專利名稱：被取代的雄甾-4-烯二酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本披露提供用于選擇性抑制芳香酶并且可用于治療激素相關(guān)病癥的多種化合物·和方法，這些病癥包括(但不限于)激素依賴性癌癥和其他激素相關(guān)病癥。
背景技術(shù)：
雌激素是許多生理過程(包括維持女性性器官、生殖周期以及眾多神經(jīng)內(nèi)分泌功能)的主要調(diào)節(jié)劑。重要的是，這些激素還在數(shù)種疾病狀態(tài)中、特別是在激素依賴性癌癥(如乳房癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌以及卵巢癌)中起到極其重要的作用。在世界范圍內(nèi)，乳房癌是女性因癌癥死亡的首要病因，據(jù)估計在2009年死于這種疾病的人超過500，000。此外，系統(tǒng)雌激素水平是乳房癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵指標[乳房癌(Breast Cancer), 15:270-277 (2008)]，從而使得雌激素牽涉于致人衰弱并且威脅生命的疾病的進程中。雌激素通過結(jié)合到其目標雌激素受體(ER)上而促進細胞增殖以及腫瘤侵襲[基因組生物學(xué)(Genome Biol. )，5 (9) : R66 (2004)]。鑒于大多數(shù)乳房癌、子宮內(nèi)膜癌以及卵巢癌表達ER并且因此可能對雌激素的生長促進作用敏感，當(dāng)前用于ER+癌癥的治療策略主要涉及抑制雌激素合成途徑。近來的研究已表明，雌激素在ER+癌癥中通過數(shù)種酶產(chǎn)生。在雌激素生物合成途徑中的這些酶當(dāng)中，芳香酶被看作是雌激素合成的一種極其重要的酶。高濃度的循環(huán)性非活性類固醇(如雄留烯二酮)是腫瘤內(nèi)雌激素產(chǎn)生的主要前體。芳香酶是P450單加氧酶家族的一個成員并且直接負責(zé)使雄激素(雄留烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化為雌激素(分別是雌酮和雌二醇)，所述轉(zhuǎn)化是通過C19甲基的氧化去除和后續(xù)芳構(gòu)化來實現(xiàn)的。大多數(shù)ER+癌癥具有與其他組織中相當(dāng)或更大的芳香酶活性，并且芳香酶mRNA水平在ER+癌瘤中相對于非惡性組織典型地增加[臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志(J. Clin. Endocrinol. Metab. ),81:2344-9 (1996);內(nèi)分泌相關(guān)癌癥(Endocr. Relat.Cancer. )，12:701-20 (2005)]。舉例來說，已顯示芳香酶基因在>75%的乳房癌細胞系中過度表達，這導(dǎo)致疾病組織中的雌激素達到飽和，從而促進癌細胞的生長。芳香酶基因不僅在ER+癌細胞中表達水平增加，而且在周邊細胞(如脂肪組織和基質(zhì)細胞)中也有所增加[人類病理學(xué)(Hum. Pathol.) ,5:530-3(1994);臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志(J. Clin.Endocrinol. Metab. )，79:627-32 (1994);類固醇生物化學(xué)與分子生物學(xué)雜志(J. SteroidBiochem. Mol. Biol), 95:35-9 (2005)]。此外，已顯示芳香酶mRNA水平與乳腺腫瘤侵襲水平相關(guān)；其中芳香酶mRNA水平在浸潤性癌瘤中最高，在非浸潤性癌瘤中居中等，并且在正常組織中最低[內(nèi)分泌相關(guān)癌癥(Endocr. Relat. Cancer. )，15:113-24 (2008)]。因此，芳香酶是抑制雌激素生物合成途徑中的一個關(guān)鍵標靶。已證實芳香酶的抑制顯著降低了某些癌癥在初始治療后的再生長[柳葉刀腫瘤學(xué)(Lancet Oncol. ),9(1) : 8-10 (2008) ] 0芳香酶抑制劑是一種已確定的對于其他形式的雌激素調(diào)節(jié)的替代治療選擇[類固醇生物化學(xué)與分子生物學(xué)雜志(J. Steroid Biochem. Mol. Bio.)，95:75-81 (2005)]，包括已知抑制雌激素信號傳導(dǎo)的分子，如他莫西芬[分子內(nèi)分泌學(xué)(Mol Endocrinol.)，9:659-669(1995)；自然(Nature)，387:733-736 (1997)]。