本發(fā)明涉及影像醫(yī)學技術領域，具體涉及一種用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑及其制備方法和應用。

背景技術：

膠質(zhì)瘤是源自神經(jīng)外胚層的腫瘤，占顱腦腫瘤的40-50％，是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。臨床上最常用的無創(chuàng)診斷膠質(zhì)瘤的手段是顱腦磁共振檢查和SPECT顯像。

顱腦磁共振檢查存在的問題是：不能很好的對膠質(zhì)瘤進行診斷與分級。具體地：出于對膠質(zhì)瘤的圖像分析的方便，出現(xiàn)了加權圖像，加權圖像是一種通過一個特定的成像參數(shù)來決定顱腦磁共振檢查的圖像的灰度的圖像，顱腦磁共振檢查通過加權圖像將顱腦中的膠質(zhì)瘤顯示出來，但加權圖像也只能反應顱膠質(zhì)瘤的血腦屏障被破壞的程度，而不能精確的顯示出顱膠質(zhì)瘤這一腫瘤的邊界。

SPECT顯像存在的問題有兩點，一是SPECT顯像采用平面顯像，存在放射性前后疊加現(xiàn)象，二是SPECT顯像的圖像分辨力低，對早期小瘤灶(<2.5cm)難以顯示。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑及其制備方法和應用，所制備的顯像劑不僅能精確界定膠質(zhì)瘤的邊界，而且能實現(xiàn)高分辨率顯像，從而能夠用于正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)中作為精準界定膠質(zhì)瘤邊界的顯像劑使用。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑，所述顯像劑為¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素，其結構式為：

其中，L為SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。L是氯毒素(英文：Chlorotoxin)，如上所述，其是一個由36個氨基酸組成的短肽，結構式為：

其中，L中賴氨酸(Lys)的-NH-鍵與中-C＝O鍵連接，形成：

本發(fā)明的原理如下：

PET作為醫(yī)學影像學的前沿，帶來了革命性的進展，它從分子和細胞學反映組織和器官的功能和代謝變化。為了能使PET顯像劑靶向示蹤膠質(zhì)瘤細胞，需要尋找特定的膠質(zhì)瘤靶向配體，選擇細胞膜上的靶點比細胞內(nèi)的靶點來進行靶向分子修飾，更容易獲得理想的靶向效果。氯毒素便是一個理想的靶向配體，其是一個由36個氨基酸組成的短肽，分子式為：Met-Cys-Met-Pro-Cys-Phe-Thr-Thr-Asp-His-Gln-Met-Ala-Arg-Lys-Cys-Asp-Asp-Cys-Cys-Gly-Gl y-Lys-Gly-Arg-Gly-Lys-Cys-Tyr-Gly-Pro-Gln-Cys-Leu-Cys-Arg，分子量3996.8D)，最初從金蝎子毒液中提取，可阻斷氯離子通道，它的商業(yè)化產(chǎn)品為TM-601。氯毒素與膠質(zhì)瘤細胞表面高表達的MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶-2)高親和性地結合，而MMP-2只在膠質(zhì)瘤中呈特異性高表達，而在非膠質(zhì)瘤和正常腦組織中不表達。這樣，氯毒素便會聚集在膠質(zhì)瘤上，膠質(zhì)瘤的邊界即為氯毒素聚集區(qū)域的邊界，以氯毒素為載體，將放射性物質(zhì)氟十八通過介質(zhì)氟苯甲酸與氯毒素結合起來，氟十八發(fā)出的射線經(jīng)PET檢測到并擬合成圖像，從而將膠質(zhì)瘤的邊界顯示出來。

本發(fā)明還提供上述用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)合成¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸；

(2)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸與氯毒素的偶聯(lián)反應；

其中，步驟(1)按順序包括以下步驟：

(A)制備¹⁸F^-：由回旋加速器通過¹⁸O(p,n)¹⁸F核反應生成¹⁸F-F^-，在氦氣傳輸下，經(jīng)過置于放射性探測器中的SEP-PAK light QMA柱，¹⁸F^-被捕集在SEP-PAK light QMA柱上；

