本發(fā)明涉及植物大麻素的一種或組合在治療癲癇中的用途，并且更特別地涉及四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)在治療全身性癲癇發(fā)作中的用途和/或大麻二酚(CBD)在治療全身性癲癇發(fā)作和/或部分性癲癇發(fā)作(與顳葉癲癇發(fā)作對比)中的用途。背景癲癇是呈現(xiàn)寬范圍疾病的慢性神經(jīng)障礙，其影響全世界約5千萬人(Sander,2003)。對身體內(nèi)部“內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid)”系統(tǒng)了解的加深表明某些基于大麻的藥物可具有治療該中樞神經(jīng)系統(tǒng)超興奮性障礙的潛能(Mackie,2006,Wingerchuk,2004,Alger,2006)。已將大麻歸為具有促-驚厥劑(Brust等,1992)和抗-驚厥劑兩種作用。因此仍有待確定大麻素是否代表待揭開的治療抗驚厥劑，或相反地代表對于大麻的消遣和藥物使用者而言潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素(Ferdinand等,2005)。1975年，Consroe等描述了年輕男性的病例，對該男子進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療(苯巴比妥(phenobarbital)和苯妥英(phenytoin))未能控制其癲癇發(fā)作。當(dāng)他開始在社交上吸大麻時(shí)，他沒有癲癇發(fā)作。然而，當(dāng)他僅吸大麻時(shí)，其恢復(fù)癲癇發(fā)作。他們的結(jié)論是“大麻在人癲癇中可具有抗驚厥劑作用”。Ng(1990)的研究涉及308位癲癇患者的更大群體，這些患者在首次癲癇發(fā)作后住院。將他們與未患癲癇發(fā)作的294位患者的對照群體相比較，并且發(fā)現(xiàn)使用大麻似乎降低患癲癇發(fā)作的可能性。然而，該研究受到醫(yī)學(xué)研究所報(bào)告(InstituteofMedicinereport)(1999)的批評，報(bào)告聲稱該研究是“無說服力的”，因?yàn)椤霸撗芯课窗ㄗ≡呵暗慕】禒顩r測量值并且他們健康狀況的差異可影響他們的藥物使用”而不是與此相反。在WO02/064109中，提及大麻素大麻二酚(CBD)的抗癲癇作用。WO2006/054057提及THCV在治療癲癇等一系列疾病中的潛在用途。WO2009/007697公開了包含THCV和CBD的制劑。3項(xiàng)對照試驗(yàn)已研究大麻二酚的抗癲癇潛能。在每一項(xiàng)中，將大麻二酚以口服形式給予全身性癲癇大發(fā)作或局灶性癲癇發(fā)作患者。Cunha等(1980)報(bào)道了有關(guān)16位癲癇大發(fā)作患者的研究，這些患者對常規(guī)藥物治療恢復(fù)不好。他們接受定期藥物治療和200-300mg大麻二酚或安慰劑。在接受CBD的患者中，3人顯示完全改善，2人部分改善，2人輕度改善，而1人無變化。唯一不需要的作用是輕度鎮(zhèn)靜。在接受安慰劑的患者中，1人改善而7人無變化。Ames(1986)報(bào)道了一項(xiàng)較不成功的研究，其中除標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物之外，還每天將200-300mg大麻二酚給予12位患者。癲癇發(fā)作頻率似乎沒有顯著改善。Trembly等(1990)報(bào)道了單個(gè)患者的開放試驗(yàn)，在10個(gè)月內(nèi)每天給予該患者900-1200mg大麻二酚。該試驗(yàn)顯示患者的癲癇發(fā)作頻率顯著降低?；蛟S值得注意的是，自這些試驗(yàn)約20年以來，一直沒有進(jìn)一步的發(fā)展。這可歸結(jié)于諸多因素，包括對基于大麻的藥物的普遍偏見。還可能的是，試驗(yàn)中所用的劑量水平不是最佳的并且申請人已確定大麻素可產(chǎn)生鐘形劑量反應(yīng)曲線。除了暗示CBD可能有益的公開文獻(xiàn)之外，還有一份報(bào)道(Davis&Ramsey)指出，將四氫大麻酚(THC)給予5名教養(yǎng)院兒童，它們對標(biāo)準(zhǔn)治療(苯巴比妥和苯妥英)沒有應(yīng)答。一人完全擺脫了癲癇發(fā)作，一人幾乎完全擺脫了癲癇發(fā)作，其它三人跟之前一樣。然而，有多于40種可識別類型的癲癇綜合癥，部分地由于發(fā)作易感性因患者而異(McCormick和Contreras，2001，Lutz，2004)并且難題在于找到有效針對這些不同類型的藥物。神經(jīng)元活性是腦機(jī)能正常的前提。然而，干擾神經(jīng)元活性的興奮性-抑制性平衡可誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。這些癲癇發(fā)作可分為兩種基本類型：部分性和全身性癲癇發(fā)作。部分性癲癇發(fā)作源自特定腦區(qū)域并且保持局部性的最常見的是顳葉(包含海馬)，而全身性癲癇發(fā)作作為部分性癲癇發(fā)作的繼發(fā)普遍化(secondarygeneralization)出現(xiàn)于整個(gè)前腦(McCormick和Contreras，2001，Lutz，2004)。直到1969年國際抗癲癇聯(lián)盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy)發(fā)布了癲癇發(fā)作的分類方案，這一部分性和全身性癲癇發(fā)作分類的概念才變成慣例(Merlis，1970，Gastaut，1970，Dreifuss等，1981)。國際抗癲癇聯(lián)盟還對部分性癲癇發(fā)作進(jìn)行分類，根據(jù)意識狀態(tài)的存在情況或損害，將其分為單純和復(fù)雜部分性發(fā)作(Dreifuss等，1981)。該聯(lián)盟還將全身性癲癇發(fā)作分為諸多臨床發(fā)作類型，其中的一些實(shí)例在下文概述。失神發(fā)作經(jīng)常出現(xiàn)，其發(fā)病突然并且中斷正在進(jìn)行的活動(dòng)。此外，言語減慢或受阻，發(fā)作僅持續(xù)幾秒鐘(Dreifuss等，1981)。強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，通常稱為“大發(fā)作”，是最常見的全身性癲癇發(fā)作(Dreifuss等，1981)。此全身性癲癇發(fā)作類型具有兩個(gè)階段：強(qiáng)直性肌肉收縮，隨后是抽搐動(dòng)作的陣攣階段?；颊咴谡麄€(gè)發(fā)作過程以及在此后可變的一段時(shí)間內(nèi)一直沒有意識。失張力發(fā)作，也稱為“跌倒發(fā)作”，是身體內(nèi)特定肌肉、肌肉群或全部肌肉的肌肉緊張度突然喪失的結(jié)果(Dreifuss等，1981)。癲癇發(fā)作的發(fā)病可威脅生命，患者還遭受長期健康糾纏(Lutz，2004)。