據(jù)報道至少部分地抑制芳香酶作用的物質(zhì)包括例如Δ I-睪內(nèi)酯(testololactone)(美國專利號2, 744,120)、4-羥基雄留-4-烯-3，17-二酮和其酯(例如，美國專利號4，235，893)、10-(1，2_丙二烯 基)-雌_4-稀-3,17- 二麗(美國專利號4, 289, 762)、10- (2-丙塊基)_雌_4-稀-3,17- 二酮[美國化學(xué)會志(J. Am. Chem. Soc. )，103:3221 (1981)和美國專利號 4,322,416]、19-硫代雄留烯衍生物(歐洲專利申請100566)、雄留-4，6-二烯-3，17-二酮、雄留-1,4,6-三烯-3，17- 二酮(英國專利申請2，100，601A)、雄甾_1，4_ 二烯-3，17- 二酮[癌癥研究(Cancer Res. )，42:3327 (1982) ]、6_ 取代的雄留 _1，4_ 二烯-3，17- 二酮(美國專利號4，808，616)、被取代的雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(美國專利號4，904，650)、被α -雜環(huán)取代的甲苯腈(美國專利號4，978，672 ；5,112,845 ；5, 352, 795 ;5，473，078)、被四唑基取代的苯甲腈(美國專利號5，073，574)、二芳基甲烷(美國專利號5，426，196)、4-[α (氰基苯基)-I- (I，2，3-三唑基)甲基]-苯甲腈(美國專利號5，457，209)、雜環(huán)二芳基烷基化合物(美國專利號5，703，109 ;5，962，495)。盡管這些化合物中的數(shù)種化合物能夠抑制芳香酶，但它們的結(jié)合活性不具特異性；其結(jié)果是，這些化合物在患者中造成多種脫靶效應(yīng)[關(guān)于藥物療法的專家意見(Expert Opin. Pharmacother), 10 (9) : 1435-47 (2009)]。已發(fā)現(xiàn)某些化合物以升高的特異性與芳香酶相互作用。在美國專利號4，808，616中所描述的依西美坦(6-亞甲基雄留-1，4-二烯-3，17-二酮)在結(jié)構(gòu)上與天然底物雄甾烯二酮相關(guān)并且最初被芳香酶識別為一種假底物(false substrate),因此在酶活性位點與雄留烯二酮競爭。該化合物轉(zhuǎn)化為與該酶不可逆結(jié)合的中間體，從而造成其失活(也稱為自殺抑制(suicide inhibition))。盡管依西美坦在抑制芳香酶方面比其前任更具選擇性，但它的使用也已顯示導(dǎo)致潛在地致人虛弱的脫靶效應(yīng)。舉例來說，一些研究已證實，在服用依西美坦的患者中性激素結(jié)合球蛋白(一種調(diào)節(jié)性激素的生物利用率的蛋白質(zhì))失調(diào)[臨床乳房癌(Clin. Breast Cancer), 9 (4) : 219-24 (2009)]。又其他研究已證實，依西美坦可干擾鈣穩(wěn)態(tài)[最新腫瘤學(xué)報告(Curr. Oncol. R印.),6(4) :277-84. (2004);柳葉刀腫瘤學(xué)(The Lancet Oncology), 8 (2) : 119-127 (2007);臨床乳房癌(Clin. Breast Cancer),8(6) :527-32 (2008)]。然而，最重要的是，依西美坦的使用與額外的副作用相關(guān)，所述副作用如嚴重肝中毒，這是其他芳香酶抑制劑所未觀測到的情形[乳房癌研究與治療(BreastCancer Res. Treat. ), 10月16日(先于印刷的電子出版)(2009)]。與依西美坦有關(guān)的額外化合物包括(S)-6_甲基氧雜烷基依西美坦衍生物(PCT申請?zhí)朩O 2007041564)、氟化4-氨基雄甾二烯酮(PCT申請?zhí)朩O 9419365)、氟化6-亞甲基雄甾-I，4-二烯-3-酮(PCT申請?zhí)朤O9501366)和雄甾_4_烯并[4，5_b]吡咯(PCT申請?zhí)朩O 9404554)。多種6-燒氧基和6-酮基類固醇已通過使一種未被取代的類固醇與一種合適的低碳醇(如甲醇或乙醇)以及一種銅鹵化物反應(yīng)來合成，其中該鹵化物可以是氯化物或溴化物(美國專利號3，032，565)。類固醇衍生物還通過使環(huán)氧衍生物與一種化合物(如硫氰酸鈉)反應(yīng)并且使反應(yīng)產(chǎn)物進行脫水反應(yīng)來合成(日本專利號63-045294，1998)。多種6和7被取代的雄留-1,4- 二烯衍生物是通過將一種合適的溴衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醇、接著進一步烷基化或?；@得的(日本專利號07-215992)。多種C6被取代的雄留_4_烯-3，17- 二酮是通過使未被取代的前體雄留-4-烯-3，17- 二酮與某些微生物接觸而形成的(日本專利號 WO 1988/05781)。在探查芳香酶的活性位點的結(jié)合口袋時,沼澤(Numazawa)等人合成并且測試了多種被6-酯和6-醚取代的雄留-4-烯-3，17-二酮以及其1，4_ 二烯和1，4，6-三烯類似物。發(fā)現(xiàn)6β-甲氧基和6 β乙氧基雄留-I，4-二烯-3，17-二酮衍生物是芳香酶的自殺底物(Μ.沼澤(M. Numazawa), M安藤(MAndo)和R.善如寺(R. Zennyo ji ),類固醇生物化學(xué)與分子生物學(xué)雜志(JSteroid Biochem Molec Biol. ) 2002,82:65-73 ;以及沼澤(Numazawa)等人，生物化學(xué)雜志(Biochem J. )，1998，3299 (I)，151-156)。