(B)制備[K/K₂₂₂]¹⁸F^-：用K₂₂₂(氨基聚醚)溶液將¹⁸F^-淋洗至第一反應瓶中形成混合液，然后加熱至100-130℃，使混合液去除水，再加入無水乙腈和鉀溶液，并通入保護氣體，再次加熱至100-130℃，使殘留的水和乙腈共沸以再次去除水，得到干燥的[K/K₂₂₂]¹⁸F^-；

(C)制備2-¹⁸F-丙酸乙酯：將第一反應瓶冷卻，通入保護氣體，將含2-溴丙酸乙酯的乙腈溶液加入至第一反應瓶中，然后加熱至90-110℃，密閉反應，得到2-¹⁸F-丙酸乙酯；

(D)2-¹⁸F-丙酸乙酯的水解：向第一反應瓶中加入鉀溶液，密閉下加熱至90-110℃，得到4-¹⁸F-丙酸乙酯，通保護氣體并加熱至90-110℃，將液體蒸干，得到粘附于第一反應瓶底的淡黃色固體；

(E)制備含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液：向第一反應瓶中加入含有4-硝基苯基碳酸脂的乙腈溶液，密閉下加熱至90-110℃；將第一反應瓶冷卻至室溫，向第一反應瓶中加入醋酸水溶液以淬滅反應，充分混勻，得到含有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液；

(F)分離出¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸：采用半制備高效液相色譜儀進行分離，用三氟乙酸水溶液將含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液吸附在涂覆有表面活性劑的HLB柱上；吸附完成后用水洗HLB柱；此時的HLB柱通保護氣體吹干，用無水乙醚將¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸從HLB柱上洗下，溶有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的乙醚溶液通過硫酸鈉柱干燥；經(jīng)過干燥后的乙醚溶液，在室溫下用保護氣體吹干以去除乙醚，即得所述的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸；

步驟(2)具體為：

將氯毒素、二甲基亞砜和N，N-二異丙基乙胺制成的混合溶液與步驟(1)制備的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸混合并加熱，以進行偶聯(lián)反應，然后加入醋酸水溶液進行淬滅反應，得到¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素，即為所述用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑。

其中，所述步驟(B)中通入保護氣體的流速為90ml/min-110ml/min。

其中，所述步驟(C)中含2-溴丙酸乙酯的乙腈溶液由25μmol-30μmol的乙腈溶液、3mg-8mg的2-溴丙酸乙酯混合配制而成。

其中，所述步驟(D)中的堿溶液為0.1mol/L-0.5mol/L的氫氧化鉀溶液。

其中，所述步驟(E)中含4-硝基苯基碳酸脂的乙腈溶液由120μmol-140μmol的乙腈溶液、30mg-50mg的4-硝基苯基碳酸脂混合配制而成。

其中，所述步驟(F)中通入保護氣體的流速為70ml/min-90ml/min。

其中，所述步驟(2)中加熱的溫度為40℃-60℃。

其中，所述步驟(2)中加熱的時間為6-10min。

本發(fā)明還提供上述用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑在正電子發(fā)射型計算機斷層顯像中的應用。