這些糾纏可呈現(xiàn)許多形式：·心理健康問題(例如妨礙兒童期谷氨酸能突觸的正常發(fā)育)；·認(rèn)知缺陷(例如海馬中神經(jīng)元回路學(xué)習(xí)和儲存記憶的能力不斷下降)；·形態(tài)變化(例如興奮性中毒中引起的中生顳葉癲癇患者海馬CA1和CA3區(qū)域的神經(jīng)元選擇性缺失)(Swann，2004，Avoli等，2005)。值得注意的是，癲癇還極大地影響患者的生活方式-可能生活在恐懼里擔(dān)心大發(fā)作因而造成損傷(例如頭損傷)，或者不能執(zhí)行日常事務(wù)或者不能開車，除非有很長的無發(fā)作期(Fisher等，2000)。三個(gè)充分建立且廣泛應(yīng)用的急性癲癇發(fā)作體內(nèi)模型模仿癲癇患者遭受的發(fā)作中顯示的神經(jīng)元活性和隨之發(fā)生的身體癥狀，這三個(gè)模型是：·戊四唑(pentylenetetrazole)誘導(dǎo)的全身性癲癇發(fā)作模型(Obay等，2007，Rauca等，2004)；·毛果云香堿(pilocarpine)誘導(dǎo)的顳葉(即海馬)癲癇發(fā)作模型(Pereira等，2007)；和·青霉素誘導(dǎo)的部分性癲癇發(fā)作模型(Bostanci和Bagirici，2006)。它們提供了一系列癲癇發(fā)作和癲癇模型，這對于人的治療性研究是必需的。本發(fā)明的目的是鑒定用于治療特定形式癲癇相關(guān)發(fā)作的植物大麻素或植物大麻素組合。本發(fā)明的另一目的是確定很可能被證明為有效的劑量范圍和鑒定大麻素組合(由于可能以不同大麻化學(xué)型或種類存在)，由于大麻素的作用機(jī)制可能的差異，大麻素組合很可能被證明為更有益。公開概述依據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種或多種選自四氫次大麻酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的植物大麻素用于治療全身性癲癇發(fā)作和/或部分性癲癇發(fā)作。優(yōu)選地，藥物用于治療陣攣和/或強(qiáng)直性發(fā)作。THCV優(yōu)選的日劑量是至少1.5mg，更優(yōu)選至少5mg至10mg至15mg或更多。優(yōu)選地，THCV與治療上有效的至少第二大麻素優(yōu)選CBD組合使用。CBD優(yōu)選以提供至少400mg的日劑量的量存在，更優(yōu)選至少600mg并且多達(dá)800mg或更多，但優(yōu)選少于1200mg。大麻素可作為純的或分離的大麻素或以植物提取物的形式存在。當(dāng)使用植物提取物時(shí)，優(yōu)選THC含量小于總大麻素的5％重量，更優(yōu)選小于4％至3％、.2％和1％。采用例如色譜技術(shù)可從提取物中選擇性除去THC。本發(fā)明還延伸至植物大麻素在制備治療特定形式癲癇的藥物中的應(yīng)用。依據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于治療全身性癲癇發(fā)作和/或部分性癲癇發(fā)作的組合物，其包含THCV和/或CBD。組合物優(yōu)選采用植物提取物的形式，其包含一種或多種植物大麻素和一種或多種賦形劑。依據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于制備用于治療全身性癲癇發(fā)作和/或部分性癲癇發(fā)作的藥物中的THCV和/或CBD。依據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了治療全身性癲癇發(fā)作和/或部分性癲癇發(fā)作的方法，其包括給予患者包含有效量THCV和/或CBD的藥物。鑒于不同動(dòng)物模型中和不同劑量下觀察到的不同結(jié)果，根據(jù)明顯不同的作用機(jī)制，預(yù)測組合的用途。附圖簡述參考附圖，下文進(jìn)一步描述本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1顯示至初期和后期癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的潛伏期。對于溶媒或?qū)τ诘汀⒅械然蚋邉┝縏HCVBDS和70mg/kgPTZ，顯示至首次肌陣攣抽搐(FMJ)以及至3.5分的平均潛伏期±S.E.M.。n＝8-10；圖2顯示癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間以及至死亡的時(shí)間。對于溶媒或?qū)τ诘?、中等或高劑量THCVBDS和70mg/kgPTZ，顯示存活的動(dòng)物中發(fā)作的平均持續(xù)時(shí)間以及死亡動(dòng)物中從首次發(fā)作征兆至死亡的時(shí)間±S.E.M.。取決于在實(shí)驗(yàn)組內(nèi)死亡動(dòng)物比例，n＝3-10。∫＝無死亡的溶媒組，因而此處未顯示值；圖3顯示中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)。在用70mg/kgPTZ處理之前，用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS處理的動(dòng)物組的中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)。對于所有組n＝10；圖4顯示死亡率。對于用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS和70mg/kgPTZ處理的動(dòng)物，死亡率表示為百分比。對于所有組n＝10?！遥綗o死亡的溶媒組，因而未顯示值；圖5顯示至初期和后期癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的潛伏期。對于溶媒或?qū)τ诘?、中等或高劑量THCVBDS和80mg/kgPTZ，顯示至首次肌陣攣抽搐(FMJ)以及至3.5分的平均潛伏期±S.E.M.。n＝7-10；圖6顯示癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間以及至死亡的時(shí)間。對于溶媒或?qū)τ诘?、中等或高劑量THCVBDS和80mg/kgPTZ，顯示存活的動(dòng)物中發(fā)作的平均持續(xù)時(shí)間以及死亡動(dòng)物中從首次發(fā)作征兆至死亡的時(shí)間±S.E.M.。取決于在實(shí)驗(yàn)組內(nèi)死亡的動(dòng)物比例，n＝3-7；圖7顯示中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)。在用80mg/kgPTZ處理之前，用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS處理的動(dòng)物組的中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)。對于所有組n＝10；圖8顯示死亡率。對于用溶媒或用低、中等或高劑量THCVBDS和80mg/kgPTZ處理的動(dòng)物，死亡率表示為百分比。對于所有組n＝10；圖9A-D顯示使用純THCV的PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作發(fā)展和持續(xù)時(shí)間。