereideus、鋸齒形墨角藻(Fucusserratus)、Fucus spermophorus、螺方定墨角藻(Fucus spiralis)、Fucus tendo 以及 Fucusvirsoides。 褐藻的其他目包括Ascoseirales、馬鞭藻目(Cutleriales)、酸藻目(Desmarestiales)、網(wǎng)地藻目(Dictyotales)、Discosporangiales、水云目(Extocarpales)、Ishigeales、NemodermatalesΛ Onslowiales、掲殼藻目(Ralfsiales)、萱藻目(Scytosiphonales)、Scytothaminales、黑丁頁藻目(Sphacelariales)、毛頭藻目(Sporochnales)、Syringodermatales、線翼藻目(Tilopteridales)以及 Incertaesedis0具體的褐藻包括以下種類囊翼藻屬(Ascoseira)、馬鞭藻屬(Cutleria)、Microzonia、Zanardinia、Arthrocladia、酸藻屬(Desmarestia)、Himantothallus、Phaeurusm、網(wǎng)翼藻屬(Dictyopteris)、網(wǎng)地藻屬(Dictyota)、厚緣藻屬(Dilophus)、Distromium、Glossophora、等毛藻屬(Homoeostrichus)、匍扇藻屬(Lobophora)、Lobospira、Newhousia、厚網(wǎng)藻屬(Pachydictyon)、扇藻屬(Padina)、褐舌藻屬(Spatoglossum)、掠葉藻屬(Stypopodium)、雀尾藻屬(Taonia)、團(tuán)扇藻屬(Zonaria)、Scoresbyella、Choristocarpus、Discosporangium、cinetospora、費(fèi)氏藻屬(Feldmannia)、Geminocarpus、褐鸞藻屬(Hincksia)、髭毛藻屬(Pogotrichum)、間囊藻屬(Pylaiella)、Adenocystis、Caepidium、Utriculidium、丁頁毛藻屬(Acrothrix)、Ascoseirophila、粗粒藻屬(Asperococcus)、Austrofilum、索藻屬(Chordaria)、枝管藻屬(Cladosiphon)、Corycus、戴氏藻屬(Delamarea)、網(wǎng)管藻屬(Dictyosiphon)、短毛藻屬(Elachista)、真絲藻屬(Eudesme)、Giraudia、Gononema、褐毛藻屬(Halothrix)、Haplogloia、百絲藻屬(Hecatonema)、異形褐條藻屬(Heterosaundersella)、HummiaΛ Isthmoplea、帶絨藻屬(Laminariocolax)、絲帶藻屬(Laminarionema)、粘膜藻屬(Leathesia)、Leptonematella、海管藻屬(Litosiphon)、小抱藻屬(Microspongium)、Mikrosyphar、髓藻屬(Myelophycus)、多粘藻屬(Myriogloea)、多絲藻屬(Myrionema)、毛絲藻屬(Myriotrichia)、異絲藻屬(Papenfussiella)、石棉藻屬(Petrospongium)、側(cè)枝藻屬(Pleurocladia)、多孑L藻屬(Polytretus)、Proselachista、原水云屬(Protectocarpus)、點(diǎn)葉藻屬(Punctaria)、濕粘藻屬(Sauvageaugloia)、Soranthera、聚果藻屬(Sorocarpus)、狹果藻屬(Spermatochnus)、球毛藻屬(Sphaerotrichia)、斑管藻屬(Stictyosiphon)、扭線藻屬(Streblonema)、環(huán)囊藻屬(Striaria)、斯氏藻屬(Stschapovia)、面條藻 屬(Tinocladia)、Chordariopsis、Asterocladon、水云屬(Ectocarpus)、庫氏藻 屬(Kuckuckia)、中抱藻屬(Mesospora)、Asterotrichia、巴克藻屬(Bachelotia)、 Bifurcariopsis、公牛藻屬(Durvillaea)、泡葉藻屬(Ascophyllum)、墨角藻屬(Fucus)、 西葉藻屬(Hesperophycus)、鹿角菜屬(Pelvetia)、擬鹿角菜屬(Pelvetiopsis)、鹿 角菜屬(Silvetia)、Xiphophora、海條藻屬(Himanthalia)、Hormosira、Notheia、 Anthophycus、Axillariella、雙叉藻屬(Bifurcaria)、Bifurcariopsis、Carpoglossum、 Caulocystis、絲狀分枝藻屬(Coccophora)、囊載藻屬(Cystophora)、囊鏈藻屬 (Cystoseira)、長角藻屬(Halidrys)、羊棲菜屬(Hizikia)、葉囊藻屬(Hormophysa)、 囊鏈藻屬(Myagropsis)、Myogropsis、Myriodesma、馬尾藻屬(Sargassum)、喇機(jī)藻 屬(Turbinaria)、Cystophaera、Marginariella、Phyllospora、Seirococcus、鐵釘菜 屬(Ishige)、厚岸藻屬(Akkesiphycus)、翅藻屬(Alaria)、黃金藻屬(Aureophycus)、 Druehlia、Eualaria、寬葉藻屬(Hirome)、擬巨藻屬(Lessoniopsis)、Pieurophycus、帶翅 