在如阿布-哈吉(Abul-Haj j)等人對4_取代_4_雄甾烯_3，17- 二酮衍生物的評估中，顯示芳香酶在雄留烯二酮的C4a區(qū)域周圍的活性位點中具有疏水性口袋(Y. J.阿布-哈吉(Y. J. Abul-Haj j )，X-P，劉(X_P，Liu)和M.赫吉(M. Hedge)，類固醇生物化學(xué)與分子生物學(xué)雜志(J Steroid Biochem Molec Biol. ) 1995，54:111-119)。馬什(Marsh)等人顯示4-羥基類似物的酯化總體上降低活性，但與3-酮基4-烯系統(tǒng)結(jié)合產(chǎn)生4-羥基-4，6-雄留二烯_3，17- 二酮會造成比4-羥基雄留烯二酮更迅速地使大鼠卵巢微粒體中的芳香酶失活(D.A.馬什(D. A. Marsh), H. J.布若迪(H. J. Brodie), W.加勒特(W. Garrett),C-H,蔡-莫里斯(C-H, Tsai-Morris)以及A. M. H.布若迪(A. M. H. Brodie),醫(yī)藥化學(xué)雜志(J. Med. Chem. )，1985,28:788-795)。4-羥基4-雄留烯二酮的多種酯和醚衍生物被提議作為調(diào)節(jié)人類運動功能的手段(美國專利號US 6，586，417B1)。

發(fā)明內(nèi)容
由于與使用現(xiàn)有芳香酶抑制劑相關(guān)的副作用，對于能夠特異性抑制芳香酶并且具有降低的脫靶效應(yīng)的新穎化合物存在一種需要。因此，本披露的一個目的在于提供多種化合物、其制備方法以及用于治療或預(yù)防激素相關(guān)病癥并且特別是某些雌激素相關(guān)病癥(包括(但不限于)乳房癌、子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌)的方法。本披露的另一個目的在于提供用于治療或預(yù)防其他激素相關(guān)病癥并且特別是雌激素相關(guān)病癥(包括良性前列腺增生、心血管疾病或神經(jīng)變性病癥)的化合物以及方法。本披露是針對某些C4和C6被取代的雄留-4-烯二酮以及雄留-1,4- 二烯二酮和其衍生物，以及這些化合物和衍生物作為芳香酶抑制劑，例如用于治療內(nèi)分泌疾病、激素病癥、增殖性疾病(如癌癥)以及其他雌激素相關(guān)病變的用途。在某些實施方案中，本披露涉及包含一個或多個取代基的本文所披露的化合物。提供了多種化合物、其制備方法以及包括某些式A化合物的用于芳香酶抑制或治療或預(yù)防一種激素相關(guān)病癥的藥用組合物和方法
權(quán)利要求
1.一種式A化合物，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中式A是式C
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R'是被一個任選地被取代的芳基取代的一個烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中V是任選地被一個或多個取代基取代的烯基或塊基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該取代基選自0Η、苯基、芐基、萘基、被取代的芳基、或C1到C8烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該取代基選自芳基、被取代的芳基、雜環(huán)、被取代的雜環(huán)、碳環(huán)、被取代的碳環(huán)、或鹵基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該取代基選自烷氧基(任選地被取代)、芳氧基(任選地被取代)、烷基酯(任選地被取代)、芳基酯(任選地被取代)、烷酰基(任選地被取代)或芳?；?任選地被取代)。