本發(fā)明的有益效果是：

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明顯像劑具有以下優(yōu)點：(1)本發(fā)明用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑由于¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素的分子量較小，其能穿越血腦屏障，經(jīng)膠質(zhì)瘤組織的微血管內(nèi)皮間隙到達膠質(zhì)瘤組織靶區(qū)，有效地與膠質(zhì)瘤的MMP-2等配體結合，由于MMP-2只在膠質(zhì)瘤中呈特異性高表達，而在非膠質(zhì)瘤組織中不表達，所以，本發(fā)明的顯像劑用于PET(正電子發(fā)射型計算機斷層顯像)中，能精確界定膠質(zhì)瘤邊界；(2)本發(fā)明用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑靈敏度高：用¹⁸F標記后的氯毒素可通過PET成像檢測，PET可檢出6mm的病灶，遠遠高于現(xiàn)有技術中SPECT的分辨率；(3)本發(fā)明的制備方法所合成的用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素純度較高，不僅能精確界定膠質(zhì)瘤的邊界，而且能實現(xiàn)高分辨率顯像，將為膠質(zhì)瘤的診斷提供一個全新的方向，并將在膠質(zhì)瘤的早期診斷、膠質(zhì)瘤邊界界定、療效評價及靶向藥物的輸送等方面具有重要的臨床價值；(4)本發(fā)明用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑可應用于正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)，不僅能精確界定膠質(zhì)瘤的邊界，而且能實現(xiàn)高分辨率顯像，用¹⁸F標記后的氯毒素可通過PET成像檢測，PET可檢出6mm的病灶，遠遠高于現(xiàn)有技術中SPECT的分辨率。

附圖說明

圖1為未采用本發(fā)明的顯像劑¹⁸F-FP-Chlorotoxin而對大鼠左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見一類圓形的軟組織腫塊進行顯影的MRI圖。

圖2為采用本發(fā)明的顯像劑¹⁸F-FP-Chlorotoxin而大鼠左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見一類圓形的軟組織腫塊進行顯影的PET圖。

具體實施方式

結合以下實施例和附圖對本發(fā)明作進一步說明。

本發(fā)明實施例的顯像劑的制備方法中主要的實驗儀器及實驗材料包括：

SEP-PAK light QMA柱是一種固相萃取小柱，由美國Waters公司生產(chǎn)；

氨基聚醚，英文名為Kryptofix222(簡寫為K₂₂₂)，由德國ABX公司生產(chǎn)；

HLB是親水-親脂平衡的吸附劑，是改性的苯乙烯二乙烯基苯共聚物；

0.01M PBS(PH＝7.4)，由廣州展晨生物科技有限公司生產(chǎn)；

無水乙腈(MeCN)，由美國Sigma-Aldrich公司生產(chǎn)；

氯毒素(Chlorotoxin)，由日本Peptide Institute,Inc.生產(chǎn)；

Sep-Pak C18柱，由美國Waters公司生產(chǎn)；

氟多功能化學合成模塊(PET-MF-2V-IT-I)，由北京派特生物有限公司生產(chǎn)；

Inveon Micro PET-CT掃描儀，由德國西門子公司生產(chǎn)；

安捷倫1200型分析型高效液相層析儀，由美國Agilent公司生產(chǎn)；

高效液相層析放射性檢測儀，由美國華盛頓Bioscan公司；

γ計數(shù)儀GC-1200，由中國科技大學創(chuàng)新有限公司中佳分公司生產(chǎn)；

奧豪斯電子天平(AR1140)，由上海奧豪斯儀器有限公司生產(chǎn)；

Cyclone10/5回旋加速器，由比利時IBA公司生產(chǎn)；

三氟乙酸(TFA)，由美國Sigma-Aldrich公司生產(chǎn)；

N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)，由美國Sigma-Aldrich公司生產(chǎn)；

4-硝基苯基碳酸脂(NPC)，由美國Sigma-Aldrich公司生產(chǎn)；

二甲基亞砜(DMSO)，由美國Sigma-Aldrich公司生產(chǎn)；

2-溴乙酸乙酯，由美國Sigma-Aldrich公司生產(chǎn)。

實施例1：

本實施例用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑為¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素，英文為¹⁸F-FP-Chlorotoxin，其結構式為：

其中，L為SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。

本實施例用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)合成18F-N-琥珀酰亞胺4-[18F]氟苯甲酸；

(2)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸與氯毒素的偶聯(lián)反應；

其中，步驟(1)按順序包括以下步驟：

(A)制備¹⁸F^-：由回旋加速器通過¹⁸O(p,n)¹⁸F核反應生成¹⁸F-F^-，在He氣傳輸下，經(jīng)過置于放射性探測器中的SEP-PAK light QMA柱，¹⁸F^-被捕集在SEP-PAK light QMA柱上；