藻屬(Pterygophora)、裙帶菜屬(Undaria)、Undariella、青裙帶菜屬(Undariopsis)、繩藻 屬(Chorda)、孔葉藻屬(Agarum)、多肋藻屬(Costaria)、網(wǎng)肋藻屬(Dictyoneurum)、菊石昆 布屬(Thalassiophyllum)、節(jié)枝藻屬(Arthrothamnus)、Costularia、Cymathere、Feditia、 Gigantea、海帶屬(Laminaria)、巨藻屬(Macrocystis)、海囊藻屬(Nereocystis)、浮葉 藻屬(Pelagophycus)、Pelagophycus x Macrocystis、Phycocastanum、Phyllariella、 Polyschidea、海掠櫚屬(Postelsia)、Pseudolessonia、糖藻屬(Saccharina)、 Streptoplyllopsis、昆布屬(Ecklonia)、擬昆布屬(Eckloniopsis)、雙眉藻屬(Egregia)、 愛森藻屬(Eisenia)、巨海藻屬(Lessonia)、Pseudochorda、Nemoderma、Onslowia、 Verosphacella、Neoralfsia、Basispora、軟胞藻屬(Hapalospongidion)、Jonssonia、 石皮藻屬(Lithoderma)、Myrionemopsis、石皮藻屬(Petroderma)、Porterinema、 Pseudolithoderma、褐殼藻屬(Ralfsia)、毛抱藻屬(Chnoospora)、囊藻屬(Colpomenia)、 網(wǎng)胰藻屬(Hydroclathrus)、幅葉藻屬(Petalonia)、羅氏藻屬(Rosenvingea)、萱藻 屬(Scytosiphon)、Bodanella、空枝藻屬(Coelocladia)、鸞殼藻屬(Heribaudiella)、 掲層藻屬(Phaeostroma)、Asteronema、Scytothamnus、Stereocladon、Splachnidium、 邊枝藻屬(Cladostephus)、黑頂藻屬(Sphacelaria)、Sphacella、Alethocladus、海 翅藻屬(Halopteris)、硬莖藻屬(Stypocaulon)、Austronereia、Bellotia、果冠藻 屬(Carpomitra)、Encyothalia、海神藻屬(Nereia)、Perisporochnus、Perithalia、 Sporochnema、毛頭藻屬(Sporochnus)、Tomaculopsis、管皮藻屬(Syringoderma)、 Halosiphon、Masonophycus、Phyllariopsis、囊根藻屬(Saccorhiza)、斯氏藻屬 (Stschapovia)、單抱藻屬(Haplospora)、Phaeosiphoniella、線翼藻屬(Tilopteris)、 Neoleptoneuma、Analipus 以及褐種阜藻屬(Phaeostrophion)。 具體的褐藻包括以下種類Adenocystis、翅藻屬(Alaria )、泡葉藻屬 (Ascophyllum)、繩藻屬(Chorda)、枝管藻屬(Cladosiphon)、酸藻屬(Desmarestis)、網(wǎng)地 藻屬(Dictyota)、Duvillea、昆布屬(Ecklonia)、水云屬(Ectocarpus)、Egregia、墨角藻屬 (Fucus)、長角藻屬(Halidrys)、海條藻屬(Himanthalia)、Hormosiria、Lethesia、巨海藻 屬(Macrocystis)、Nereocystis、扇藻屬(Padina)、浮葉藻屬(Pelagophycus)、Pelvatia、Pilaiella、海棕櫚屬、Saccrhiza、馬尾藻屬(Sargassum)、黑頂藻屬(Sphacelaria)以及喇機(jī)藻屬(Turbinaria)。其他來源包括綠藻以及如海 膽和海參的棘皮動(dòng)物(參見Berteau&Mulloy，2003，上述)。綠藻的實(shí)例包括石藥屬(Ulva sp)、將苔屬(Enteromorpha sp)、松藻屬(Codiumsp)、厳藻屬(Caulerpa sp)以及 Halimala。在一個(gè)實(shí)施方案中，硫酸多糖源于裙帶菜(Undaria pinnatifida )或墨角藻(Fucus vesiculosus)。因此，硫酸多糖可以來自于任何褐藻或綠藻以及棘皮動(dòng)物。—種硫酸多糖的一個(gè)實(shí)例是巖藻半乳聚糖硫酸酯(galactofucan sulfate)。在美國專利號(hào)7，056，620中描述了普通的巖藻半乳聚糖硫酸酯從裙帶菜中的分離，該專利的內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。這一描述適用于來自各種不同褐藻和綠藻的其他硫酸多糖。在裙帶菜屬中發(fā)現(xiàn)的巖藻半乳聚糖硫酸酯是一種復(fù)雜的異質(zhì)碳水化合物，它的糖組分主要是半乳糖和巖藻糖以及少量其他的糖。平均分子量可以是從大約30，000至大約1，200, 000的范圍，典型地在大約500，000至大約1，200, 000之間。巖藻半乳聚糖硫酸酯、以及其他復(fù)雜的天然發(fā)生的硫酸多糖是高度復(fù)雜的分子。巖藻半乳聚糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)包括該分子的多個(gè)小區(qū)段，這些區(qū)段是半乳糖和巖藻糖的無規(guī)、交替或嵌段共聚物。