A、B和C顯示對于溶媒和THCV給藥組，從注射80mg/kgPTZ至首次發(fā)作征兆(A)；肌陣攣發(fā)作發(fā)展(B)和完全強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(C)的平均潛伏期(s)。取決于特定組內(nèi)每一標(biāo)記的發(fā)生率，n＝5-16。(D)顯示發(fā)作后存活動(dòng)物中的平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間(s)。所有值±S.E.M.，*表明與溶媒差異顯著(P＜0.05；曼-惠特尼(Mann-Whitney)U檢驗(yàn))；圖10A-B顯示CBD對PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用。A：在給予溶媒和CBD(1、10、100mg/kgCBD)的動(dòng)物中，由于IP注射80mg/kgPTZ而遭受的％死亡率(對于所有組n＝15)。B：由于IP注射80mg/kgPTZ而遭受強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的給予溶媒和CBD(1、10、100mg/kgCBD)的動(dòng)物％。*表明顯著結(jié)果(p＜0.01)；圖11顯示THCV對百分比死亡率無作用。采用二項(xiàng)檢驗(yàn)通過與對照比較評估顯著性，P＜0.05時(shí)認(rèn)為具有顯著性。在任何劑量下未發(fā)現(xiàn)與對照的顯著差異。圖12顯示THCV對平均最大癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度無作用。通過單向ANOVA用Tukey’spost-hoc檢驗(yàn)評估顯著性；對于所有比較對比對照，P＞0.5；圖13A-D顯示當(dāng)用THCV處理時(shí)，達(dá)到特定發(fā)作狀態(tài)的每組動(dòng)物百分比。采用二項(xiàng)檢驗(yàn)評估與對照的顯著差異。P≤0.05。圖14顯示CBD對百分比死亡率的作用。用二項(xiàng)檢驗(yàn)評估顯著性；*顯示死亡率顯著增加(P＜0.05)。注意該作用僅在10mg/kg時(shí)出現(xiàn)并且在100mg/kg消失，暗示為雙相作用。圖15顯示平均最大癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度。用Tukey’spost-hoc檢驗(yàn)通過單向ANOVA評估顯著性。對于所有比較對比對照，P＞0.5；圖16A-D描述達(dá)到特定癲癇發(fā)作狀態(tài)的每組動(dòng)物百分比。采用二項(xiàng)檢驗(yàn)評估與對照的顯著差異。P≤0.05(*)；P≤0.001(***)；圖17顯示CBD對強(qiáng)直-陣攣平均頻率的作用。采用單向ANOVA用Tukey’spost-hoc檢驗(yàn)評估顯著性。P≤0.05(*)；P≤0.01(**)；圖18描述與發(fā)作期總持續(xù)時(shí)間相比，強(qiáng)直-陣攣狀態(tài)中所用時(shí)間的百分比持續(xù)時(shí)間。采用單向ANOVA用Tukey’spost-hoc檢驗(yàn)評估顯著性。P≤0.05(*)；圖19A-B描述CBD對無姿勢控制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的作用。A：遭受無姿勢控制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的動(dòng)物％。B：在2小時(shí)記錄期間內(nèi)(或直至死亡)顯示無姿勢控制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的動(dòng)物的頻率。A；二項(xiàng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；B：單向ANOVA隨后進(jìn)行Tukey檢驗(yàn)。**、***和#分別表明p≤0.01、0.001和0.1；和圖20A-C描述CBD對青霉素-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度和死亡率的作用。A：中值發(fā)作嚴(yán)重程度(灰線)，還顯示的是第25和75百分位數(shù)(黑色水平線)以及最大和最小值(分別為向上和向下誤差條)。B：自始至終保持不發(fā)作動(dòng)物的百分比。C：百分比死亡率。A：單向ANOVA隨后用Tukey檢驗(yàn)。B和C：二項(xiàng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；*、***和#表明p≤0.05，0.001和0.1。詳述PTZ模型-實(shí)施例1-3PTZ模型的通用方法動(dòng)物將Wistar雄性大鼠(P24-29；75-110g)用于評估大麻素：THCV(BDS和純的)和CBD對全身性癲癇發(fā)作PTZ模型的作用。實(shí)驗(yàn)前，使動(dòng)物適應(yīng)試驗(yàn)環(huán)境、鼠籠、注射方案和操作。將動(dòng)物置于21℃、50％濕度和12小時(shí)光：暗循環(huán)(0900開燈)的房間，動(dòng)物可自由獲取食物和水。實(shí)驗(yàn)設(shè)置將5個(gè)6L帶蓋的Perspex槽置于單個(gè)實(shí)驗(yàn)臺上，槽之間有隔板。將閉路電視(CCTV)攝像機(jī)安裝在隔板上以觀察大鼠行為。通過Brooktree數(shù)字捕獲卡(Bluecherry，USA)將SonyTopicaCCD攝像機(jī)(Bluecherry，USA)經(jīng)BNC導(dǎo)線連接至低噪音PC。Zoneminder(http：//www.zoneminder.com)軟件用于監(jiān)測大鼠、啟動(dòng)和結(jié)束錄像以及管理視頻文件。使用TheObserver(NoldusTechnologies)，內(nèi)部Linux腳本用于將視頻文件編碼為適當(dāng)格式用于進(jìn)一步脫機(jī)分析。劑量將一系列劑量的PTZ(50-100mg/kg體重)用于確定誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的最佳劑量(參見下文)。因此，腹膜內(nèi)(IP；含50mg/ml貯存液的0.9％鹽水)注射的70和80mg/kg劑量用于篩選大麻素。實(shí)驗(yàn)方案在試驗(yàn)當(dāng)天，動(dòng)物接受大麻素(低、中等或高劑量)或匹配量的大麻素溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl溶液)的IP注射，接受溶媒的動(dòng)物作為陰性對照組。隨后觀察動(dòng)物30分鐘，這段時(shí)間后，它們接受70或80mg/kgPTZ的IP注射。陰性溶媒對照與給予大麻素的對象平行進(jìn)行。