(B)制備[K/K₂₂₂]¹⁸F^-：在真空泵作用下，用1mL的K₂₂₂(氨基聚醚)溶液將¹⁸F^-淋洗至第一反應瓶中形成混合液，在第一反應瓶中通入氮氣(90ml/min)，加熱第一反應瓶至116℃，使混合液去除水，再在第一反應瓶中加入1.5mL的無水乙腈，并通入氮氣，再次加熱第一反應瓶至116℃，使殘留的水和乙腈共沸以再次去除水，得到干燥的[K/K₂₂₂]¹⁸F^-；

(C)制備2-¹⁸F-丙酸乙酯：將第一反應瓶冷卻130秒，通入氮氣，將含2-溴丙酸乙酯(3mg)的乙腈溶液(25μmol)加入至第一反應瓶中，加熱第一反應瓶至100℃，密閉反應10分鐘，得到2-¹⁸F-丙酸乙酯；

(D)2-¹⁸F-丙酸乙酯的水解：向第一反應瓶中加入0.1mol/L的氫氧化鉀溶液，密閉下加熱至100℃，得到4-¹⁸F-丙酸乙酯，通氮氣并加熱至100℃，將液體蒸干，得到粘附于第一反應瓶底的淡黃色固體；

(E)制備含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液：向第一反應瓶中加入含4-硝基苯基碳酸脂(30mg)的乙腈溶液(120μmol)，密閉下加熱至100℃；將第一反應瓶冷卻至室溫，向第一反應瓶中加入5％的醋酸水溶液以淬滅反應，充分混勻，得到含有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液；

(F)分離出¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸：采用半制備高效液相色譜儀進行分離，根據(jù)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸放射峰的出峰位置收集流動相，用含1％的三氟乙酸水溶液40mL使含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液吸附在涂覆有表面活性劑的HLB柱上；吸附完成后用1mL的水洗HLB柱；此時的HLB柱通氮氣(70ml/min)吹干，用無水乙醚將¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸從HLB柱上洗下，溶有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的乙醚溶液通過硫酸鈉柱干燥；經(jīng)過干燥后的乙醚溶液，在室溫下用氮氣吹干以去除乙醚，即得高放射化學純度的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸；

步驟(2)具體為：

將氯毒素、二甲基亞砜(200μL)和N，N-二異丙基乙胺(40μL)制成的混合溶液與步驟(1)制備的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸混合，40℃加熱6分鐘，以進行偶聯(lián)反應，然后加入醋酸水溶液以進行淬滅反應，得到¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素(¹⁸F-FP-Chlorotoxin)，即為所述用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑。

實施例2

本實施例用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑與實施例1相同。

本實施例用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)合成18F-N-琥珀酰亞胺4-[18F]氟苯甲酸；

(2)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸與氯毒素的偶聯(lián)反應；

其中，步驟(1)按順序包括以下步驟：

(A)制備¹⁸F^-：由回旋加速器通過¹⁸O(p,n)¹⁸F核反應生成¹⁸F-F^-，在He氣傳輸下，經(jīng)過置于放射性探測器中的SEP-PAK light QMA柱，¹⁸F^-被捕集在SEP-PAK light QMA柱上；

(B)制備[K/K₂₂₂]¹⁸F^-：在真空泵作用下，用1mL的K₂₂₂(氨基聚醚)溶液將¹⁸F^-淋洗至第一反應瓶中形成混合液，在第一反應瓶中通入氮氣(100ml/min)，加熱第一反應瓶至116℃，使混合液去除水，再在第一反應瓶中加入1.5mL的無水乙腈，并通入氮氣，再次加熱第一反應瓶至116℃，使殘留的水和乙腈共沸以再次去除水，得到干燥的[K/K₂₂₂]¹⁸F^-；

(C)制備2-¹⁸F-丙酸乙酯：將第一反應瓶冷卻130秒，通入氮氣，將含2-溴丙酸乙酯(5mg)的乙腈溶液(28μmol)加入至第一反應瓶中，加熱第一反應瓶至100℃，密閉反應10分鐘，得到2-¹⁸F-丙酸乙酯；

