本申請是申請日為2011年3月22日、申請?zhí)枮?01180015494.5且發(fā)明人名稱為“用于減少夜間排尿的去氨加壓素”的中國發(fā)明申請的分案申請。本申請是于2009年5月21日提交的美國申請?zhí)?2/469,801的部分繼續(xù)申請，美國申請?zhí)?2/469,801要求于2008年5月21日提交的美國臨時申請?zhí)?1/055,120的利益，所述申請的公開內(nèi)容通過引用完整地結(jié)合于此。與包括各種下尿道病癥的許多癥狀中的一個相反，夜尿癥(nocturia)自身最近才被承認(rèn)是一種臨床病種。國際尿控協(xié)會(internationalcontinencesociety)(ics)最近將其定義為這樣的疾?。簜€人需要起夜一次以上以排尿。這適用于在夜間任何時間任意數(shù)目的排尿，條件是人在排尿前是清醒的。(1)通常，術(shù)語夜尿癥是指在夜間排尿(尤其是當(dāng)過度時)。它也被稱為“夜尿癥(nycturia)”。存在解釋夜尿癥的病理生理學(xué)的三個寬泛分類：全天多尿癥(globalpolyuria)；膀胱存儲問題；和夜間多尿癥(nocturnalpolyuria)。(2)全天多尿癥被定義為在24小時期間尿排出量＞40ml/kg體重。多尿癥的病因包括糖尿病(diabetesmellitus)、尿崩癥(diabetesinsipidus)和原發(fā)性饑渴癥(primarythirstdisorders)。膀胱存儲問題被表征為小尿量的頻繁排尿。膀胱存儲問題的病因包括逼尿肌過度活動(detrusoroveractivity)(神經(jīng)源性的以及非神經(jīng)源性的)；膀胱敏感過度(hypersensitivity)；膀胱出口梗阻(bladderoutletobstruction)；原發(fā)性膀胱病理學(xué)如膀胱炎(cystitis)、結(jié)石(calculi)和瘤形成(neoplasia)；以及泌尿生殖器老化。頻繁清醒和排泄的模式也是原發(fā)性睡眠障礙特有的，原發(fā)性睡眠障礙應(yīng)當(dāng)是在評估患有夜尿癥的患者時區(qū)別診斷的部分。夜間多尿癥被定義為在睡眠期間產(chǎn)生異常大量的尿。21-35歲的健康年輕人在11p.m.至7a.m.期間排出其總尿液的約14±4％，而歲數(shù)較大的人平均排出34±15％。(3-4)目前，ics將夜間多尿癥定義為夜間尿量大于24小時總尿量的20-30％，這取決于年齡并且在不存在多尿癥的情況下。(5)夜間多尿癥可以繼發(fā)于全身性病癥如充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)，靜脈瘀滯(venousstasis)或淋巴瘀滯(lymphostasis)所致的外周性水腫(peripheraledema)，腎衰竭或肝衰竭，生活方式如夜間過量飲水，和阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnea)。若干研究表明一些患有夜尿癥的個體可能喪失正常的精氨酸加壓素(argininevasopressin)(avp)分泌的生理節(jié)律性。(6-12)avp是主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)尿產(chǎn)生的激素。在健康成人中，avp的每日釋放在睡眠期間發(fā)生峰值血液濃度。(13)在患有夜尿癥的受試者中avp分泌在夜間減弱將對增加的夜尿產(chǎn)生提供一種可能的生理學(xué)解釋。然而，不是所有患有夜尿癥的患者都缺乏生理節(jié)律性avp變化，并且并不是所有缺乏生理節(jié)律性avp變化的患者都患有夜尿癥。(14)在控制水和鈉調(diào)節(jié)的機制中存在多種生理變化，其能改變排尿的晝夜節(jié)律。這些包括腎濃縮能力和血漿腎素濃度的年齡相關(guān)的衰退。(15)夜尿癥流行的估值取決于所用的定義、采用的分析方法以及調(diào)查的人群和區(qū)域而變化很大。(16-28)盡管有這些限制，文獻強有力地表明夜尿癥是男性和女性中常見且惱人的病癥，其流行和嚴(yán)重度均隨年齡而增加。最近一項大型調(diào)查，其涉及五個國家(加拿大，德國，意大利，瑞典，和英國)的超過19,000名年齡在18歲以上的男性和女性并且使用夜尿癥的ics定義(每晚一次以上)，顯示夜尿癥是最流行的下尿道癥狀-由48.6％的男性和54.5％的女性報告-并且從在低于39歲的個體中的34-44％增加到在60歲以上個體中的超過70％。甚至使用更高的閾值，即每晚兩次以上排尿，21-24％的夜尿癥的流行超過任何其他下尿道癥狀的流行。(29)老人通常表示夜尿癥是最惱人的下尿道癥狀之一。在英國在基于社區(qū)的對423名年齡在40歲以上的男性的調(diào)查中，58名(14％)報告了夜尿癥，每晚至少兩次。并且其中67％的人報告這“至少有點問題”-是次于每天至少9次的頻率的第二惱人的癥狀(92％)，并且甚至比夜失禁更惱人(60％)。(30)在美國進行的基于社區(qū)的包括720名患有夜尿癥的受試者的調(diào)查顯示每晚只不過一次的排尿不僅惱人，并且還不利地影響健康相關(guān)的生活和睡眠質(zhì)量。對于患有每晚≥2次的夜尿癥的應(yīng)答者，對健康相關(guān)的生活質(zhì)量的影響與2型糖尿病的影響相似并且大于高血壓的影響。(31)夜尿癥最有害的效果不是過度排尿本身，而是其對睡眠質(zhì)量和之后的作為睡眠中斷的結(jié)果的白天功能的影響。在夜尿癥和睡眠質(zhì)量之間存在已經(jīng)確立的關(guān)系。在荷蘭對1485名年齡在50歲以上的人進行的基于社區(qū)的調(diào)查報道：25.3％報告了受干擾的睡眠維持，夜尿癥是其最經(jīng)常發(fā)生的病因(67.5％)。(32)asplund和aberg在3000名女性的樣本中研究了睡眠和夜尿癥之間的關(guān)系并且發(fā)現(xiàn)睡眠與增加的夜間排尿相關(guān)而惡化。每晚排尿3次以上的女性四倍更經(jīng)常地報告他們?nèi)狈λ卟⑶医?jīng)受白天想睡的折磨。(33)睡眠不足和白天疲倦與抑郁、情緒變化和生活質(zhì)量下降相聯(lián)系。(34-36)在瑞典基于社區(qū)的對203名患有夜尿癥的工作個體和80名隨機選取的對照的調(diào)查顯示患有夜尿癥的組具有顯著較低水平的活力和效用以及由睡眠缺乏所致的對工作和活動的更大的損害。(37)夜尿癥也與增加的在夜間的跌倒的發(fā)生率相關(guān)。(38)跌倒是老年人中主要的健康問題并且是該年齡組中損傷致死的主要原因。(39)在評估年齡在65歲以上患有夜尿癥的能走動患者的跌倒風(fēng)險的研究中，跌倒的幾率從具有一次夜尿事件的受試者的1.46增加至每晚報告超過三次夜尿事件的受試者的2.15。(40)加壓素是游離水分排泄的主要生理決定因素。它增加腎皮質(zhì)和髓集合管的腔膜的透水性，由此促進游離水分的再吸收并且減少尿產(chǎn)生。因為夜尿癥是與膀胱容積相關(guān)的過度夜尿產(chǎn)生的臨床結(jié)果，所以夜尿量的減少邏輯上應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致更少的夜間排尿事件。去氨加壓素是天然存在的激素8-精氨酸加壓素的合成類似物，其具有的修飾包括1-半胱氨酸的去氨基以及在位置8用d-精氨酸取代l-精氨酸。去氨加壓素顯示高并且特異的抗利尿劑效果，如在美國專利號3,497,491中公開的。所得分子的抗利尿與血管加壓的比值比加壓素高3000倍，并且具有更長的作用持續(xù)時間。(41)由于與夜尿癥相關(guān)的惱人性質(zhì)和變化的癥狀，對去氨加壓素的進一步研究得到保證。這些研究在廣泛的人群中檢查了去氨加壓素的效力和安全性。結(jié)果是去氨加壓素的令人驚奇的性別、年齡和劑量效應(yīng)。概述本公開內(nèi)容涉及去氨加壓素在減少夜間排尿、增加不受干擾睡眠的初始期和/或減少夜間尿量方面的性別、年齡和劑量效應(yīng)。例如，本公開內(nèi)容提供用于增加有需要的患者的不受干擾的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用該劑量增加所述患者的不受干擾的睡眠的初始期。在另外的實施方案中，本公開內(nèi)容涉及用于減少有需要的患者的夜尿量(nocturnalurinevolume)的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用該劑量減少患者的夜尿量。在另外的實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于減少有需要的女性患者的夜間排尿的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg或25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用該劑量減少患者的夜間排尿。