接受PTZ給藥后，觀察動(dòng)物并攝像以確定癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度以及至若干發(fā)作行為類型的潛伏期(參見下文的體內(nèi)分析)。在最后一次發(fā)作征兆后，對動(dòng)物進(jìn)行拍攝半小時(shí)，隨后放回它們的籠中。體內(nèi)分析在實(shí)驗(yàn)過程期間觀察動(dòng)物，但使用觀察行為分析軟件(TheObserverbehaviouralanalysissoftware)(Noldus，Netherlands)對錄制的視頻文件脫機(jī)進(jìn)行所有的分析。癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)用于確定對象遭受的發(fā)作水平(Pohl和Mares，1987)。詳細(xì)記錄全部動(dòng)物的所有發(fā)作征兆。表1癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度評分等級，改編自Pohl和Mares，1987.癲癇發(fā)作分?jǐn)?shù)行為表示翻正反射0無行為改變保留0.5異常行為(嗅、過度洗滌、定向)保留1孤立的肌陣攣抽搐保留2非典型陣攣發(fā)作保留3完全發(fā)展的兩側(cè)前肢陣攣保留3.5帶有強(qiáng)直性成分和身體扭轉(zhuǎn)的前肢陣攣保留4強(qiáng)直性階段被抑制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作喪失5完全發(fā)展的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作喪失6死亡從PTZ注射到特定指征癲癇發(fā)作出現(xiàn)的潛伏期：記錄從PTZ注射到首次肌陣攣抽搐(FMJ；1分)以及到動(dòng)物達(dá)到“帶有強(qiáng)直性成分和身體扭轉(zhuǎn)的前肢陣攣”(3.5分)的潛伏期(以秒計(jì))。FMJ是發(fā)作活性發(fā)病的指征(indicator)，同時(shí)＞90％的動(dòng)物出現(xiàn)3.5分，因此是出現(xiàn)更嚴(yán)重發(fā)作的良好標(biāo)記。實(shí)驗(yàn)組內(nèi)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為平均值±S.E.M.。最大癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度：基于下述評分等級，將其表示為對于每一實(shí)驗(yàn)組的中值。％死亡率：實(shí)驗(yàn)組內(nèi)由于PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作而導(dǎo)致死亡的動(dòng)物百分比。注意THCV(BDS)研究中出現(xiàn)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(4和5分)的大多數(shù)動(dòng)物因此死亡，并且6分(死亡)自動(dòng)表明動(dòng)物還遭受強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間從第一次發(fā)作征兆(通常為FMJ)到最后一次發(fā)作征兆或死亡時(shí)間(在對象死亡的情況下)的時(shí)間(以秒計(jì))——分為存活的動(dòng)物和未存活的動(dòng)物。對于每一實(shí)驗(yàn)組將其表示為平均值±S.E.M.。統(tǒng)計(jì)：通過單向方差分析(ANOVA)用post-hocTukey’s檢驗(yàn)評估潛伏期和持續(xù)時(shí)間的差異。P≤0.05被認(rèn)為是顯著的。實(shí)施例1-THCV(BDS)THCVBDS構(gòu)成化學(xué)變型的整體提取物，其中THCV是最普遍的大麻素。(即它是存在于提取物中主要的大麻素，占大麻素總含量的80％重量)。THC是第二最普遍的大麻素，并且以顯著量存在。(即它構(gòu)成大麻素總含量的大于10％重量，以約16％存在)，并且鑒定了許多次要大麻素，每一種構(gòu)成大麻素總含量的小于2％重量，這通過HPLC分析測量。該提取物中THCV與THC的比率約為5∶1。實(shí)際上，THCV含量是提取物的67.5％重量并且THC含量是提取物的13.6％重量，其它鑒定的大麻素總共構(gòu)成提取物的約3％重量，剩余的16％構(gòu)成非-大麻素。PTZ試驗(yàn)研究在大麻素作用研究前，研究大鼠中由一系列濃度(50-100mg/kg；文獻(xiàn)中出現(xiàn)的范圍)的PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作以確定最佳劑量。以下濃度的PTZ劑量：·50mg/kg和60mg/kg誘導(dǎo)極少的類似發(fā)作的活動(dòng)(n＝4)；·70mg/kg通常誘導(dǎo)陣攣發(fā)作(3.5分；13個(gè)對象中的8個(gè))；·80mg/kg通常誘導(dǎo)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(4和5分；10個(gè)對象中的6個(gè))。此外，發(fā)現(xiàn)重復(fù)給予PTZ導(dǎo)致隨時(shí)間的敏感度增加；因此不對已接受PTZ劑量的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。首先針對70mg/kg的PTZ劑量評估THCVBDS對PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用。如下文描述的，這產(chǎn)生通常不遭受嚴(yán)重發(fā)作分?jǐn)?shù)的溶媒對照組。因此還針對80mg/kg劑量的PTZ篩選THCVBDS。認(rèn)為暴露于80mg/kgPTZ的溶媒對照動(dòng)物遭受的發(fā)作嚴(yán)重程度增加是更加合適的潛在抗-驚厥劑活性試驗(yàn)。THCVBDS對中等嚴(yán)重(70mg/kg)PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用針對已知誘導(dǎo)大鼠中等發(fā)作的PTZ濃度，評估3種劑量的THCVBDS(70mg/kg；參見上文試驗(yàn))。所用的低、中等和高劑量THCVBDS分別是0.37、3.70和37.04mg/kg，并且產(chǎn)生的實(shí)際THCV劑量分別為0.25、2.5和25mg/kg。這些劑量通過THCV含量與那些用于篩選針對PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的純THCV劑量相匹配。THCVBDS對至首次肌陣攣抽搐的潛伏期或?qū)χ吝_(dá)到發(fā)作嚴(yán)重程度等級上3.5嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)的潛伏期無任何顯著影響(圖1)。應(yīng)注意的是，盡管與對照相比，用中等和高劑量THCVBDS處理的動(dòng)物的這兩個(gè)變量值更高，但這未能達(dá)到顯著性(P＞0.05)。