(D)2-¹⁸F-丙酸乙酯的水解：向第一反應瓶中加入0.2mol/L的氫氧化鉀溶液，密閉下加熱至100℃，得到4-¹⁸F-丙酸乙酯，通氮氣并加熱至100℃，將液體蒸干，得到粘附于第一反應瓶底的淡黃色固體；

(E)制備含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液：向第一反應瓶中加入含4-硝基苯基碳酸脂(40mg)的乙腈溶液(130μmol)，密閉下加熱至100℃；將第一反應瓶冷卻至室溫，向第一反應瓶中加入5％的醋酸水溶液以淬滅反應，充分混勻，得到含有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液；

(F)分離出¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸：采用半制備高效液相色譜儀進行分離，根據(jù)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸放射峰的出峰位置收集流動相，用含1％的三氟乙酸水溶液40mL使含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液吸附在涂覆有表面活性劑的HLB柱上；吸附完成后用1mL的水洗HLB柱；此時的HLB柱通氮氣(80Ml/min)吹干，用無水乙醚將¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸從HLB柱上洗下，溶有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的乙醚溶液通過硫酸鈉柱干燥，經(jīng)過干燥后的乙醚溶液，在室溫下用氮氣吹干以去除乙醚，即得高放射化學純度的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸；

步驟(2)具體為：

將氯毒素、二甲基亞砜(200μL)和N，N-二異丙基乙胺(40μL)制成的混合溶液與步驟(1)制備的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸混合，50℃加熱8分鐘，以進行偶聯(lián)反應，然后加入醋酸水溶液進行淬滅反應，得到¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素，即為所述用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑。

實施例3

本實施例的用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑與實施例1相同。

本實施例的用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)合成18F-N-琥珀酰亞胺4-[18F]氟苯甲酸；

(2)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸與氯毒素的偶聯(lián)反應；

其中，步驟(1)按順序包括以下步驟：

(A)制備¹⁸F^-：由回旋加速器通過¹⁸O(p,n)¹⁸F核反應生成¹⁸F-F^-，在He氣傳輸下，經(jīng)過置于放射性探測器中的SEP-PAK light QMA柱，¹⁸F^-被捕集在SEP-PAK light QMA柱上；

(B)制備[K/K₂₂₂]¹⁸F^-：在真空泵作用下，用1mL的K₂₂₂(氨基聚醚)溶液將¹⁸F^-淋洗至第一反應瓶中形成混合液，在第一反應瓶中通入氮氣(110ml/min)，加熱第一反應瓶至116℃，使混合液去除水，再在第一反應瓶中加入1.5mL的無水乙腈，并通入氮氣，再次加熱第一反應瓶至116℃，使殘留的水和乙腈共沸以再次去除水，得到干燥的[K/K₂₂₂]¹⁸F^-；

(C)制備2-¹⁸F-丙酸乙酯：將第一反應瓶冷卻130秒，通入氮氣，將含2-溴丙酸乙酯(8mg)的乙腈溶液(30μmol)加入至第一反應瓶中，加熱第一反應瓶至100℃，密閉反應10分鐘，得到2-¹⁸F-丙酸乙酯；

(D)2-¹⁸F-丙酸乙酯的水解：向第一反應瓶中加入0.5mol/L的鉀溶液，密閉下加熱至100℃，得到4-¹⁸F-丙酸乙酯，通氮氣并加熱至100℃，將液體蒸干，得到粘附于第一反應瓶底的淡黃色固體；

(E)制備含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液：向第一反應瓶中加入含4-硝基苯基碳酸脂(50mg)的乙腈溶液(140μmol)，密閉下加熱至100℃；將第一反應瓶冷卻至室溫，向第一反應瓶中加入5％的醋酸水溶液以淬滅反應，充分混勻，得到含有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液；