在其他實施方案中，本公開內(nèi)容涉及用于增加有需要的女性患者的不受干擾的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg或25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用該劑量增加患者的不受干擾的睡眠的初始期。在另外的實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于減少有需要的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg或25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用該劑量減少患者的夜尿量。此外例如，本公開內(nèi)容涉及用于減少有需要的超過50歲的女性患者的夜間排尿的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg或25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用的該劑量減少患者的夜間排尿。在另外的實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于增加有需要的超過50歲的女性患者的不受干擾的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg或25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用的該劑量增加患者的不受干擾的睡眠的初始期。在另外的實施方案中，本公開內(nèi)容涉及用于減少有需要的超過50歲的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用10μg或25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用的該劑量減少患者的夜尿量。在其他有用的實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于減少有需要的超過65歲的女性患者的夜間排尿的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用的該劑量減少患者的夜間排尿。在另外的有用的實施方案中，本公開內(nèi)容涉及用于增加有需要的超過65歲的女性患者的不受干擾的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用的該劑量增加患者的不受干擾的睡眠的初始期。在具體的實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于減少有需要的超過65歲的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用25μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且在治療期服用的該劑量減少患者的夜尿量。在一些實施方案中，本公開內(nèi)容涉及用于減少有需要的男性患者的夜尿量的方法，所述方法包括：測量患者的血清鈉水平；在就寢前給血清鈉水平至少為130mmol/l的患者施用100μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量；測量在施用后一定時間間隔的患者的血清鈉水平；繼續(xù)給具有至少130mmol/l血清鈉水平的患者施用去氨加壓素的劑量；其中在治療期施用的該劑量減少患者的夜尿量。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供通過向有需要的患者施用約10μg、25μg、50μg或100μg去氨加壓素(以游離堿測量)的舌下日劑量來治療夜尿癥的方法。在用去氨加壓素治療28天后，被治療的受試者每晚的平均夜間排尿至少少0.5次。在另外的實施方案中，本公開內(nèi)容涉及用于減少有需要的患者的夜間排尿的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用25μg至100μg口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且與所述患者在施用該劑量前的夜間排尿相比，在最小治療期服用的該劑量減少所述患者的夜間排尿。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于在有需要的患者中改善夜間排尿減少的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用在25μg至100μg范圍內(nèi)的口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且與施用前相比在最短治療期服用的該劑量減少患者的夜間排尿，并且在最短治療期的持續(xù)期間改善夜間排尿的減少。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于在有需要的患者中維持夜間排尿減少的方法，所述方法包括：在就寢前給患者施用在25μg至100μg范圍內(nèi)的口分散劑量的去氨加壓素，其中該劑量以去氨加壓素的游離堿測量，并且與所述患者在施用該劑量前的夜間排尿相比，在最短治療期服用的該劑量減少患者的夜間排尿。附圖簡述圖1圖示距基線的夜間排尿平均次數(shù)的每周的變化以及對應(yīng)的p值。圖2圖示夜間排尿隨性別和劑量的平均觀測的和預(yù)測的變化。圖3圖示安慰劑組、10μg組、25μg組、50μg組和100μg組的總尿量和夜尿量的減少。圖4圖示夜尿隨性別和劑量的平均觀測的和預(yù)測的變化。描述以下更詳細(xì)描述本公開內(nèi)容的具體方面。術(shù)語和定義當(dāng)在本申請中使用時以及當(dāng)在本文中澄清時意在表示在本公開內(nèi)容內(nèi)的含義。本文引用和以上參考的專利和科學(xué)文獻通過引用結(jié)合于此。如果與通過引用結(jié)合的術(shù)語和/或定義相矛盾，則以本文提供的術(shù)語和定義為準(zhǔn)。術(shù)語和定義單數(shù)形式“一個(a)”、“一個(an)”和“所述(the)”包括復(fù)數(shù)所指，除非上下文另有指示。術(shù)語“大約(approximately)”和“約(about)”是指與引用的數(shù)目或值幾乎相同。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“大約”和“約”通常應(yīng)當(dāng)被理解為涵蓋所指定量、頻率或值的±10％。關(guān)于具體的值，應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的受試者群體(例如，所述臨床試驗的受試者)的具體值表示中值，除非另外指示為，例如，平均值。因此，在受試者中需要具體值的本公開內(nèi)容的方面基本上由群體數(shù)據(jù)支持，其中相關(guān)值被估計為受試者群體的有意義的劃定。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“第一睡眠期”是指從就寢到第一次排尿或早晨起床經(jīng)過的時間。術(shù)語“低鈉血癥(hyponatraemia)”當(dāng)在本文中使用時是指低于正常參考范圍的下限的血清鈉值，例如，血清鈉水平＜130mmol/l。術(shù)語“夜間遺尿癥(nocturnalenuresis)”當(dāng)在本文中使用時是指這樣的病癥，其中清醒時具有膀胱控制的人在睡眠時排尿。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“夜間多尿癥”是指增加的夜間尿排出。例如，夜間尿量與24小時尿量的比等于或大于33％。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語“夜尿”是指從就寢后5分鐘直到早晨起床的總尿量，包括在起床30分鐘內(nèi)的第一次排尿。術(shù)語“夜間排尿”當(dāng)在本文中使用時是指發(fā)生在從就寢后5分鐘直到早晨以起來為目的的起床之間的排尿。術(shù)語“夜尿癥”是指這樣的病癥：個體需要在晚上醒來一次以上來排尿。術(shù)語“過度活動的膀胱”當(dāng)在本文中使用時是指尿急(伴有或不伴有急迫性尿失禁)，通常伴有尿頻(frequency)和夜尿癥。術(shù)語“煩渴(polydipsia)”當(dāng)在本文中使用時是指過量的流體消耗。術(shù)語“尿重量摩爾滲透壓濃度(urineosmolaity)”當(dāng)在本文中使用時是指尿中電解質(zhì)的濃度。術(shù)語“尿流率測定(uroflometry)”當(dāng)在本文中使用時是指測量在膀胱排空期間從膀胱排出的尿的速率。流速測量為ml/sec排尿。