同樣，觀察到對發(fā)作持續(xù)時(shí)間沒有顯著影響(圖2)。THCVBDS對接受70mg/kg劑量PTZ的動(dòng)物的發(fā)作嚴(yán)重程度(圖3)和死亡率(圖4)的影響與簡單模式不一致。該組僅周溶媒注射的動(dòng)物無一超過中值嚴(yán)重程度3.5分，并且無動(dòng)物死亡(n＝10)。相比之下，在50％的用低劑量THCVBDS注射的動(dòng)物中，70mg/kgPTZ誘導(dǎo)嚴(yán)重強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和死亡，這表明中值嚴(yán)重程度4.75分。該嚴(yán)重程度的增加是非顯著的。然而，用中等和高劑量THCVBDS注射的動(dòng)物比那些暴露于低劑量的動(dòng)物顯示更低的中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)和更低死亡率(圖3和4)。中等和高劑量的死亡率高于溶媒組的死亡率，但為非顯著的(P＞0.05；圖4)。然而，中等和高劑量之間的中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)相同(圖3)。結(jié)果的模式暗示還需要一組實(shí)驗(yàn)，其中在對照(溶媒-處理的)動(dòng)物中針對可誘導(dǎo)嚴(yán)重發(fā)作的PTZ劑量篩選THCVBDS。THCVBDS對嚴(yán)重(80mg/kg)PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用評估相同3種劑量的THCVBDS對由80mg/kgPTZ誘導(dǎo)的發(fā)作的作用。值得注意的是，溶媒對照組中80mg/kg比70mg/kg誘導(dǎo)顯著更嚴(yán)重的發(fā)作(P＝0.009)，中值發(fā)作嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)分別為6和3.5分。THCVBDS對至FMJ或3.5嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)的潛伏期無顯著作用(圖5)。同樣，對發(fā)作持續(xù)時(shí)間未觀察到作用(圖6)。在接受80mg/kg劑量PTZ的動(dòng)物中，低劑量THCVBDS使發(fā)作嚴(yán)重程度(圖7)和死亡率(圖8)兩者均降低。接受低THCVBDS的動(dòng)物比溶媒對照的中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)(3.5相比6分)更低。然而，該差異是非顯著的(P＞0.5)。此外，低THCVBDS劑量組的死亡率是溶媒對照組的一半(30％對比60％)。分別與6和60％相比，用中等和高劑量THCVBDS處理的組具有4.75更低的發(fā)作嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)(P＞0.5對比對照)，50％更低的死亡率。體內(nèi)概要和總結(jié)PTZ模型中THCVBDS的篩選對中等或嚴(yán)重的PTZ-誘導(dǎo)的發(fā)作似乎不具有任何顯著抗-或促-驚厥劑作用。然而，在誘導(dǎo)嚴(yán)重(80mg/kgPTZ)發(fā)作之前，在接受低劑量THCVBDS的動(dòng)物中，與溶媒對照相比，觀察到嚴(yán)重程度和死亡率更低的趨勢?？赡艿氖?，在較高劑量的THCVBDS下，該作用被存在于THCVBDS的非-THCV含量中的更高水平其它大麻素組分(例如THC)掩蓋。較高劑量的THCVBDS將含有增加劑量的非-THCV含量，例如THC，其可對抗THCV的任何潛在積極作用。實(shí)施例2-THCV(純的)純THCV對PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用評估低(0.025mg/kg)、中等(0.25mg/kg)和高(2.5mg/kg)劑量的純THCV對其PTZ-誘導(dǎo)的發(fā)作的作用。此處值得注意的是，用于與實(shí)施例1(THCVBDS)比較，使用與THCVBDS相比不同劑量的純THCV。參見下表2。表2.用于PTZ模型的THCVBDS和純THCV劑量的比較試驗(yàn)CB“低”劑量(mg/kg)“中等”劑量(mg/kg)“高”劑量(mg/kg)THCVBDS0.252.525純THCV0.0250.252.5所給的值是劑量的有效THCV含量(因此THCVBDS的實(shí)際劑量約為1.5倍)。在來自全部4個(gè)實(shí)驗(yàn)組的動(dòng)物中，80mg/kgPTZ成功誘導(dǎo)各種嚴(yán)重程度的發(fā)作(n＝16/組)。PTZ-誘導(dǎo)的發(fā)作導(dǎo)致僅接受溶媒的動(dòng)物的44％死亡。接受低、中等和高THCV的組全部顯示更低的死亡率，分別為41％、33％和38％；然而這些值與溶媒組的值無顯著差異(p＞0.05，二項(xiàng)檢驗(yàn))。至首次發(fā)作征兆以及至所用發(fā)作評分等級[3]和[5]分的潛伏期平均值，以及存活動(dòng)物發(fā)作的持續(xù)時(shí)間平均值描述于圖9A-D?？煽闯?，與溶媒對照相比，在接受THCV的動(dòng)物中發(fā)作開始更晚，這通過至首次出現(xiàn)類似發(fā)作行為的潛伏期增加(圖9A)而顯示。在最高劑量THCV(p＝0.02)下，發(fā)病的延遲是顯著的。對于至[3]和[5]分的潛伏期，觀察到相似模式(圖9B和9C)，其中所有THCV劑量顯示的潛伏期增加，在最高劑量THCV下達(dá)到顯著水平(對于[3]和[5]，p分別等于0.017和0.013)。還觀察到，與溶媒對照相比，在給予中等劑量的THCV后，實(shí)驗(yàn)期間存活的動(dòng)物中PTZ-誘導(dǎo)的發(fā)作持續(xù)時(shí)間顯著更短(圖9D；p＝0.03)。下表3顯示每一實(shí)驗(yàn)組中發(fā)作嚴(yán)重程度的中值。表3.癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度和發(fā)生率溶媒0.025mg/kgTHCV0.25mg/kgTHCV2.5mg/kgTHCV中值嚴(yán)重程度4.253.53.53.5％無發(fā)作12.55.933.3*18.8給出每一實(shí)驗(yàn)組的最大嚴(yán)重程度的中值和未遭受任何發(fā)作征兆動(dòng)物的％(對于每一數(shù)值，n＝16)。*表明與溶媒組的差異顯著(二項(xiàng)顯著性檢驗(yàn)，P＜0.05)。溶媒對照動(dòng)物顯示中值發(fā)作嚴(yán)重程度為4.25，而所有接受THCV的組的中值嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)為3.5。該降低是非顯著差異的。12.5％的溶媒對照動(dòng)物未顯示發(fā)作指征，這表明這些動(dòng)物在給予PTZ后未出現(xiàn)發(fā)作。在接受0.25mg/kg(表3；p＝0.031)的組中，顯著更多數(shù)量的動(dòng)物(33.3％)未顯示發(fā)作征兆。