糖單元之間的連接可以變化，但主要是I至3個(gè)連接。硫含量典型地在大約4. 5%至6. 5%之間，這指示了作為SO3Na時(shí)的大約18%的硫酸鹽含量。因此，巖藻半乳聚糖硫酸酯對(duì)每兩個(gè)糖殘基平均具有約一個(gè)硫酸根基團(tuán)。其他硫酸多糖是富含巖藻糖的硫酸多糖。用于在此傳授的方法以及組合物中的硫酸多糖可以源于整株植物或該植物的任何部分，如葉子、莖、孢子或它們的組合。起始材料可以是新鮮、冷凍或干燥的材料?？梢酝ㄟ^用于提取植物材料的任何適合的方法來獲得褐藻或綠藻提取物，使得硫酸多糖能夠與其他植物材料至少部分地分離。例如，使用一種酸/水混合物來提取海藻。合宜地，該酸是硫酸。適合地，然后典型地用一種堿金屬氫氧化物來中和該酸/水提取物，并且如果需要，將其過濾或透析以去除包括熱原在內(nèi)的不想要的組分。在過濾或透析之后，該提取物可以作為液體來使用或通過如冷凍干燥或烘箱干燥或噴霧干燥的任何方法進(jìn)行干燥。典型地，這種提取物包括至少從大約1% w/v至大約100% w/v的硫酸多糖。提取程序的一個(gè)實(shí)例利用了處在以下條件下的一種酸/水混合物，:pH在大約O至大約2之間，如在大約O與大約I之間，溫度在大約0°C與30°C之間，如在大約15°C與大約25°C之間。本披露能夠進(jìn)行一系列提取程序中的任一種。典型地，通過以上方法提取的一種硫酸多糖具有以下平均分子量4，000道爾頓或更大，特別是5，000道爾頓或更大，特別是8，000至9，000道爾頓或更大，特別是20，000道爾頓或更大，特別是約100，000或更大，特別是200，000道爾頓或更大，并且甚至更特別是500，000道爾頓或更大。典型地，用于上部10%材料的平均分子量是大約5百萬道爾頓。因此，在此考慮了大約從4，000道爾頓至大約5百萬道爾頓的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，硫酸多糖是具有大約8，000至9，000道爾頓的平均分子量的一種水解的墨角藻屬巖藻依聚糖。組合物的一個(gè)實(shí)例包括來自裙帶菜屬孢子葉以及墨角藻屬材料的提取物。然而，本披露傳授了硫酸多糖的任何來源，如來自褐藻或綠藻以及來自棘皮動(dòng)物。此外，對(duì)“硫酸多糖”的提及包括巖藻聚糖硫酸酯、富含巖藻糖的硫酸多糖、含有鼠李糖的硫酸多糖、巖藻半乳聚糖等等。術(shù)語“巖藻依聚糖”也可以用來描述來自褐藻的這些硫酸多糖，以及它們的物理、化學(xué)和/或酶法衍生的形式。也可以通過以下程序來提取硫酸多糖如浸軟、煎煮、回流提取、借助超聲波的提取、通過在溶劑相之間分配進(jìn)行輔助的提取、以及用或不用共溶劑的超臨界提取。用于本披露的方法或組合物中的硫酸多糖的有效量取決于給藥方案、預(yù)期的接受者、病毒以及該病毒是處于潛伏期還是活動(dòng)期。在此考慮的劑量水平包括每天在大約O. OOlg至大約20g之間,合適地在大約O. Olg與IOg之間，并且合適地在大約O. 5g與大約Ig之間的硫酸多糖，或其間的數(shù)量。應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠確定用于給予人(或動(dòng)物)以便獲得有效抗病毒活性的硫酸多糖的足夠劑量水平。因此,本披露傳授了一種用于抑制正粘病毒科病毒的一種病毒或改善與病毒感染 相關(guān)聯(lián)的病癥的方法，該方法包括用一個(gè)量的一種制劑與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該制劑包含呈一種形式的硫酸多糖，該形式選自以下各項(xiàng)組成的清單(i)包含至少1% w/w硫酸多糖的一種制備物；(ii)包含至少10% w/w硫酸多糖的一種制備物；(iii)包含至少50% w/w硫酸多糖的一種制備物；(iv)包含至少80% w/w硫酸多糖的一種制備物；(V)包含至少90% w/w硫酸多糖的一種制備物；(vi)該硫酸多糖的一種基本上純的形式；(vii)硫酸多糖的一個(gè)部分；(viii)硫酸多糖的一種化學(xué)衍生形式；以及(ix)與另一種藥劑或賦形劑如抗病毒劑或聚間苯三酚或多酚混合的一種硫酸多糖；其中硫酸多糖包括從大約4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。在一個(gè)實(shí)施方案中，硫酸多糖是一種富含巖藻糖的硫酸多糖或一種含有鼠李糖的硫酸多糖。本披露傳授了任何巖藻依聚糖。如以上所指示，一種“化學(xué)衍生”形式包括一種陽離子改性的硫酸多糖，其中包括一價(jià)、二價(jià)以及多價(jià)陽離子的其他金屬陽離子構(gòu)成多糖的反離子組分?！懊阜ㄑ苌卑ㄋ?。正粘病毒科的病毒可以是該科中當(dāng)前被鑒定的六個(gè)屬中的任何屬，S卩，甲型流感病毒屬、乙型流感病毒屬、丙型流感病毒屬、鮭傳貧病毒屬、托高土病毒屬和/或卡蘭非爾病毒/約翰斯頓島病毒/查德湖病毒屬或它們的變體中的一種病毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是甲型流感病毒屬、乙型流感病毒屬和/或丙型流感病毒屬或它們的亞型或它們的變體形式中的一種流感病毒。一種病毒的“變體形式”包括具有衍生自以下項(xiàng)的兩個(gè)或更多個(gè)亞型的基因組元件的病毒，即甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它們的一個(gè)亞型。在該病毒的范圍內(nèi)是一種甲型流感病毒或包含甲型流感病毒的基因組元件，該病毒可以是在此定義的任何亞型，例如，HxNy，其中H是血凝素類型X，其中X是I至16 (包括I和16)，并且N是類型y的神經(jīng)氨酸酶，其中y是I至9 (包括I和9)。對(duì)甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒中任一個(gè)的提及包括變體和亞型。正粘病毒科的一種病毒被術(shù)語“正粘病毒” ("orthomyxovirus")涵蓋。對(duì)“I至 16” 的提及包括類型 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 以及 16。