術(shù)語“施用(“administer”、“administration”或“administering”)”當(dāng)在本文中使用時是指(1)提供、給予、給藥去氨加壓素和/或健康從業(yè)者或其授權(quán)的代理或在其指導(dǎo)下開去氨加壓素處方，以及(2)由患者或人(他或她)自己放入、服用或吞下去氨加壓素?？s略語表縮略語文獻中縮略語的含義ae不利事件itt意向治療locf末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)(last-observation-carried-forward)med最小有效劑量oc觀察例pp符合方案(perprotocol)sd標(biāo)準(zhǔn)偏差sae嚴(yán)重不利事件nqol夜尿癥生活質(zhì)量調(diào)查表psqi匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)sf簡式μg微克webez基于網(wǎng)絡(luò)的集中患者隨機系統(tǒng)熔融物制劑去氨加壓素熔融片劑包含與魚明膠、甘露醇和檸檬酸一起配制的凍干形式的醋酸去氨加壓素。所得的口服冷凍干燥物立即在嘴中分解而不需要水。具有良好生物利用度的去氨加壓素的口分散藥物劑型在美國專利申請?zhí)?0/513,437(美國公布號2005/0232997a1)中得到描述，所述申請的內(nèi)容完整地結(jié)合于此。熔融物劑型優(yōu)選作為去氨加壓素醋酸鹽提供。即使去氨加壓素實際上是作為醋酸鹽供應(yīng)的，去氨加壓素劑量也可以以游離堿表示。除非另有指示，本方法中使用的劑量對應(yīng)于去氨加壓素游離堿，即使劑型是醋酸去氨加壓素。因此，本文所述的100μg劑量的去氨加壓素是100μg的去氨加壓素游離堿，其對應(yīng)于成比例地更高重量值的醋酸去氨加壓素(對于含89％w/w的去氨加壓素游離堿并且其剩余的11％w/w是醋酸鹽、水和雜質(zhì)的去氨加壓素熔融物制劑，為約112.4μg醋酸去氨加壓素)。相似地，50μg、25μg和10μg劑量都表示去氨加壓素游離堿的重量，而相對應(yīng)的醋酸去氨加壓素的重量則成比例地更高。因此，0.1mg的醋酸去氨加壓素相當(dāng)于約89μg的去氨加壓素游離堿。在開放標(biāo)簽、隨機交叉研究中研究片劑和熔融物制劑之間的相對生物利用度，其中將240μg熔融物和0.4mg片劑(以2x0.2mg片劑給予)相隔7天施用于28名健康受試者。auc、cmax、tmax和t1/2是相似的，表明0.1mg片劑導(dǎo)致與60μg熔融物(相當(dāng)于67μg醋酸去氨加壓素)相似的暴露。實施例：臨床研究目的該研究部分i(28天效力)的主要目的是：(1)證明一種或多種劑量的去氨加壓素的熔融物制劑相對于安慰劑在28天治療后在患有夜尿癥的大群成年患者中減少夜間排尿平均次數(shù)方面的優(yōu)勢；(2)證明一種或多種劑量的去氨加壓素的熔融物制劑相對于安慰劑在28天的治療后在夜間排尿的平均次數(shù)從基線減少＞33％的受試者的比例方面的優(yōu)勢；以及(3)治療安全性。該研究部分ii(延長研究)的主要目的是：(1)證明一種或多種劑量的去氨加壓素熔融物在部分i中獲得的效果的持久性；以及(2)治療安全性。部分i和部分ii的次要目的是：比較若干劑量的去氨加壓素熔融物相對于安慰劑的對睡眠中斷和生活質(zhì)量的影響?？傮w研究設(shè)計這是兩部分(部分i和部分ii)的、隨機、雙盲、安慰劑對照、并行組、多中心研究，用以研究4種劑量的去氨加壓素的速溶(“熔融物”)制劑用于治療成人夜尿癥的效力和安全性。所有治療都是每晚一次在就寢前約1小時口服施用；指示受試者在自己服藥之前限制其流體攝入。在部分i中，將受試者隨機分配到5個治療組中的一個組中：安慰劑或去氨加壓素熔融物10μg，25μg，50μg或100μg。通過年齡(＜65，≥65歲)以及不存在/存在夜間多尿癥(定義為夜間尿量/24小時尿量的比≥33％)使隨機化分級。為了在每個級別中獲得所需數(shù)量的受試者，可以停止在特定級別(年齡和/或存在/不存在夜間多尿癥)中的受試者的招募。如果這是必要的，至少提前1周書面通知所有研究地點停止在受試者群體中進行篩選。計劃召集總計750名受試者，每個治療組約150名受試者。研究的部分i在7次就診中進行。篩選(就診1)發(fā)生在用藥的21天內(nèi)(第1天，就診2)；受試者在第4、8、15、22和28天(部分i結(jié)束)返回以進行隨訪。治療的持續(xù)時間在部分i為28天。一旦完成研究的部分i，參與積極治療的所有受試者就立即繼續(xù)進入約1至6個月的相同治療的部分ii。在部分i中被分配到安慰劑組的受試者在部分ii中被隨機分配到4個積極治療組中的一個中。為保證在部分i和ii的整個期間該研究保持完全不知情，被分配到安慰劑組的受試者在4周治療后的再次隨機化在初始隨機化時被預(yù)先確定。受試者在部分i的最后就診時(第28天)開始部分ii并且在第4、8、15、29天以及此后每4周返回進行隨訪直到部分i的數(shù)據(jù)庫被鎖定以及治療組得以知情。每個受試者的總的治療持續(xù)時間取決于該受試者何時隨機參與部分i，并且估計為最少4周并且最多6個月。一旦該研究的部分ii完成，受試者可以選擇參與預(yù)計總的治療持續(xù)時間為至少12個月的開放標(biāo)簽研究(雙盲延長加上開放標(biāo)簽研究)(即，部分iii)。在部分iii中，受試者被分配與在部分ii中相同的治療，開始是以不知情的方式分配。僅當(dāng)留在該研究中的所有部分i和ii中的受試者進入部分iii中時，受試者得以知情并且該研究變成開放標(biāo)簽的。在部分iii期間，基于來自部分i的效力數(shù)據(jù)，10μg被確定為亞治療劑量。因而，在10μg治療組中的患者被再次隨機化(開始q42008)到其他治療組(即，25μg、50μg或100μg)中的一個?？偟闹委煶掷m(xù)時間為至少12個月?？傆?08名患者進入開放標(biāo)簽延長期(即，部分iii)?？偣?，367名患者經(jīng)歷≥1年的治療。研究中的劑量選擇之前研究用于夜尿癥的去氨加壓素的片劑制劑的效力和安全性的臨床項目使用100μg，200μg和400μg的劑量。所有3種劑量顯示在藥效和臨床終點上的清楚效果。盡管劑量調(diào)整方案的使用限制了劑量反應(yīng)的解讀，但是高于100μg的劑量在效力方面僅提供少量改善。在開放標(biāo)簽、隨機交叉研究中研究片劑和熔融物制劑之間的劑量關(guān)系，其中將240μg熔融物和400μg片劑(以2x200μg片劑給予)相隔7天施用于28名健康受試者。auc、cmax、tmax和t1/2是相似的，表明100μg片劑提供與60μg熔融物相似的暴露。本研究研究的劑量水平基本上低于在片劑研究中使用的那些。雖然沒有關(guān)于熔融物制劑在目標(biāo)群體中的數(shù)據(jù)以指導(dǎo)100μg片劑/60μg熔融物以下的劑量的劑量選擇，但是已經(jīng)在水負(fù)荷(water-loaded)的健康受試者和水負(fù)荷的患有夜間遺尿癥(nocturnalenuresis)的6至12歲兒童中進行了藥動力學(xué)(pk)和藥效學(xué)(pd)研究。基于來自這兩個研究的數(shù)據(jù)，已經(jīng)發(fā)展出模擬pk和pd的模型。如果以尿重量摩爾滲透壓濃度大于200mosm/kg的持續(xù)時間來定義抗利尿劑活性，則該模型表明10μg熔融物的劑量可能是亞治療性的，而25μg至100μg的劑量應(yīng)當(dāng)提供2.75至8.5小時的抗利尿劑活性。研究群體的選擇：入選標(biāo)準(zhǔn)滿足以下入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者有資格參加該研究：在任何與研究有關(guān)的活動進行前提供有書面知會同意，其被解釋為在對受試者的正常管理期間本來不被進行的任何程序；并且是18歲以上的男性或女性受試者，其經(jīng)由篩選期期間的3天的頻率-體積圖表確定的每晚的平均夜間排尿≥2次。排除標(biāo)準(zhǔn)任何以下的出現(xiàn)將把受試者從研究招募中排除：泌尿生殖道病癥男性：臨床上懷疑有膀胱出口阻塞和/或尿流＜5ml/sec。如果病史和/或體檢表明膀胱出口阻塞，進行尿流率測定以確認(rèn)該診斷。在過去6個月內(nèi)進行過手術(shù)治療，包括針對膀胱出口阻塞/良性前列腺增生(bph)的經(jīng)尿道消融治療。女性：懷孕；處于生育年齡的女性要證明其使用可靠的避孕方法。使用用于骨盆下垂的子宮托。存在無法解釋的骨盆團塊(mass)。男性和女性：臨床上懷疑有尿潴留和/或排尿后余量＞150ml；如果病史和/或體檢表明尿潴留，要進行膀胱超聲或?qū)Ч懿迦胍源_認(rèn)該診斷。當(dāng)前或過去的泌尿科惡性腫瘤(例如，膀胱癌、前列腺癌)。當(dāng)前可能妨礙排尿的泌尿生殖道病變的臨床證據(jù)。神經(jīng)源性逼尿肌活性(之前被稱為逼尿肌反射亢進(detrusorhyperreflexia))的歷史。全身性醫(yī)學(xué)病癥心力衰竭的懷疑或證據(jù)。