該數(shù)據(jù)表明中等劑量(0.25mg/kg)THCV的保護(hù)免于出現(xiàn)發(fā)作。體內(nèi)概要和總結(jié)高劑量THCV對潛伏期數(shù)值的作用表明THCV可延緩發(fā)病和癲癇發(fā)作出現(xiàn)兩者，而中等劑量對中等(0.25mg/kg)THCV劑量下癲癇發(fā)作發(fā)生率的顯著作用表明對PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的顯著抗驚厥作用。實(shí)施例3-CBD(純的)除了THCV之外，還在PTZ模型中篩選CBD。結(jié)果充分表明該模型中的CBD(在100mg/kg水平下)是抗驚厥劑，這是因?yàn)榕c溶媒對照動(dòng)物相比，它顯著降低死亡率和最嚴(yán)重癲癇發(fā)作的發(fā)生率。純CBD對PTZ-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用以1、10和100mg/kg的劑量于標(biāo)準(zhǔn)溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)中腹膜內(nèi)(IP)注射純CBD，這與僅接受匹配量溶媒的動(dòng)物并行進(jìn)行(每組n＝15)。60分鐘后，給予PTZ(80mg/kg，IP)。僅接受溶媒的對照動(dòng)物的46.7％在給予PTZ的30分鐘內(nèi)死亡(圖10)。相比之下，接受100mg/kgCBD的動(dòng)物僅6.7％(15只中僅一只)死亡，該明顯降低證明是顯著性的(p＜0.001)。此外，與溶媒對照動(dòng)物的53.3％相比，接受100mg/kgCBD的動(dòng)物僅6.7％遭受最嚴(yán)重癲癇發(fā)作(5分)，該降低也是顯著性的(p＜0.001；圖10體內(nèi))。與純THCV相比，在發(fā)作出現(xiàn)的潛伏期中，未觀察到顯著增加。然而，該明顯和顯著的降低表明對PTZ-誘導(dǎo)的發(fā)作顯著的抗驚厥劑作用。在高劑量(100mg/kg)CBD下，在PTZ模型中對死亡率水平和最嚴(yán)重發(fā)作發(fā)生率的純CBD篩選和分析表明CBD可減弱PTZ-誘導(dǎo)的發(fā)作的嚴(yán)重程度。毛果云香堿模型-實(shí)施例4和5實(shí)施例4-純THCV純THCV對毛果云香堿-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用以0.025、0.25和2.5mg/kg的劑量于標(biāo)準(zhǔn)溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)中腹膜內(nèi)(IP)注射純THCV，這與僅接受匹配量溶媒的動(dòng)物并行進(jìn)行(每組n≥14)。15分鐘后，接著給予甲基東莨菪堿(1mg/kg；以降低毛果云香堿的外周毒蕈堿作用)，45分鐘后，給予毛果云香堿(380mg/kg，IP)。結(jié)果至發(fā)作發(fā)病的潛伏期時(shí)，未觀察到任何劑量THCV的顯著作用(對于所有劑量對比對照，P＞0.5；用Tukey’spost-hoc檢驗(yàn)的單向ANOVA)。與對照相比，對于任何THCV劑量，未觀察到百分比死亡率的顯著變化(圖11)。此外，THCV對每一動(dòng)物組達(dá)到的發(fā)作最大嚴(yán)重程度平均值沒有作用(圖12)。還評估了達(dá)到特定發(fā)作狀態(tài)(單側(cè)前肢陣攣、雙側(cè)前肢陣攣、具有直立和跌落的雙側(cè)前肢陣攣和強(qiáng)直-陣攣)的每組動(dòng)物的百分比(圖13A-D)。任何劑量的THCV未導(dǎo)致顯示單側(cè)前肢陣攣、雙側(cè)前肢陣攣或強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的動(dòng)物百分比的顯著變化。令人感興趣的是，0.25mg/kgTHCV導(dǎo)致顯示具有直立和跌落的雙側(cè)前肢陣攣的動(dòng)物百分比顯著增加，但該作用未在任何其它劑量中觀察到。實(shí)施例5-純CBD純CBD對毛果云香堿-誘導(dǎo)的發(fā)作的作用以1、10和100mg/kg的劑量于標(biāo)準(zhǔn)溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)中腹膜內(nèi)(IP)注射純CBD，這與僅接受匹配量溶媒的動(dòng)物并行進(jìn)行(每組n≥14)。15分鐘后，給予甲基東莨菪堿(1mg/kg；以降低毛果云香堿的外周毒蕈堿作用)，45分鐘后，給予毛果云香堿(380mg/kg，IP)。結(jié)果至發(fā)作發(fā)病的潛伏期時(shí)未觀察到任何劑量CBD的顯著作用(對于所有劑量對比對照，P＞0.5；用Tukey’spost-hoc檢驗(yàn)的單向ANOVA)。如圖14所示，觀察到對于10mg/kgCBD劑量，百分比死亡率對比對照顯著增加。圖15詳述了CBD對每一動(dòng)物組達(dá)到的發(fā)作最大嚴(yán)重程度平均值沒有作用。圖16A-D詳述了達(dá)到特定發(fā)作狀態(tài)(單側(cè)前肢陣攣、雙側(cè)前肢陣攣、具有直立和跌落的雙側(cè)前肢陣攣和強(qiáng)直-陣攣)的每組動(dòng)物的百分比。在CBD劑量＞1mg/kg下，CBD導(dǎo)致顯示單側(cè)前肢陣攣的動(dòng)物百分比的顯著降低。令人感興趣的是，盡管未發(fā)現(xiàn)顯示雙側(cè)前肢陣攣的動(dòng)物百分比的顯著差異，但在所有CBD劑量＞1mg/kg下顯示具有直立和跌落的雙側(cè)前肢陣攣的動(dòng)物百分比顯著減低。顯示強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的動(dòng)物百分比在1mg/kg和100mg/kg而非10mg/kg的CBD劑量下顯著降低(對照圖14)。通過檢驗(yàn)強(qiáng)直-陣攣事件平均頻率，CBD對強(qiáng)直-陣攣發(fā)作事件的作用如圖17所示。CBD導(dǎo)致所有測試劑量下強(qiáng)直-陣攣平均頻率的顯著降低。還以同樣的方式評估了CBD對所有其它發(fā)作分?jǐn)?shù)的平均頻率的作用，但與對照對比未發(fā)現(xiàn)顯著差異(對于所有發(fā)作，P＞0.5)。檢驗(yàn)與發(fā)作期總持續(xù)時(shí)間相比強(qiáng)直-陣攣狀態(tài)中所用時(shí)間的百分比持續(xù)時(shí)間(圖18)。CBD顯著降低1mg/kg和100mg/kg而非10mg/kg劑量下的百分比持續(xù)時(shí)間。實(shí)施例6青霉素模型-實(shí)施例6(唯一)實(shí)施例6-純CBD純CBD對青霉素-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的作用將CBD(1、10和100mg/kg)或CBD溶媒(1∶1∶18乙醇∶Cremophor∶0.9％w/vNaCl)腹膜注射給予Wistar成年雄性大鼠(＞250g)。在此一周前，已通過手術(shù)在麻醉下將插管植入動(dòng)物的右側(cè)腦室。