對(duì)“I至9”的提及包括類型1、2、3、4、5、6、7、8以及9。與豬流感相關(guān)聯(lián)的具體甲型流感病毒亞型包括H1Np H1N2, H3N1, H3N2以及H2N3。與禽流感相關(guān)聯(lián)的甲型流感病毒亞型的實(shí)例包括 H5N1, H5H7、H7N3、H7H7 以及 H9N2。該病毒還可以是正粘病毒科的不同屬的一種混合物，或正粘病毒科病毒的一個(gè)屬的不同亞型的一種混合物，或可以是一種變體或一種特殊病毒。因此,在此傳授的另一個(gè)方面是一種用于抑制正粘病毒科病毒的一種病毒或改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀的方法，該方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量，其中該病毒是一種甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它們的一種變體，其中甲型流感病毒或其變 體是通過HxNy來定義，其中Hx是一種血凝素，其中X是I至16，并且Ny是神經(jīng)氨酸酶，其中y是I至9。在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，本披露實(shí)現(xiàn)了一種用于抑制正粘病毒科病毒的一種病毒或改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀的方法，該方法包括用一個(gè)量的一種制劑與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該制劑包含呈一種形式的硫酸多糖，該形式選自以下各項(xiàng)組成的
清單(i)包含至少1% w/w硫酸多糖的一種制備物；(ii)包含至少10% w/w硫酸多糖的一種制備物；(iii)包含至少50% w/w硫酸多糖的一種制備物；(iv)包含至少80% w/w硫酸多糖的一種制備物；(V)包含至少90% w/w硫酸多糖的一種制備物；(vi)該硫酸多糖的一種基本上純的形式；(vii)硫酸多糖的一個(gè)部分；(viii)硫酸多糖的一種化學(xué)衍生形式；以及(ix)與另一種藥劑或賦形劑如抗病毒劑或聚間苯三酚或多酚混合的一種硫酸多糖；其中硫酸多糖包含約4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量，其中病毒是一種甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或是它們的一種變體，并且其中甲型流感病毒或其變體是通過HxNy來定義的，其中Hx是一種血凝素，其中X是I至16，并且Ny是神經(jīng)氨酸酶，其中y是I至9。與人類和動(dòng)物的健康和幸福相關(guān)的是對(duì)流感以及流感樣病毒如人流感、豬流感以及禽流感病毒的控制，這些病毒通常屬于一種甲型流感病毒或其變體。還存在與在豬中的感染相關(guān)聯(lián)的丙型流感病毒的一些形式。在此考慮的“動(dòng)物”包括食草動(dòng)物和飼養(yǎng)場動(dòng)物(lot animal)以及玩賞動(dòng)物(pet animal)。在適當(dāng)時(shí)，也可以處理野生動(dòng)物。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于抑制豬流感病毒或改善病毒感染的癥狀的方法，該方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。還提供了一種用于抑制禽流感病毒或改善病毒感染的癥狀的方法，該方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，OOO道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。本披露進(jìn)一步傳授了一種用于抑制H1N1病毒或H5N1病毒,或改善病毒感染的癥狀的方法，該方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。本披露還考慮了一種用于抑制病毒的方法，該病毒選自(I) 一種以下亞型的甲型流感病毒(a) HxNyI,其中Hx是血凝素并且x是I至16，并且Ny是神經(jīng)氨酸酶并且y是I至 9 ；(b) H1N1 ；(c) H1N2 ；(d) H3N1 ；(e) H3N2 ；(f) H2N3 ；(g) H5N1 ；(h) H5N7 ；(i)H7N3 ；(j) H7N7;和 / 或(k) H9N2 ；(2) 一種乙型流感病毒；(3) 一種丙型流感病毒；以及(4)以上所列的病毒的一種變體；該方法包括用一個(gè)量的一種制劑與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該制劑包含呈一種形式的硫酸多糖，該形式選自(i)包含至少I % w/w硫酸多糖的一種制備物；(ii)包含至少10% w/w硫酸多糖的一種制備物；(iii)包含至少50% w/w硫酸多糖的一種制備物；(iv)包含至少80% w/w硫酸多糖的一種制備物；(V)包含至少90% w/w硫酸多糖的一種制備物；(vi)該硫酸多糖的一種基本上純的形式；(vii)硫酸多糖的一個(gè)部分；(viii)硫酸多糖的一種化學(xué)衍生形式；以及(ix)與另一種藥劑或賦形劑如抗病毒劑或聚間苯三酚或多酚混合的一種硫酸多糖；其中該硫酸多糖包含大約4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。