不受控的高血壓。不受控的糖尿病。腎機能不全；血清肌酸酐要在正常范圍內(nèi)并且估計的腎小球濾過率(egfr)要≥60ml/min。肝和/或膽疾??；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ast)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)要不＞2×正常的上限(uln)，并且總膽紅素要不＞1.5mg/dl。低鈉血癥(hyponatraemia)；血清鈉水平要在由發(fā)起人和中心實驗室所定義的正常范圍內(nèi)。尿崩癥(diabetesinsipidus)(尿排出在24小時＞40ml/kg)。不適當(dāng)抗利尿激素分泌綜合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion，siadh)。精神性或習(xí)慣性煩渴(polydipsia)。需要治療的阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnea)。其他已知的酒精或物質(zhì)濫用?？赡芊恋K規(guī)律的夜間睡眠的工作或生活方式(例如，按班輪換的工作者)。之前用于夜尿癥的去氨加壓素治療。根據(jù)研究者的判斷，使得受試者不適合臨床試驗或妨礙受試者參與研究的任何其他醫(yī)學(xué)病癥、實驗室異常、精神病學(xué)病癥、精神缺陷或語言障礙。使用環(huán)利尿劑(呋塞米(furosemide)、托塞米(torsemide)、依他尼酸(ethacrynicacid))。其他類型的利尿劑(噻嗪類(thiazides)、氨苯蝶啶(triamterene)、氯噻酮(chlorthalidone)、阿米洛利(amiloride)、吲達帕胺(indapamide))被允許作為單一療法或組合療法。如果在醫(yī)學(xué)上是可行的，則鼓勵使用利尿劑的受試者在早晨服用它。在篩選的30天內(nèi)使用任何其他研究藥物。停止標(biāo)準(zhǔn)在研究期間的任何點具有125mmol/l以下的血清鈉值的任何受試者要立即退出，并且如果需要，進行進一步評估和治療。受試者有權(quán)在任何時間以任何理由退出研究而不需要提供合理理由。然而，研究者要采取適當(dāng)?shù)牟襟E以保證退出以安全的方式完成。受試者也可能根據(jù)研究者或發(fā)起人的判斷因為安全性考慮或被判斷為不遵守研究程序以致可能影響研究結(jié)果而停止。研究者和發(fā)起人要在退出前同意受試者停止，并且要避免受試者非必須的退出。要在受試者作出退出決定后盡快為停止研究的受試者安排研究終止(end-of-study)(eos)評估。對于任何停止，研究者要獲得所有需要的數(shù)據(jù)并且要將未到期退出的日期和主要理由記錄在電子個案報告表(ecrf)中。如果退出的理由是不利事件(ae)，則具體事件或?qū)嶒炇耶惓Ｒ挥涗浽趀crf中。研究者要盡力去記錄結(jié)果。不替代停止的受試者。實施的治療研究藥物作為去氨加壓素的口服分散片劑(去氨加壓素熔融物)或安慰劑施用。在部分i中受試者被隨機分配到5個固定劑量治療組中的一個中：安慰劑或去氨加壓素熔融物10μg、25μg、50μg或100μg。所有治療在就寢前約1小時每晚口服施用一次。指示受試者將片劑放在其舌下，不用水。在部分i的持續(xù)期間給受試者提供足夠的研究藥物。研究終點效力評估的初級終點是：(1)從基線評估到最后就診(第28天)，夜間排尿的平均次數(shù)改變；以及(2)從基線到最后就診(第28天)，夜間排尿的平均次數(shù)減少＞33％的受試者的比例。此處不提供涉及第二初級終點(即，夜間排尿的平均數(shù)減少＞33％的受試者的部分)的進一步描述和對應(yīng)的數(shù)據(jù)。次級效力終點是：(1)在部分i中實現(xiàn)的效果的經(jīng)久性；(2)不受干擾的睡眠的初始期的改變，不受干擾的睡眠的初始期被定義為從以睡覺為目的而上床到因為第一次夜間排尿而醒來時經(jīng)過的時間，按分鐘計；以及(3)總睡眠時間持續(xù)時間的改變。收集另外的次級終點，例如，夜尿癥特有的生活質(zhì)量的改變，其由國際失禁會診模塊化問卷-夜尿癥及夜尿癥生活質(zhì)量問卷(internationalconsultationonincontinencemodularquestionnaire-noctuiraandthenoctuiraqualityoflifequestionnaire)上的得分評估；睡眠質(zhì)量的改善，其由匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的整體得分評估；以及整體生活質(zhì)量的改變，其由簡式-12v2評估。此處不提供對另外的次級效力終點的描述及其所附數(shù)據(jù)。尿量從基線到第28天結(jié)束的改變同樣被評估并包括在本文中。流程圖針對部分i，顯示在每次研究就診時進行的研究評估和程序的研究流程圖顯示在表1中。表1-部分i的研究流程圖eos＝研究終止；webez＝基于網(wǎng)絡(luò)的集中患者隨機系統(tǒng)；bp＝血壓；iciq-n＝國際失禁會診問卷-夜尿癥；psqi＝匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；nqol＝夜尿癥生活質(zhì)量；sf-12v2＝簡式-12，版本2a.停止的受試者要在研究停止后盡快完成研究終止就診。b.要在任何研究相關(guān)程序之前獲得書面知會同意。c.在隨機化就診前收集第一次夜間排尿。d.僅當(dāng)懷疑有阻塞時在男性中收集尿流率測定；僅當(dāng)在臨床上懷疑有尿潴留時，使用超聲來測量尿后余量。e.在3個連續(xù)的24小時周期內(nèi)完成排尿日志；第1、2和3周的日志僅需要夜間排尿的“醒來的時間”。f.在受試者的子集中使用活動變化記錄(在6個研究地點)。受試者的布置在研究的部分i總計篩選1412名受試者；613名受試者篩選失敗而799名受試者被隨機化治療。所記錄的最常見的篩選失敗原因是腎機能不全(15％)和在3天篩選期夜間排尿平均不≥2次(10％)?？傆?10(89％)名受試者完成研究的部分i而89(11％)名受試者提前停止。貫穿治療組，6％至16％的受試者提前停止?？傮w上最常見的停止原因是同意退出(4％)，不利事件(2％)，和失去聯(lián)系(2％)。分析的數(shù)據(jù)組在部分i中799名隨機化受試者中，接受了至少1劑研究藥物并且具有跟蹤數(shù)據(jù)的757名受試者被包括在意向治療(itt)分析數(shù)據(jù)組中。總共，10％的itt受試者有較大的對方案的違背并被排除在按方案(pp)分析數(shù)據(jù)組外。在682名pp受試者中，10％不具有關(guān)于夜間排尿次數(shù)的篩選和最后就診數(shù)據(jù)并且從觀察例(oc)分析數(shù)據(jù)組排除。所有799名隨機化受試者接收至少1劑研究藥物(去氨加壓素或安慰劑)并且有至少1次安全性評估并且，因此，包括在安全性分析數(shù)據(jù)組中。初級效力終點夜間排尿次數(shù)在所有治療組中夜間排尿的平均次數(shù)從基線到第28天減少，當(dāng)增加去氨加壓素的劑量時觀察到更大的減少。與安慰劑相比夜間排尿的平均次數(shù)的減少對于100μg(p＜0.0001)和50μg(p＝0.0207)組在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。夜間排尿的平均次數(shù)隨去氨加壓素劑量的增加而減小更多的趨勢在以年齡分級的受試者(＜65歲，≥65歲)中以及在患有夜間多尿癥的受試者中是明顯的。極少的受試者(每個治療組13至18名受試者)不具有夜間多尿癥以進行有意義的比較。與安慰劑相比，夜間排尿的平均次數(shù)的減少，對于所有4個分級因素的100μg組以及患有夜間多尿癥的受試者的50μg組，在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。所有組(itt人群)的對夜間排尿次數(shù)從基線到最后就診的改變的概述顯示在表2中。表2-所有組的夜間排尿從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最小；以及max-最大在第8天觀察夜間排尿次數(shù)的平均減小，趨勢是減小隨著去氨加壓素劑量的增加而更大；這些發(fā)現(xiàn)在第15天和第22天繼續(xù)。明顯地，與安慰劑相比，在治療的第8天和第15天觀察到25μg、50μg和100μg劑量在統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異，同樣在第22天和第28天觀察到2個更高劑量的顯著差異。與安慰劑相比的，夜間排尿的平均次數(shù)距基線的每周變化，以及每個去氨加壓素熔融物劑量的p值顯示在圖1中。在女性中，與安慰劑相比，夜間排尿的平均次數(shù)的減少，對于100μg(p＜0.0001)、50μg(p＝0.0091)和25μg(p＝0.0200)組是統(tǒng)計學(xué)上顯著的。