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自以下清單 (6R，8R，9S，10R, 13S, 14S)-10，13- 二甲基 -6-戊氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，.16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮； (6R,8R,9S, 10R, 13S, 14S)-10，13- 二甲基-6-((E)-戊-2-烯-I-基氧基)-7,8,9,10,·11，12，13，14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮； (6R,8R,9S, 10R, 13S, 14S)-10，13- 二甲基-6-((Z)-戊-2-烯-I-基氧基)-7,8,9,10,·11，12，13，14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮； (6R，8R，9S，10R, 13S, 14S)_6_(肉桂基氧基)_10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，·15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮； (6R，8R，9S，10R, 13S, 14S)_10，13- 二甲基-6-(3-苯基丙氧基)-7，8，9，10，11，12，13，·14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮； (6R，8R，9S，10R, 13S, 14S)_10，13- 二甲基-6-((5-苯基戊基)氧基)-7，8，9，10，11，·12，13，14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮； (6R，8R，9S，10R, 13S, 14S)_10，13- 二甲基 _6_(辛-2-炔-I-基氧基)-7，8，9，10，11，·12，13，14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮；以及 (6R，8R，9S，10R, 13S, 14S)_10，13- 二甲基 _6_(戊-2-炔-I-基氧基)-7，8，9，10，11，·12，13，14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (6H) - 二酮。
9.一種藥用組合物，包含如權(quán)利要求I所述的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.一種治療一種激素相關(guān)病癥的方法，包括將如權(quán)利要求9所述的藥用組合物給予一名對其有需要的受試者。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該受試者被診斷患有一種激素相關(guān)病癥、處于一種激素相關(guān)病癥的風(fēng)險下或展現(xiàn)一種激素相關(guān)病癥的多種癥狀。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該激素相關(guān)病癥是骨質(zhì)疏松癥、子宮內(nèi)膜異位、乳房癌、良性乳房癌、子宮癌、卵巢癌、多囊卵巢疾病、前列腺癌或良性前列腺增生(BPH)。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該藥用組合物是與雌激素組合給予的。
14.一種如權(quán)利要求I所述的化合物的用途，用于生產(chǎn)供治療一種激素相關(guān)病癥用的一種藥物。
15.一種用于生產(chǎn)如權(quán)利要求I所述的化合物的方法，包括在使得形成一種式A化合物的條件下使(8R，9S，10R，13S，14S)-4-重氮-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17 (4H)-二酮、一種醇(R' -OH)以及一種金屬催化劑混合。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中金屬催化劑是銀催化劑或二銠(II)催化劑。
全文摘要
本披露涉及多種新穎的C4和C6被取代的雄甾-4-烯二酮以及雄甾-1，4-二烯二酮以及其衍生物、其制備方法、多種包含這些物質(zhì)的藥物化合物、以及所述化合物用于治療哺乳動物的激素相關(guān)病癥的用途。這包括激素依賴性癌癥，特別是由雌激素和其中間體水平升高而引起的癌癥。這些化合物還可用于治療其他激素相關(guān)病癥，包括良性前列腺增生、心血管疾病以及神經(jīng)變性病癥。
文檔編號A61P35/00GK102884072SQ201180017316
公開日2013年1月16日 申請日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者休·戴維斯, 德巴希斯·高希, 丹尼爾·莫頓 申請人:愛默蕾大學(xué), 霍普特曼-伍德沃德醫(yī)學(xué)研究院, 紐約州研究基金會