關(guān)于一種病毒的“抑制”，包括抑制或延遲該病毒的感染、附著、侵入、復(fù)制、組裝或釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制是在細(xì)胞侵入或附著和/或復(fù)制的水平上。此外，在此的硫酸多糖被提出用于改善病毒感染的癥狀或病癥，如可能損害肺部以及其他器官的細(xì)胞因子的過度刺激和生長因子的產(chǎn)生。例如，這可以通過被過度刺激的先天性或獲得性免疫系統(tǒng)而發(fā)生。這些細(xì)胞因子和生長因子還會(huì)導(dǎo)致感染癥狀如流感樣癥狀的加劇。本發(fā)明的制劑可以是呈以下形式一種藥物級(jí)組合物或純化藥劑，一種保健食品補(bǔ)充劑或一種預(yù)防劑，如洗手液、洗鼻液、潤膚液、表面消毒劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠、溶液、粉末或乳膏。這些制劑包括一種純化化合物或一種提取物或部分或一種富集的制備物。這些化合物或制劑還可以被視為消費(fèi)品、消費(fèi)食品或消費(fèi)補(bǔ)充品。硫酸多糖或包含它的提取物可以借助藥物載體來給予，該藥物載體對(duì)細(xì)胞以及受試者是無毒的。取決于用于給予(例如，口服或腸胃外，包括靜脈內(nèi))所希望的制備物形式，該載體可以采取各種各樣的形式。在制備用于口服劑型的組合物中，可以采用任何常見的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑如混懸液、酏劑以及溶液的情況下的水、乙二醇、油、醇、增香劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體制劑如粉末、膠囊以及片劑的情況下的載體，如淀粉、糖、 微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，其中固體口服制劑優(yōu)先于液體制齊U。由于便于給藥，片劑和膠囊代表了最具優(yōu)勢(shì)的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然采用了固體藥用載體。如果希望，可以通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。在此傳授的用于口服給予的這些制劑通常呈現(xiàn)為離散的單元，如各自含有預(yù)定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；粉末或顆粒；或呈水性液體、非水性液體、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑形式的溶液或混懸液?？梢酝ㄟ^藥學(xué)的任何方法來制備這類組合物，但所有的方法都包括將硫酸多糖與形成一種或多種成分的載體相結(jié)合的步驟?？傮w而言，這些組合物是通過以下步驟來制備將活性成分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或它們兩者均勻地且精細(xì)地混合，并且然后，如果需要，將產(chǎn)物成形為所希望的外觀。例如，可以通過任選地使用一種或多種助劑進(jìn)行壓縮或成型來制備片劑。可以通過在適合的機(jī)器中壓縮呈自由流動(dòng)形式的活性成分(如粉末或顆粒)來制備壓縮片劑，該活性成分任選地與一種粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑相混合。可以通過將粉末狀化合物用一種惰性液體稀釋劑潤濕的混合物在適合的機(jī)器中進(jìn)行成型來制備成型片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，將硫酸多糖與聚間苯三酚和/或多酚一起配制。本發(fā)明的硫酸多糖可以在含有常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑以及運(yùn)載體的劑量單位制劑中，通過口服、腸胃外(包括皮下注射、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))給予，通過吸入氣霧劑，或經(jīng)直腸給予。在通過鼻氣霧劑或鼻吸入劑來給予時(shí)，這些組合物是根據(jù)藥物配制領(lǐng)域中熟知的技術(shù)制備的，并且可以制備為在生理鹽水中的溶液，該制備采用苯甲醇或其他適合的防腐齊U、用于提高生物利用率的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或本領(lǐng)域已知的其他增溶劑或分散劑。這些硫酸多糖也可以被用在表面消毒劑、洗手液、潔膚液、潤膚液、乳膏中或用作保健品或功能性食品或藥品或消費(fèi)品。治療中硫酸多糖的有效劑量可以取決于以下因素而變化所采用的具體化合物、給藥方式、所治療的病癥以及所治療的病癥的嚴(yán)重程度。