因此，在女性中，除去氨加壓素的最低劑量外的所有劑量的夜間排尿的初級終點的效力都得到證明。所有女性、超過50歲的女性以及超過65歲的女性(itt群體)的夜間排尿次數(shù)從基線到最后就診的改變的概述顯示在表3、4和5中。表3-所有女性的夜間排尿從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)。劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑66-0.881.010.12-3.33-0.671.0010ug73-1.151.070.13-4.33-1.001.0025ug65-1.221.060.13-3.33-1.331.0050ug71-1.231.060.13-4.00-1.002.00100ug66-1.511.140.14-5.00-1.331.00總計341-1.201.080.06-5.00-1.002.00n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最??；以及max-最大盡管對于10μg組在統(tǒng)計學(xué)上是不顯著的而對于25μg組在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的，但是，在表3中關(guān)于所有女性鑒定的夜間排尿中位次數(shù)中觀察到減小。例如，與治療前的基線相比，10μg和25μg組顯示通過去氨加壓素治療每晚夜間排尿至少少1.0次。與基線相比，安慰劑僅顯示每晚夜間排尿少0.67次。表4-超過50歲女性的夜間排尿從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑45-0.740.930.14-2.67-0.671.0010ug51-1.081.040.15-4.33-1.000.3325ug49-1.351.040.15-3.33-1.331.0050ug55-1.151.130.15-4.00-1.002.00100ug48-1.441.240.18-5.00-1.331.00總計248-1.161.100.07-5.00-1.002.00n-群體大小；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最小；以及max-最大盡管對于10μg組在統(tǒng)計學(xué)上是不顯著的而對于25μg組在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的，在表4中關(guān)于超過50歲的女性鑒定的夜間排尿中位次數(shù)中觀察到減小。例如，與治療前的基線相比，10μg和25μg組顯示通過去氨加壓素治療每晚夜間排尿至少少1.0次。與基線相比，安慰劑僅顯示每晚夜間排尿少0.67次。表5-超過65歲女性的夜間排尿從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑21-0.510.730.16-2.33-0.330.6710ug25-0.931.070.21-4.33-0.670.3325ug22-1.270.990.21-2.67-1.671.0050ug20-0.970.950.21-2.33-1.001.33100ug25-1.001.180.24-3.00-1.001.00總計113-0.941.020.10-4.33-1.001.33n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最??；以及max-最大與其他女性組相似，在表5中關(guān)于超過65歲的女性鑒定的夜間排尿中位次數(shù)在25μg組中觀察到減小。例如，與治療前的基線相比，25μg組顯示通過去氨加壓素治療每晚夜間排尿至少少1.67次。與基線相比，安慰劑僅顯示每晚夜間排尿少0.33次。在男性中，觀察到100μg組在夜間排尿的平均次數(shù)的減小方面與安慰劑在統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異(p＝0.0049)。所有男性以及所有帶有監(jiān)測的男性(itt群體)的夜間排尿次數(shù)從基線到最后就診的改變的概述顯示在表6和7中。表6-所有男性的夜間排尿從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑90-0.841.090.12-4.00-1.001.6710ug82-0.540.990.11-3.00-0.672.3325ug87-0.831.150.12-3.67-0.672.3350ug77-1.131.300.15-5.00-1.001.33100ug80-1.381.280.14-4.33-1.334.33總計416-0.941.190.06-5.00-1.004.33n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大表7-所有帶有監(jiān)測的男性的夜間排尿從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑74-0.881.150.13-4.00-1.001.6710ug66-0.660.970.12-3.00-0.671.3325ug72-0.911.160.14-3.67-0.672.3350ug52-1.091.260.17-5.00-1.001.33100ug60-1.411.350.17-4.33-1.674.33總計324-0.971.190.07-5.00-1.004.33n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大男性和女性之間在夜間排尿次數(shù)改變方面的差異顯示在圖2中。在圖2中，平均觀測(實線)和預(yù)測(虛線)的排尿次數(shù)隨性別和劑量的改變表明：與男性的10μg和25μg組相比，女性的10μg和25μg組顯示夜間排尿的更大減少。圖2中的并排比較突出顯示性別和劑量差異而不需要統(tǒng)計學(xué)顯著性?；谶@些性別差異，女性的最小有效劑量(med)為25μg而男性的med為100μg。長期數(shù)據(jù)-夜間排尿一年時間(部分iii)，基于所有合格的受試者，每晚夜間排尿的平均減少為1.4、1.77和2.11(分別對于25μg、50μg和100μg)。夜間排尿的平均減少表明在第28天(即，部分i)觀察到的各個濃度的減少在較長的治療期(例如，52周)內(nèi)得到保持，并且在一些情況中，甚至得到改善。所有合格的受試者的從基線改變的概述都得以顯示。關(guān)于部分iii的該特定的數(shù)據(jù)，“所有合格的受試者”是指以相同劑量連續(xù)經(jīng)過研究的部分i、ii和iii(即，排除了再次隨機化的安慰劑受試者)并且完成1年日志的那些受試者。申請人注意到，因為安慰劑組在部分iii中沒有得到保持，所以部分iii的夜間排尿數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)顯著性得不到證實。然而，基于以下數(shù)據(jù)，排尿次數(shù)的額外減少可以表征為臨床上顯著的。當(dāng)在此處使用時，“臨床上顯著”是指最小有價值的效果(minimumworthwhileeffect)。關(guān)于25μg、50μg和100μg劑量的去氨加壓素的所有合格組的夜間排尿次數(shù)從基線到第28天以及到第52周的改變的概述顯示在表a、b和c中。表a-第0天的基線以及在25μg劑量所有合格的受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大小；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大表b-第0天的基線以及在50μg劑量所有合格的受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大表c-第0天的基線以及在100μg劑量所有合格的受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最小；以及max-最大雖然在統(tǒng)計學(xué)上是不顯著的，但是與從基線到第28天的改變相比，從基線到第52周的改變表明對于所有合格的受試者，夜間排尿頻率的降低可以以臨床上顯著的方式得到保持和/或在更長的治療期內(nèi)得到改善。在女性中，夜間排尿的平均次數(shù)從基線到第52周的減少得到保持或改善，尤其是在25μg劑量。所有女性針對25μg、50μg和100μg劑量的去氨加壓素的夜間排尿次數(shù)從基線到第52周的改變的概述顯示在表d-f中。表d-第0天的基線以及在25μg劑量所有合格的女性受試者的從基線的改變。n-群體大小；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大表e-第0天的基線以及在50μg劑量所有合格的女性受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最?。