給予CBD1小時(shí)后，在1分鐘內(nèi)將150IU青霉素于1.5μl鹽溶液中注入右側(cè)腦室并且記錄2小時(shí)發(fā)作行為錄像。在仔細(xì)檢驗(yàn)動(dòng)物對只有青霉素的反應(yīng)后(采用得自溶媒對照組的數(shù)據(jù))，得到用于青霉素-誘導(dǎo)的部分性癲癇發(fā)作的最終發(fā)作評分等級。用于該模型的源自若干現(xiàn)存和已公布評分系統(tǒng)的下列評分系統(tǒng)因此將用于分析對此類發(fā)作的藥效。用于青霉素-誘導(dǎo)的部分性癲癇發(fā)作的發(fā)作評分等級0潛伏期1瘋狂奔跑/跳躍2肌陣攣階段3單側(cè)前肢陣攣4雙側(cè)前肢陣攣5保留姿勢控制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作6無姿勢控制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作12只溶媒-處理的動(dòng)物中的7只出現(xiàn)最嚴(yán)重發(fā)作(無姿勢控制的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；圖19A)，而給予100mg/kgCBD以顯著方式完全阻止這些發(fā)作的出現(xiàn)(p＝0.001)。在用1和10mg/kgCBD處理的動(dòng)物中，觀察到這些發(fā)作出現(xiàn)的近-顯著(near-significant)降低(圖16A，對于兩者p＝0.076)。還顯著影響遭受最嚴(yán)重發(fā)作的動(dòng)物的頻率(ANOVA，p＝0.009；圖19B)，與在100mg/kgCBD(p＝0.006)下的溶媒組和在10mg/kg(p＝0.071)下的近-顯著作用相比顯著降低。CBD處理對發(fā)作嚴(yán)重程度和動(dòng)物死亡率的影響描述于圖20A-C。與溶媒-處理的動(dòng)物相比，100mg/kg劑量的CBD顯著降低青霉素-誘導(dǎo)發(fā)作的中值嚴(yán)重程度(ANOVAp＝0.024；溶媒和100mg/kgCBD之間的差異p＝0.012；圖20A)。令人感興趣的是，所有劑量的CBD(1、10和100mg/kg)顯著增加保持不發(fā)作的動(dòng)物比例(對于所有劑量p＜0.001；圖20B)。最后，與溶媒相比，100mg/kg對死亡率具有近-顯著作用(p＝0.057)?？傮w結(jié)論從這些研究可看出，THCV(純的)和CBD(純的)兩者均顯示作為用于全身性癲癇發(fā)作特別為陣攣/強(qiáng)直發(fā)作的抗癲癇藥的前景。包含其它大麻素(其包括顯著量THC)的富含THCV提取物生成的數(shù)據(jù)表明THC可抵消THCV的作用，并且含有作為主要或普遍大麻素的THCV，但還含有極少或基本上不含THC的大麻素提取物對于治療癲癇將是合乎需要的。此外，用純CBD的結(jié)果表明含有顯著量THCV和CBD兩者，但還含有極少或基本上不含THC的提取物可提供最佳組合。因此可證明是合乎需要的是，制備選擇性和基本上去除THC(至小于幾個(gè)百分比的水平)的主要含THCV的提取物。這可與其中CBD是主要和普遍大麻素(也具有低水平的THC)的富含CBD的提取物(其含有更低水平的THC)混合，以產(chǎn)生清楚限定且顯著水平的THCV和CBD兩者但不顯著水平THC的提取物。這樣的提取物可包含其它大麻素和通過例如WO04/016277所述二氧化碳提取得到的非-大麻素組分，這些組分可在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中支持“隨從”作用。關(guān)于劑量，大鼠/人轉(zhuǎn)化因子(x6)表明CBD的日劑量為至少600mg(以及任選介于400mg和800mg之間)并且THCV為至少1.5mg(中等)至優(yōu)選至少15mg(高)。當(dāng)使用植物大麻素提取物時(shí)，具有低水平或可忽略水平THC以及治療有效水平的THCV和/或CBD的提取物是合乎需要的。上文實(shí)施例中描述的數(shù)據(jù)清楚地表明，在所有3個(gè)所測試模型中，盡管CBD顯示一些抗-驚厥劑性質(zhì)，但其在治療全身性或部分性癲癇發(fā)作中表現(xiàn)最佳。相比之下，THCV僅在PTZ-模型中有效。此發(fā)現(xiàn)表明這兩種大麻素可具有不同作用機(jī)制并且其組合可提供更通用的治療。在這點(diǎn)上，THCV對全身性癲癇發(fā)作更特別為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作顯示出選擇性，并且CBD在全身性和部分性癲癇發(fā)作中顯示最有效。參考文獻(xiàn)ALGER，B.E.(2006)Nottooexcited？Thankyourendocannabinoids(不是太興奮？感謝你的內(nèi)源性大麻素).Neuron，51，393-5.AMESFR.(1986)Anticonvulsanteffectofcannabidiol(大麻二酚的抗驚厥劑作用).SouthAfricanMedicalJournal69：14.AVOLI，M.，LOUVEL，J.，PUMAIN，R.&KOHLING，R.(2005)Cellularandmolecularmechanismsofepilepsyinthehumanbrain(人腦中癲癇的細(xì)胞和分子機(jī)制).ProgNeurobiol.BOSTANCI，M.O.&BAGIRICI，F(xiàn).(2006)Theeffectsofoctanolonpenicillininducedepileptiformactivityinrats：aninvivostudy(辛醇對大鼠中青霉素誘導(dǎo)的癲癇樣活動(dòng)的作用：一項(xiàng)體內(nèi)研究).EpilepsyRes，71，188-94.BRUST，J.C.，NG，S.K.，HAUSER，A.W.&SUSSER，M.(1992)Marijuanauseandtheriskofnewonsetseizures(大麻用途和新發(fā)作癲癇的風(fēng)險(xiǎn)).TransAmClinClimatolAssoc，103，176-81.CONSROE，P.F.，WOOD，G.C.&BUCHSBAUM，H.(1975)AnticonvulsantNatureofMarihuanaSmoking(吸大麻的抗驚厥劑性質(zhì)).J.AmericanMedicalAssociation234306-307CUNHA，J.M.，CARLINI，E.A.，PEREIRA，A.E.，RAMOS，O.L.，PIMENTEL，C.，GAGLIARDI，R.，SANVITO，W.L.，LANDER，N.&MECHOULAM，R.(1980)Chronicadministrationofcannabidioltohealthyvolunteersandepilepticpatients(將大麻二酚長期給予健康志愿者和癲癇患者).Pharmacology，21，175-85.DAVIS，JP.，&RAMSEY，H.H.