因此，根據(jù)以下各種因素來選擇利用本發(fā)明化合物的給藥方案，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別以及醫(yī)學(xué)病癥；待治療的病癥的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎功能和肝功能；以及方案所采用的具體化合物。具有普通醫(yī)術(shù)的醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定并且開出用于阻止、抵抗或停滯病癥進(jìn)程所需的藥物有效量。在實(shí)現(xiàn)產(chǎn)生效力而無毒性的范圍內(nèi)的藥物濃度之中的最佳精確度要求基于藥物對(duì)目標(biāo)部位的可用度的動(dòng)力學(xué)的一個(gè)方案。這涉及到對(duì)一種藥物的分布、平衡以及消除的考慮事項(xiàng)。一些硫酸多糖如富含巖藻糖的硫酸多糖和/或巖藻依聚糖被認(rèn)為是一種可溶纖維并且不會(huì)被哺乳動(dòng)物的酶分解。然而，在口服之后存在著一定的對(duì)物質(zhì)的血清攝取。據(jù)估計(jì)，在口服3 g 75%純的多糖的情況下，血清每天攝取大于10yg/ml，而在口服3g' 10%/的多糖的情況下，血清每天攝取達(dá)到4 μ g/ml?？梢酝ㄟ^許多種方式測(cè)量硫酸多糖的攝取，這些方式如通過抗體測(cè)定(參見Irhimeh等人，實(shí)驗(yàn)臨床藥理學(xué)中的方法和發(fā)現(xiàn)(Methods Fnd Exp. Clin.Pharmacol.) 27 (10) :705-710, 2005)，基于染料的方法，包括阿爾新藍(lán)(Scott&Darling,組織化學(xué)(Histochemic ) 5 :221_233，1965)、二甲基藍(lán) DMMB(deZong 等，人臨床化學(xué)(Clinical Chemistry) 35 (7) :1472-1477,1981)，以及如 Dubois 法的直接化學(xué)法。
本披露實(shí)現(xiàn)了用于醫(yī)學(xué)或臨床用途或作為保健品或功能性食品或藥品而用于健康食品行業(yè)的硫酸多糖制劑。這些制劑也可以用于獸醫(yī)應(yīng)用或農(nóng)業(yè)應(yīng)用，如用于畜牧業(yè)中或動(dòng)物養(yǎng)護(hù)中，如用于密集養(yǎng)殖的(closely quartered)豬、牛和家禽以及食草動(dòng)物、農(nóng)場動(dòng)物、玩賞動(dòng)物以及野生動(dòng)物。因此，這些制劑在人類以及所有哺乳動(dòng)物中具有廣泛的用途。因此，雖然包含硫酸多糖的制劑對(duì)控制流感在人類中的擴(kuò)散是有用的，這些制劑也可以用于非人類動(dòng)物(如，豬、牛、馬、綿羊、驢、駱駝)以及家禽(如雞、矮腳雞、鴨、火雞以及鵝)中。本披露進(jìn)一步傳授了用于狗和貓的功能性寵物食品以及通用的農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖食品添加劑。在此考慮的另一個(gè)方面是包含硫酸多糖或硫酸多糖的部分的褐藻、綠藻和/或棘皮動(dòng)物的提取物在控制流感病毒的感染和擴(kuò)散的藥劑或保健品的制造中的用途。硫酸多糖也可以被視為用于控制流感病毒的感染以及擴(kuò)散的一種功能性食品添加劑或提取物。在此上下文中對(duì)“流感病毒”的提及在一個(gè)實(shí)施方案中包括在人、豬和/或家禽中的豬流感和禽流感。在此考慮的又另一個(gè)方面是一種用于減少與流感病毒感染相關(guān)聯(lián)的流感樣癥狀的方法，該方法包括向受試者給予有效量的硫酸多糖，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。這包括從大約4，000道爾頓至約5百萬道爾頓的分子量。該硫酸多糖是如上文所定義。流感樣癥狀包括由細(xì)胞因子和生長因子的過度產(chǎn)生所誘發(fā)的病癥。如在此所使用的“包含(comprising)”與“包括(including) ”、“含有(containing) ”或“特征在于”是同義詞，并且是包括端點(diǎn)的或開放的，并且不排除另外的、未敘述的要素或方法步驟?！比缭诖怂褂玫摹坝?.·組成”排除了在權(quán)利要求要素中未規(guī)定的任何要素、步驟或成分。如在此所使用的“主要由...組成”并不排除不實(shí)質(zhì)性地影響權(quán)利要求的基本和新穎特征的材料或步驟。在此對(duì)術(shù)語“包含”的任何敘述，特別是在一種組合物的組分的描述中或在一種裝置的元件的描述中，都被理解成涵蓋主要由所敘述的組分或元件組成或由其組成的那些組合物和方法。在此被說明性地描述的本披露合適地可以在缺乏在此未明確披露的任一個(gè)要素和多個(gè)要素、一個(gè)限制或多個(gè)限制的情況下來實(shí)施。當(dāng)在此披露一組取代基時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是，那些組和所有小組(包括組成員的任何同分異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)以及使用這些取代基可以形成的化合物的類別的所有單獨(dú)成員都被分開地披露。當(dāng)要求一種化合物時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域已知的化合物(包括在此披露的參考文獻(xiàn)中所披露的化合物)并不旨在包括在內(nèi)。當(dāng)在此使用馬庫什組或其他分組時(shí)，該組的所有單獨(dú)成員以及該組可能的所有組合與子組合旨在被單獨(dú)地包括在本披露內(nèi)。當(dāng)在此敘述一個(gè)范圍時(shí)，預(yù)期的是所陳述的范圍內(nèi)的所有子范圍以及所陳述的范圍內(nèi)的所有整數(shù)值都是被預(yù)期的，就好像各個(gè)子范圍和整數(shù)值被敘述一樣。通過以下非限制性實(shí)例來進(jìn)一步描述多個(gè)方面。實(shí)例I制劑表I提供了針對(duì)正粘病毒進(jìn)行測(cè)試的硫酸多糖制劑的概述。表I硫酸多糖制劑