灰约癿ax-最大表f-第0天的基線以及在100μg劑量所有合格的女性受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大在男性中，觀察到從基線到第52周的平均夜間排尿減少。所有合格的男性受試者的從基線到第52周的改變的概述顯示在表g-i中。表g-第0天的基線以及在25μg劑量所有合格的男性受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最?。灰约癿ax-最大表h-第0天的基線以及在50μg劑量所有合格的男性受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大小；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最小；以及max-最大表i-第0天的基線以及在100μg劑量所有合格的男性受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大表j-l概述在第52周進行評估或未進行評估的所有受試者的數(shù)據(jù)。表j-第0天的基線以及在25μg劑量所有受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大表k-第0天的基線以及在50μg劑量所有受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最??；以及max-最大表l-第0天的基線以及在100μg劑量所有受試者的夜間排尿從基線的改變。n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；min-最小；以及max-最大次級效力終點次級效力變量是不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間、總睡眠時間的持續(xù)時間從基線的改變，以及夜間尿量的改變。如注意到的，本文沒有顯示收集的額外的次級效力變量數(shù)據(jù)(即，nqol、psqi和sf-12v2的全面(總)得分，以及iciq-n的得分)。不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間夜尿癥最有害的作用不是過度排尿自身，而是其對睡眠質(zhì)量以及隨后的作為睡眠中斷結(jié)果的白天功能的影響。在所有治療組中，不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到第28天增加，隨著去氨加壓素劑量的增加觀察到更大的增加。在25μg、50μg和100μg組中，初始睡眠持續(xù)時間的平均增加分別為83、85和107分鐘。用25μg和50μg去氨加壓素治療的受試者具有的其睡眠初始期的中值增加約為1小時，而用100μg劑量治療的受試者具有的初始睡眠持續(xù)時間的中值增加約為11/2小時。對于25μg、50μg和100μg組，在從基線的改變方面與安慰劑的平均差異的95％置信區(qū)間不包括0，表明統(tǒng)計學(xué)上顯著的治療組差異。所有組(itt群體)的不受干擾的睡眠的初始期的從基線到最后就診的改變的概述顯示在表8中。表8-所有組的不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑12639898-2734238610ug1265111110-3175145725ug1218310610-1046241350ug1238510910-23363453100ug12110711611-16696399總計617721094-31760457n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最小；以及max-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表8中關(guān)于所有組鑒定的中位值，與安慰劑相比，10μg組的不受干擾的睡眠的初始期的增加是明顯的。例如，與治療前的基線相比，10μg組顯示51分鐘的中值增加。與基線相比，安慰劑僅顯示42分鐘的中值增加?？紤]到10μg組中值增加的5％的變動范圍，與治療前的基線相比，不受干擾的睡眠的初始期增加48分鐘至54分鐘。所有女性、超過50歲的女性和超過65歲的女性(itt群體)的不受干擾的睡眠的初始期從基線到最后就診的改變的概述顯示在表9、10和11中。表9-所有女性的不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑49379413-1681238610ug605411715-3174645725ug5111311817-709541350ug619812516-23370453100ug5711413017-16693399總計278841217-31763457n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最??；以及max-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表9中關(guān)于所有女性患者鑒定的中位值，與安慰劑相比，10μg和25μg組的不受干擾的睡眠的初始期的增加是明顯的。例如，與治療前的基線相比，10μg組顯示46分鐘的中值增加而25μg組顯示95分鐘的中值增加。與基線相比，安慰劑僅顯示12分鐘的中值增加?？紤]到10μg和25μg組中值增加的20％的變動范圍，與所有女性的基線相比，不受干擾的睡眠的初始期增加37分鐘至114分鐘，如10μg組增加37分鐘至55分鐘，而25μg組增加76分鐘至114分鐘。表10-超過50歲的女性的不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑38257713-1681116810ug403311218-3172729325ug3912212320-709641350ug488312618-23363453100ug4210812920-16689330總計207751218-31754453n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表10中關(guān)于超過50歲的女性患者鑒定的中位值，與安慰劑相比，10μg和25μg組的不受干擾的睡眠的初始期的增加是明顯的。例如，與治療前的基線相比，10μg組顯示27分鐘的中值增加而25μg組顯示96分鐘的中值增加。與基線相比，安慰劑僅顯示11分鐘的中值增加?？紤]到10μg和25μg組中值增加的20％的變動范圍，與超過50歲的女性的治療前的基線相比，不受干擾的睡眠的初始期增加22分鐘至115分鐘，如10μg組增加22分鐘至32分鐘，而25μg組增加77分鐘至115分鐘。表11-超過65歲的女性的不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑19506014-505216810ug181812529-3174624325ug1513112632-7011341350ug194213130-23330288100ug218111926-11870275總計926211812-31753413n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最??；以及max-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表11中關(guān)于超過65歲的女性患者鑒定的中位值，與安慰劑相比，25μg組的不受干擾的睡眠的初始期的增加是明顯的。例如，與治療前的基線相比，25μg組顯示113分鐘的中值增加。與基線相比，安慰劑僅顯示52分鐘的中值增加。考慮到25μg組中值增加的20％的變動范圍，與超過65歲的女性的治療前的基線相比，不受干擾的睡眠的初始期增加90分鐘至136分鐘，如102分鐘至124分鐘。帶有監(jiān)測的所有男性(itt群體)的不受干擾的睡眠的初始期從基線到最后就診的改變的概述顯示在表12和13中。表12-所有男性的不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑77408610-2734728510ug664810713-1585637025ug70619011-1045525950ug62729011-16555292100ug6410010313-152101363總計33963975-27358370n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最小；以及max-最大表13-帶有監(jiān)測的所有男性的不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑70448510-2734828510ug605410714-1455937025ug62578711-1045425950ug45648913-16559291100ug5210810314-152116363總計28964966-27358370n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大總睡眠時間的持續(xù)時間總睡眠時間在部分i中的所有治療組中增加；然而，沒有觀察到基于去氨加壓素的劑量的模式。