(F)分離出¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸：采用半制備高效液相色譜儀進行分離，根據(jù)¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸放射峰的出峰位置收集流動相，用含1％的三氟乙酸水溶液40mL使含¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的溶液吸附在涂覆有表面活性劑的HLB柱上；吸附完成后用1mL的水洗HLB柱；此時的HLB柱通氮氣(90ml/min)吹干，用無水乙醚將¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸從HLB柱上洗下，溶有¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸的乙醚溶液通過硫酸鈉柱干燥，經(jīng)過干燥后的乙醚溶液，在室溫下用氮氣吹干以去除乙醚，即得所述的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸；

步驟(2)具體為：

將氯毒素、二甲基亞砜(200μL)和N，N-二異丙基乙胺(40μL)制成的混合溶液與步驟(1)制備的¹⁸F-N-琥珀酰亞胺4-[¹⁸F]氟苯甲酸混合，60℃加熱10分鐘，然后加入醋酸水溶液進行淬滅反應，得到¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素，即為所述用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑。

合成原理：本發(fā)明實施例1至實施例3的用于檢測膠質(zhì)瘤的靶向顯像劑¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素(英文：¹⁸F-FP-Chlorotoxin)的合成原理如下：

其中，K₂₂₂為氨基聚醚，MeCN為無水乙腈(溶劑)，NPC為4-硝基苯基碳酸脂。

實際應用中，制備得到的¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素(¹⁸F-FP-Chlorotoxin)的保存方法為：將含¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素的溶液通過Sep-Pak C18柱，使¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素吸附于該Sep-Pak C18柱上，然后用2mL的乙醇淋洗，加熱至70℃后用氮氣將乙醇吹干，將吸附有¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素的Sep-Pak C18柱浸入一定量的注射生理鹽水中，以使¹⁸F-氟苯甲酸-氯毒素(¹⁸F-FP-Chlorotoxin)與注射生理鹽水配比，配比形成的溶液通過孔的直徑為0.22μm、厚度為4mm的無菌濾膜過濾除菌，以備用。

試驗例1

圖1為未采用本發(fā)明的顯像劑¹⁸F-FP-Chlorotoxin而對大鼠左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見一類圓形的軟組織腫塊進行顯影的MRI圖，其中A為T2WI(T2加權圖像)、B為SWI(磁敏感加權成像)、C為T1WI(T1加權圖像)，D和E均為DCE-MRI灌注成像的k^trans偽彩圖。A、B、C、D和E中箭頭均指向膠質(zhì)瘤組織。

其中，A(T2加權圖像)顯示出腫塊變現(xiàn)為不均勻的高信號，B(磁敏感加權成像)顯示出腫塊的內(nèi)部及周邊可見點和條狀低信號影，C(T1加權圖像)顯示出腫塊明顯不均勻強化。D和E對應B(T1WI)腫塊內(nèi)部強化的部分，相應的K^trans也明顯升高。

圖2為采用本發(fā)明的顯像劑¹⁸F-FP-Chlorotoxin而大鼠左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見一類圓形的軟組織腫塊進行顯影的PET圖，其中，圖2中M、N、O分別為顯像劑進入基底節(jié)區(qū)120min的不同角度的顯像，M、N、O中的箭頭均指向膠質(zhì)瘤組織。從M、N、O可以看出，與周圍正常腦實質(zhì)相比，左側(cè)基底節(jié)區(qū)膠質(zhì)瘤對¹⁸F-FP-Chlorotoxin攝取明顯較高。只有膠質(zhì)瘤組織的區(qū)域可以攝取，而MRI圖像中A(T2WI)顯示膠質(zhì)瘤及周圍水腫區(qū)，B(SWI)只顯示膠質(zhì)瘤小靜脈及出血，D和E(DCE-MRI)只顯示膠質(zhì)瘤的毛細血管滲透性高低。

結論：MRI圖像均不能準確顯示膠質(zhì)瘤的邊界，而采用本發(fā)明的顯像劑¹⁸F-FP-Chlorotoxin的PET圖像可以精確顯示出膠質(zhì)瘤邊界。

最后應當說明的是，以上實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案而非對本發(fā)明保護范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質(zhì)和范圍。