權(quán)利要求
1.一種用于抑制正粘病毒科的病毒或與正粘病毒感染相關(guān)聯(lián)的病癥或癥狀的方法，所述方法包括用有效量的制劑與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該制劑包含具有4，OOO道爾頓或更大的平均分子量的一種硫酸多糖。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該硫酸多糖具有從大約4，000道爾頓至大約5百萬道爾頓的平均分子量。
3.如權(quán)利要求2所述的方法,其中該硫酸多糖以從大約1%w/w至100% w/w的濃度存在于一種制劑中。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該硫酸多糖是選自一種巖藻聚糖硫酸酯、巖藻半乳聚糖硫酸酯、其他富含巖藻糖的硫酸多糖、一種含有鼠李糖的硫酸多糖、硫酸軟骨素、硫酸肝素以及糖胺聚糖。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該硫酸多糖是一種巖藻依聚糖或其一種物理、化學(xué)和/或酶法衍生的形式。
6.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中該正粘病毒科病毒是以下種類中的一種流感病毒甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它們的一種亞型或變體。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是HxNy，其中氏是I至9型(包括I型和9型)的一種血凝素，并且Ny是I至型16 (包括I型和16型)的一種神經(jīng)氨酸酶。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是選自H1NpH1N2, H3N1, H3N2以及 H2N3。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是ΗΛ。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該病毒是豬流感病毒。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是選自H5NpH7N3、H7N7以及H9N2。
12.如權(quán)利要求12所述的方法，其中該病毒是感染人類的禽流感病毒。
13.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該硫酸多糖降低細(xì)胞因子和生長因子產(chǎn)生效應(yīng)。
14.如權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括給予一種抗病毒劑，如奧塞米韋(達(dá)菲)、扎那米韋(瑞樂沙)、金剛烷胺或一種細(xì)胞因子。
15.一種用于抑制正粘病毒科病毒的病毒或改善與正粘病毒感染相關(guān)聯(lián)的病癥或癥狀的方法，所述方法包括用一個(gè)量的制劑與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該制劑包含呈一種形式的硫酸多糖，該形式選自 (i)包含至少1%w/w硫酸多糖的一種制備物； (ii)包含至少10%w/w硫酸多糖的一種制備物； (iii)包含至少50%w/w硫酸多糖的一種制備物； (iv)包含至少80%w/w硫酸多糖的一種制備物； (V)包含至少90% w/w硫酸多糖的一種制備物； (vi)該硫酸多糖的一種基本上純的形式； (vii)硫酸多糖的一個(gè)部分； (viii)硫酸多糖的一種化學(xué)衍生形式；以及 (ix)與另一種藥劑或賦形劑如抗病毒劑或聚間苯三酚或多酚混合的一種硫酸多糖；其中該硫酸多糖包含從大約4，OOO道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該化學(xué)衍生形式的硫酸多糖是一種陽離子改性的硫酸多糖。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該硫酸多糖是一種巖藻依聚糖。