基于對效果的f檢驗，計算的總的睡眠持續(xù)時間和報告的總的睡眠持續(xù)時間是總睡眠時間從基線到第28天的改變的統(tǒng)計學(xué)上顯著的預(yù)估值(p＜0.0001)。各治療組的總睡眠時間從基線到第28天的改變的概述顯示在表14中。表14-總睡眠時間的從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i)尿量的改變藥效研究表明去氨加壓素具有非常顯著的抗利尿效果。夜尿量在所有治療組中減小，隨著去氨加壓素劑量的增加觀察到更大的減小。對于夜尿量從從基線到第28天的改變，基于對效果的f檢驗，治療(p＜0.0001)、年齡(p＝0.0067)和基線夜尿量(p＜0.0001)是從基線的改變的統(tǒng)計學(xué)上顯著的預(yù)估值。25μg、50μg和100μg組在從基線的改變方面與安慰劑的平均差異的95％置信區(qū)間不包括0，指示統(tǒng)計學(xué)上顯著的治療組差異。類似地，總尿量(其包括日間排尿和夜間排尿)在所有治療組中減小，隨著去氨加壓素劑量的增加觀察到更大的減小。在50μg組中，尿排出的輕微的平均增加在白天發(fā)生并且，結(jié)果，夜間平均尿減少大于總的平均尿減少。如在圖3中所示，大部分的總尿量的減少是夜尿量的減少。25μg、50μg和100μg組的夜尿量的減少在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。所有組(itt群體)的夜尿量從基線到最后就診的改變的概述顯示在表15中。表15-所有組的夜尿量從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑140-10924621-817-9480010ug137-16427724-983-15056825ug144-22426422-1,084-23356750ug138-27229625-1,017-233717100ug135-31227524-1,238-283408總計694-21628111-1,238-200800n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表15中關(guān)于所有組鑒定的中值減少，與安慰劑相比，10μg組的夜尿量的減少是明顯的。例如，與治療前的基線相比，10μg組顯示150ml的中值減少。與基線相比，安慰劑僅顯示94ml的中值減少。考慮到10μg組中值減少的20％的變動范圍，與所有組的治療前的基線相比，夜尿量的減少包括至少120ml并且例如，120ml至180ml。所有女性，超過50歲的女性和超過65歲的女性(itt群體)的夜尿量從基線到最后就診的改變的概述顯示在表16、17和18中。表16-所有女性的夜尿量從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑60-8627836-817-5680010ug66-20729236-983-17953825ug61-30727635-1,084-29829250ug66-25728235-1,017-204717100ug60-32123931-933-28325總計313-23628516-1,084-217800n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最??；以及max-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表16中關(guān)于所有女鑒定的中值減少，與安慰劑相比，10μg和25μg組的夜尿量的減少是明顯的。例如，與治療前的基線相比，10μg組顯示179ml的中值減少而25μg組顯示298ml的中值減少。與基線相比，安慰劑僅顯示56ml的中值減少?？紤]到10μg和25μg組中值減少的20％的變動范圍，與所有女性的治療前的基線相比，夜尿量的減少包括至少143ml并且例如，143ml至358ml，如對于10μg組包括143ml至215ml，而對于25μg組包括238ml至358ml。表17-超過50歲的女性的夜尿量從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表17中關(guān)于超過50歲的女性鑒定的中值減少，與安慰劑相比，10μg和25μg組的夜尿量的減少是明顯的。例如，與治療前的基線相比，10μg組顯示150ml的中值減少而25μg組顯示383ml的中值減少。與基線相比，安慰劑僅顯示56ml的中值減少?？紤]到10μg和25μg組中值減少的20％的變動范圍，與超過50歲的女性的治療前的基線相比，夜尿量的減少包括至少120ml并且例如，120ml至460ml，如對于10μg組包括120ml至180ml，而對于25μg組包括306ml至460ml。表18-超過65歲的女性的夜尿量從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑20-9017038-557-4713310ug22-9130264-742-5453825ug19-37227062-867-3832550ug20-20832372-703-203717100ug23-32326154-817-28525總計104-21629028-867-171717n-群體大?。籹tddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大盡管在統(tǒng)計學(xué)上不是顯著的，但是基于在表18中關(guān)于超過65歲的女性鑒定的中值減少，與安慰劑相比，25μg組的夜尿量的減少是明顯的。例如，與治療前的基線相比，相比于安慰劑47ml的中值減少，25μg組顯示383ml的中值減少?？紤]到25μg組中值減少的20％的變動范圍，與超過65歲的女性的治療前的基線相比，夜尿量的減少包括至少211ml并且例如，238ml至290ml。所有男性和帶有監(jiān)測的所有男性(itt群體)的夜尿量從基線到最后就診的改變的概述顯示在表19和20中。表19-所有男性的夜尿量從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑80-12521925-727-11158310ug71-12525730-750-11756825ug83-16223826-873-20056750ug72-28630936-984-246422100ug75-30630235-1,238-270408總計381-19927614-1,238-192583n-群體大小；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最?。灰约癿ax-最大表20-帶有監(jiān)測的所有男性的夜尿量從基線到最后就診(第28天)的改變(部分i中的itt分析數(shù)據(jù)組)劑量n平均stddevstderrmin中值max安慰劑72-12822927-727-11158310ug63-12226934-750-8356825ug72-14621926-608-16756750ug50-28631344-984-235357100ug60-29627536-867-264408總計317-18826815-984-183583n-群體大??；stddev-標(biāo)準(zhǔn)偏差；stderr-標(biāo)準(zhǔn)誤差；min-最??；以及max-最大從表20，基于從基線的中值減少，與安慰劑相比，100μg組的夜尿量的減少是明顯的。例如，與治療前的基線相比，100μg組顯示264ml的中值減少。與基線相比，安慰劑僅顯示111ml的中值減少?？紤]到100μg組中值減少的20％的變動范圍，與帶有監(jiān)測的男性的治療前的基線相比，夜尿量的減少包括至少211ml并且例如，211ml至317ml，如238ml至290ml。男性和女性之間在夜尿量改變方面的差異顯示在圖4中。在圖4中，平均觀測(實線)和預(yù)測(虛線)的夜尿量的改變表明：女性比男性對于較低劑量(即，10μg和25μg組)更敏感。圖4中的并排比較突出顯示性別和劑量差異而不需要統(tǒng)計學(xué)顯著性。統(tǒng)計/分析問題-處理信息丟失或缺失的數(shù)據(jù)使用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法(locf)輸入缺失的關(guān)于部分i中第8天、第15天、第22天和第28天的夜間排尿次數(shù)的值。不輸入缺失的關(guān)于睡眠干擾和尿量(平均的24小時尿量和平均的夜尿量)的值。