(1949)AntiepilepticActionofMarijuana-activeSubstances(大麻活性物質(zhì)的抗癲癇作用).FederationProceedings8284-285DREIFUSS，F(xiàn).E.，BANCAUD，J.，HENRIKSEN，O.，RUBIO-DONNADIEU，F(xiàn).PENRY，J.K.&SEINO，M.(1981)Proposalforrevisedclinicalandelectroencephalographicclassificationofepilepticseizures(用于修訂癲癇發(fā)作的臨床和腦電描記法分類的提議).Epilepsia，22，489-501.FERDINAND，R.F.，VANDERENDE，J.，BONGERS，I.，SELTEN，J.P.，HUIZINK，A.&VERHULST，F(xiàn).C.(2005)Cannabis--psychosispathwayindependentofothertypesofpsychopathology(獨(dú)立于其它精神病理學(xué)類型的大麻--精神病途徑).SchizophrRes，79，289-95.FISHER，R.S.，VICKREY，B.G.，GIBSON，P.，HERMANN，B.，PENOVICH，P.，SCHERER，A.&WALKER，S.(2000)Theimpactofepilepsyfromthepatient′sperspectiveI.Descriptionsandsubjectiveperceptions(來自患者視角的癲癇影響I.描述和主觀感受).EPilepsyRes，41，39-51.GASTAUT，H.(1970)ClinicalandElectroencephalographicalClassificationofEpilepticSeizures(癲癇發(fā)作的臨床和腦電描記法分類).Epilepsia，11，102-112.INSTITUTEOFMEDICINE(1999)Marijuanaandmedicine：Assessingthesciencebase(大麻和藥物：評估科學(xué)基礎(chǔ)).NationalAcademyPressLUTZ，B.(2004)On-demandactivationoftheendocannabinoidsysteminthecontrolofneuronalexcitabilityandepileptiformseizures(內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在控制神經(jīng)元興奮性和癲癇樣發(fā)作的立即響應(yīng)式激活).BiochemPharmacol，68，1691-8.MACKIE，K.(2006)Cannabinoidreceptorsastherapeutictargets(作為治療靶標(biāo)的大麻素受體).AnnuRevPharmacolToxicol，46，101-22.MCCORMICK，D.A.&CONTRERAS，D.(2001)Onthecellularandnetworkbasesofepilepticseizures(關(guān)于癲癇發(fā)作的細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)).AnnuRevPhysiol，63，815-46.MERLIS，J.K.(1970)ProposalforanInternationalClassificationoftheEpilepsies(用于癲癇國際分類的提議).Epilepsia，11，114-119.NG等.(1990)Illicitdruguseandtheriskofnew-onsetseizures(藥物的非法使用和新發(fā)作癲癇的風(fēng)險(xiǎn))，AmericanJournalofEpidemiology132：47-57.OBAY，B.D.，TASDEMIR，E.，TUMER，C.，BILGIN，H.M.&SERMET，A.(2007)Antiepilepticeffectsofghrelinonpentylenetetrazole-inducedseizuresinrats(ghrelin對大叔中戊四氮誘導(dǎo)的發(fā)作的抗癲癇作用).Peptides，28，1214-9.PEREIRA，M.B.，F(xiàn)REITAS，R.L.，ASSIS，M.A.，SILVA，R.F.，F(xiàn)ONTELES，M.M.，F(xiàn)REITAS，R.M.&TAKAHASHI，R.N.(2007)StudypharmacologicoftheGABAergicandglutamatergicdrugsonseizuresandstatusepilepticusinducedbypilocarpineinadultWistarrats(γ-氨基丁酸能和谷氨酸能藥物對Wistar成年大鼠中毛果云香堿誘導(dǎo)的發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥理學(xué)研究).NeurosciLett，419，253-7.RAUCA，C.，WISWEDEL，I.，ZERBE，R.，KEILHOFF，G.&KRUG，M.(2004)Theroleofsuperoxidedismutaseandalpha-tocopherolinthedevelopmentofseizuresandkindlinginducedbypentylenetetrazol-influenceoftheradicalscavengeralpha-phenyl-N-tert-butylnitrone(超氧化劑物歧化酶和α-生育酚在戊四氮誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作和發(fā)生的進(jìn)展過程中的作用).BrainRes，1009，203-12.SANDER，J.W.(2003)Theepidemiologyofepilepsyrevisited(再論癲癇的流行病學(xué)).CurrOpinNeurol，16，165-70.SWANN，J.W.(2004)Theeffectsofseizuresontheconnectivityandcircuitryofthedevelopingbrain(癲癇發(fā)作對正在發(fā)育的腦的連接和線路的作用).MentRetardDevDisabilResRev，10，96-100.TREMBLYB.SHERMANM.(1990)Double-blindclinicalstudyofcannabidiolasasecondaryanticonvulsant(大麻二酚作為輔助抗驚厥劑的雙盲法臨床研究).Marijuana′90InternationalConferenceonCannabisandCannabinoids.Kolympari，Crete，1990年7月8-11日，.WINGERCHUK，D.(2004)Cannabisformedicalpurposes：cultivatingscience，weedingoutthefiction(用于臨床目的的大麻：培養(yǎng)科學(xué)，除去虛構(gòu)).Lancet，364，315-6當(dāng)前第1頁1 2 3