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中該正粘病毒科病毒是以下種類中的一種流感病毒甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它們的一種亞型或重組雜合體。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是HxNy，其中氏是I至9型(包括I型和9型)的一種血凝素，并且Ny是I至型16 (包括I型和16型)的一種神經(jīng)氨酸酶。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是選自H1NpH1N2, H3N1, H3N2以及H2N3。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是ΗΛ。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該病毒是感染人類的豬流感病毒。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該甲型流感病毒亞型是選自H5NpH7N3、H7N7以及H9N2。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該病毒是感染人類的禽流感病毒。
25.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該硫酸多糖降低細(xì)胞因子以及生長因子產(chǎn)生所帶來的效應(yīng)。
26.如權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括給予一種抗病毒劑，如奧塞米韋(達(dá)菲)、扎那米韋(瑞樂沙)、金剛烷胺、金剛乙胺以及一種細(xì)胞因子。
27.一種用于抑制正粘病毒科病毒的病毒或改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀或病癥的方法，所述方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量，其中該病毒是一種甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒，其中該甲型流感病毒組分包含通過HxNy定義的一種亞型，其中Hx是一種血凝素，其中X是從I至16，并且Ny是神經(jīng)氨酸酶，其中y是從I至9。
28.一種用于抑制豬流感病毒的甲型流感病毒亞型或改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀或病癥的方法，所述方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。
29.一種用于抑制禽流感病毒的甲型流感病毒亞型或改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀或病癥的方法，所述方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有從4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。
30.一種用于抑制甲型流感病毒H1N1或H5N1病毒或改善與病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀或病癥的方法，所述方法包括用一種硫酸多糖與該病毒或被該病毒感染的細(xì)胞接觸，該硫酸多糖具有從4，000道爾頓至5百萬道爾頓的平均分子量。
31.一種用于控制流感病毒的感染或擴(kuò)散的功能性食品制劑，該制劑包含選自以下各項(xiàng)的一種硫酸多糖 (i)包含至少1%w/w硫酸多糖的一種制備物； (ii)包含至少10%w/w硫酸多糖的一種制備物； (iii)包含至少50%w/w硫酸多糖的一種制備物；(iv)包含至少80% w/w硫酸多糖的一種制備物； (V)包含至少90% w/w硫酸多糖的一種制備物； (vi)該硫酸多糖的一種基本上純的形式； (vii)硫酸多糖的一個(gè)部分； (viii)硫酸多糖的一種化學(xué)衍生形式；以及 (ix)與另一種藥劑或賦形劑如抗病毒劑或聚間苯三酚或多酚混合的一種硫酸多糖。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中該化學(xué)衍生形式的硫酸多糖是一種陽離子改性的硫酸多糖。
33.一種硫酸多糖在用于治療或控制流感病毒感染或與病毒感染相關(guān)聯(lián)的病癥的藥劑的制造中的用途。
34.如權(quán)利要求33所述的用途，其中該流感病毒是豬流感病毒或禽流感病毒。
35.一種來自褐藻或綠藻的提取物在用于治療或控制流感病毒感染的藥劑或功能性食品的制造中的用途，該提取物包含一種硫酸多糖，該硫酸多糖具有從大約4，000道爾頓至大約5百萬道爾頓的平均分子量。
36.如權(quán)利要求35所述的用途，其中該流感病毒是豬流感病毒或禽流感病毒。
37.一種用于減少與流感病毒感染相關(guān)聯(lián)的流感樣癥狀的方法，該方法包括向受試者給予有效量的硫酸多糖，該硫酸多糖具有4，000道爾頓或更大的平均分子量。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中硫酸多糖具有從大約4，000道爾頓至大約5百萬道爾頓的平均分子量。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及抗病毒療法和預(yù)防領(lǐng)域。在此提供了抑制正粘病毒科的病毒并且改善由病毒感染引起的癥狀和病癥的制劑和試劑。本披露傳授了流感病毒感染和擴(kuò)散的控制以及由此引起的病癥的改善。這些制劑和試劑可以被加工為藥劑或用于更普遍應(yīng)用的保健品，如呈消費(fèi)品或消費(fèi)食品形式的保健品。
文檔編號(hào)A61K31/737GK102821770SQ201180017491
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者海倫·費(fèi)頓, 維基·加迪納 申請(qǐng)人:瑪麗諾瓦股份有限公司