藥物劑量，藥物濃度和與反應(yīng)的關(guān)系四種劑量的去氨加壓素(10μg，25μg、50μg和100μg)包括在本研究中。夜間排尿次數(shù)的初級終點通常表示隨去氨加壓素劑量增加的效力的增加?；谛詣e進行對初級效力終點的額外分析，并且反應(yīng)表現(xiàn)性別差異。在女性中，對于初級終點，25μg、50μg和100μg劑量的去氨加壓素的效力得到證明。在男性中，對于初級終點，100μg去氨加壓素劑量優(yōu)于安慰劑?；谶@些性別差異，女性的med為25μg而男性的med為100μg。效力結(jié)論在該研究中，比較四種劑量的去氨加壓素(10μg，25μg、50μg和100μg)與安慰劑的在部分i中的初級終點：夜間排尿的平均次數(shù)從基線到最后就診(第28天)的改變。在所有治療組中，夜間排尿的平均次數(shù)從基線到第28天減少，隨著去氨加壓素劑量的增加觀察到更大的減少。與安慰劑相比，100μg和50μg組的夜間排尿的平均次數(shù)的減少在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。夜間排尿的平均次數(shù)隨去氨加壓素劑量的增加而減小更多的趨勢在以年齡分級的受試者(＜65歲，≥65歲)中以及在患有夜間多尿癥的受試者中是明顯的。極少的受試者不具有夜間多尿癥以進行有意義的比較。與安慰劑相比，夜間排尿平均次數(shù)的減少，對于所有4個分級因素的100μg組以及患有夜間多尿癥的受試者的50μg組，在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。當(dāng)按治療的周數(shù)來檢查夜間排尿的平均次數(shù)的減少時，與安慰劑相比，在治療的第8天和第15天觀察到25μg、50μg和100μg劑量的統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異，同樣在第22天和第28天觀察到2個較高劑量的顯著差異。進行基于性別的對初級效力終點的額外分析，并且觀察到反應(yīng)的性別差異。在女性中，100μg、50μg和25μg組的夜間排尿平均次數(shù)的減少在統(tǒng)計學(xué)上顯著優(yōu)于安慰劑。在男性中，觀察到100μg組與安慰劑對于初級終點在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異?；谶@些性別差異，女性的med為25μg而男性的med為100μg。夜尿量以及總尿量在所有治療組減少，隨著去氨加壓素劑量的增加觀察到更大的減少?；诓话?的95％置信區(qū)間，25μg、50μg和100μg組的夜尿量的減少在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的。不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變的次級效力終點也顯示隨去氨加壓素劑量增加的更大的增加。用25μg和50μg治療的受試者具有的其睡眠初始期的中值增加約為1小時，而用100μg劑量治療的受試者具有的初始睡眠持續(xù)時間的中值增加約為11/2小時；與安慰劑的平均差異的95％置信區(qū)間顯示25μg、50μg和100μg組的統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異?？傊C明，對于下述來說：綜合初級終點；初級終點，在男性中以及在女性中；夜間排尿的平均次數(shù)減少＞50％和＞75％的受試者的比例；不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到最后就診(第28天)的改變；以及夜尿量的減少，100μg去氨加壓素的效力優(yōu)于安慰劑。在以下方面50μg去氨加壓素的效力優(yōu)于安慰劑：夜間排尿的平均次數(shù)從基線到第28天的改變；女性中的初級終點；不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間；以及夜尿量的減少。此外，觀察到50μg去氨加壓素與安慰劑相比在以下方面的數(shù)值優(yōu)勢：在第28天夜間排尿的平均次數(shù)減少＞33％(53％對47％)，減少＞50％(28％對20％)，以及減少＞75％(10％對5％)的受試者的比例。在以下方面25μg劑量優(yōu)于安慰劑：女性中的初級終點；減少夜間排尿的平均次數(shù)；不受干擾的睡眠的初始期的持續(xù)時間從基線到第28天的改變；夜尿量的減少。對于初級或次級效力終點，相對于安慰劑，10μg劑量不顯示統(tǒng)計學(xué)上的優(yōu)勢。觀察到反應(yīng)的性別差異。對于初級終點，證明在女性中25μg、50μg和100μg劑量優(yōu)于安慰劑，而在男性中100μg劑量優(yōu)于安慰劑。研究cs29的結(jié)果顯示100μg劑量明顯有效，而10μg劑量可以被認(rèn)為是整個研究群體的初級效力參數(shù)的亞治療劑量?；谟^察到的性別差異，女性的med是25μg而男性的med是100μg。在1年，基于所有合格的受試者，夜間排尿的平均減少是1.4、1.77和2.11(分別對于25μg、50μg和100μg)。導(dǎo)致停止的不利事件：低鈉血癥和血清鈉監(jiān)測報告的低鈉血癥(其被定義為血清鈉＜130mmol/l)事件是特別要注意的不利事件?？傆?4名(4％)受試者在部分i期間發(fā)展出低鈉血癥。在安慰劑以及10μg和25μg組之間低鈉血癥的發(fā)生基本上沒有差異；然而，血清鈉＜130mmol/l的發(fā)生率從25μg組中的1.3％升至50μg組中的7.0％以及100μg組中的11.3％。低鈉血癥傾向于在治療早期發(fā)生，通常在第一周期間，并且在年齡≥65歲的受試者中更常見。因為低鈉血癥是與去氨加壓素的日劑量相關(guān)的潛在嚴(yán)重的不利事件，所以在整個研究過程中監(jiān)測所有受試者的血清鈉?；谘芯縞s29的結(jié)果，以下鈉監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)被應(yīng)用于cs29數(shù)據(jù)。在低于50歲的受試者中：基線血清鈉水平≥135mmol/l。在50歲以上的受試者中：基線血清鈉水平≥135mmol/l第4天血清鈉水平≥135mmol/l第28天血清鈉水平≥135mmol/l。不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的受試者將離開。在不監(jiān)測的情況下，低于125mmol/l的血清鈉水平在第4天在50μg和100μg組中各有3名受試者中發(fā)生，并且在第8天在這些組中各有一名受試者中發(fā)生。應(yīng)當(dāng)記住的是，血清鈉監(jiān)測發(fā)生在研究藥物的晚間劑量后的那天?；谶@些發(fā)現(xiàn)，建議在第4天和第28天對100μg組的年齡超過65歲的男性進行血清鈉監(jiān)測。第4天和第28天的血清鈉水平應(yīng)當(dāng)≥135mmol/l。在用100μg治療的65歲以下的男性中，似乎保證無需進一步的監(jiān)測。在用25μg治療的女性受試者中，似乎保證無需進一步的監(jiān)測。用藥研究cs29的結(jié)果表明10μg劑量被認(rèn)為是考慮整個群體時的初級效力參數(shù)的亞治療劑量。雖然100μg劑量是明顯有效的，但低鈉血癥的風(fēng)險比使用較低劑量的去氨加壓素時的風(fēng)險大。雖然不如100μg劑量那樣有效，但是益處：風(fēng)險比支持25μg和50μg劑量。相比于50μg和100μg劑量，25μg劑量明顯較不可能導(dǎo)致低鈉血癥，并且在女性中的初級效力終點方面統(tǒng)計學(xué)上顯著地優(yōu)于安慰劑。在男性中，對于初級終點，100μg去氨加壓素劑量在統(tǒng)計學(xué)上顯著優(yōu)于安慰劑。基于這些性別差異，女性的med是25μg而男性的med是100μg。參考文獻1.vankerrebroeckp等thestandardizationofterminologyinnocturia：reportfromthestandardisationsub-committeeoftheinternationalcontinencesociety(夜尿癥術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化：國際控尿協(xié)會分委員會標(biāo)準(zhǔn)化報告).neurourolurodynam2002；21：179-1832.weissjp，blaivasjg.nocturia.jurol2000；163：5-123.robertsongl.nocturnalpolyuria.bjuint1999；84(suppl1)：17-194.kirklandjl等patte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