本發(fā)明涉及一種高分子聚電解質(zhì)藥物緩釋材料的制備方法，更具體的說(shuō)是涉及一種溶液共擠出制備結(jié)構(gòu)形態(tài)可定構(gòu)、性能可設(shè)計(jì)、可連續(xù)化生產(chǎn)、藥物釋放行為靈活可控的多層水凝膠藥物緩釋材料的方法，屬于功能復(fù)合材料技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

智能水凝膠是一類(lèi)能夠?qū)ν饨绱碳ぎa(chǎn)生響應(yīng)的水凝膠，即在外界溫度、pH、光、磁場(chǎng)、離子濃度、電場(chǎng)、壓力、生物分子等因素變化時(shí)，其形態(tài)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)亦隨之發(fā)生改變。這一響應(yīng)特性使智能水凝膠在環(huán)境響應(yīng)型藥物緩釋材料的制備中發(fā)揮重要作用，受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

例如，基于聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）制備的溫敏型水凝膠，能通過(guò)改變溫度實(shí)現(xiàn)凝膠網(wǎng)絡(luò)的收縮和舒展，實(shí)現(xiàn)對(duì)所載藥物的溫度響應(yīng)釋放；基于丙烯酸酯類(lèi)制備的pH敏感型水凝膠，能根據(jù)周?chē)h(huán)境pH的改變實(shí)現(xiàn)凝膠網(wǎng)絡(luò)的收縮和舒展，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)所載藥物的pH響應(yīng)釋放。然而，傳統(tǒng)智能水凝膠藥物緩釋體系存在很多不足：由于其一般為親水均相體系，所負(fù)載藥物的釋放行為大多為非線性，藥物釋放初期可能存在藥物突釋的現(xiàn)象，而釋放后期藥物濃度往往較低，無(wú)法達(dá)到治療效果；制劑形態(tài)較為單一，用藥劑量及給藥方案難以靈活有效調(diào)控，無(wú)法滿足復(fù)雜藥物釋放需求。探討新型復(fù)配給藥技術(shù)具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，正越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。

研究表明，把藥物緩釋材料設(shè)計(jì)成多層結(jié)構(gòu)，能有效調(diào)控藥物的釋放行為：（1）藥物緩釋材料的層狀結(jié)構(gòu)有利于實(shí)現(xiàn)所載藥物的智能控制釋放；（2）多層結(jié)構(gòu)的載藥體系能在不同層負(fù)載不同藥物，通過(guò)層結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)對(duì)多種藥物的協(xié)同控制釋放；（3）將載藥體系設(shè)計(jì)成層結(jié)構(gòu)，利用層狀并聯(lián)的等效疊加作用有望實(shí)現(xiàn)載藥材料力學(xué)性能的改善?，F(xiàn)有多層結(jié)構(gòu)的水凝膠藥物緩釋材料一般通過(guò)層層自組裝（layer-by-layer self-assembly，LBL）技術(shù)[1-3]制備。Hammond P.T.等利用PEO-PCL形成的微束負(fù)載疏水性藥物二氯苯氧氯酚，利用氫鍵在載藥微束層表面包覆一層聚丙烯酸（PAA），然后再在PAA層表面通過(guò)氫鍵包覆一層PEO-PCL載藥微束層，如此進(jìn)行PAA和載藥微束層的層層組裝獲得多層載藥體系，并實(shí)現(xiàn)二氯苯氧氯酚在特定pH下的準(zhǔn)勻速釋放[4]。2009年，日本的Fujie T.教授等以殼聚糖和海藻酸鈉為原材料，通過(guò)層層自組裝技術(shù)合成了用于修復(fù)組織損傷的薄膜狀“組織創(chuàng)可貼”。研究結(jié)果表明，厚度僅為35nm的殼聚糖/海藻酸鈉膜彈性模量高達(dá)1.1Gpa，并具有良好的柔韌性；將該膜貼附于狗的內(nèi)臟損傷傷口處7天后，組織損傷完全修復(fù)[5]。Serpe M.J.等人以PAA修飾的PNIPAM制備的微凝膠與PAH構(gòu)筑微凝膠多層膜，將小分子藥物鹽酸阿霉素負(fù)載到微凝膠膜中。與傳統(tǒng)PNIPAM凝膠相比，這種多層膜凝膠能實(shí)現(xiàn)對(duì)所載藥物較為穩(wěn)定的釋放，并且溫度越高，其釋藥速率越快[6]。

以上研究雖能克服傳統(tǒng)均相水凝膠載藥材料給藥方案單一的問(wèn)題，但其制備方式過(guò)于繁瑣，需要逐層構(gòu)筑載藥材料的層結(jié)構(gòu)，在每層結(jié)構(gòu)構(gòu)筑時(shí)一般要進(jìn)行該層的干燥或固化交聯(lián)等過(guò)程，工藝復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)，無(wú)法滿足工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的需求；且由于其制備工藝的限制，材料單層厚度和層結(jié)構(gòu)無(wú)法靈活調(diào)控，難以滿足不同藥效藥物的復(fù)配釋放需求。為解決這一問(wèn)題，以期在一次簡(jiǎn)單加工過(guò)程中實(shí)現(xiàn)多層水凝膠藥物緩釋材料層結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑和層狀形態(tài)的調(diào)控，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物的靈活有效釋放和良好復(fù)配，迫切需要開(kāi)發(fā)一種新的多層水凝膠藥物緩釋材料制備技術(shù)。如何簡(jiǎn)便、高效地構(gòu)建結(jié)構(gòu)形態(tài)可定構(gòu)、性能可設(shè)計(jì)、可連續(xù)化生產(chǎn)、藥物釋放行為靈活可控的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料，是當(dāng)今藥物載體領(lǐng)域一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)

[1]Iler R K. Multilayers of colloidal particles. Journal of colloid and interface science, 1966, 21(6): 569-594.

[2] Decher G, Hong J D. Buildup of ultrathin multilayer films by a self-assembly process, consecutive adsorption of anionic and cationic bipolar amphiphiles on charged surfaces. Macromolecular Symposia. 1991, 46(1): 321-327.

[3] Caruso F, Caruso R A, M?hwald H. Nanoengineering of inorganic and hybrid hollow spheres by colloidal templating. Science, 1998, 282(5391): 1111-1114.

[4] Kim B S, Park S W, Hammond P T. Hydrogen-bonding layer-by-layer-assembled biodegradable polymeric micelles as drug delivery vehicles from surfaces. ACS Nano, 2008, 2(2): 386-392.

[5] Fujie T, Matsutani N, Kinoshita M, et al. Adhesive, Flexible, and Robust Polysaccharide Nanosheets Integrated for Tissue-Defect Repair. Advanced Functional Materials, 2009, 19(16): 2560-2568.

[6] Serpe M J, Yarmey K A, Nolan C M, et al. Doxorubicin uptake and release from microgel thin films. Biomacromolecules, 2005, 6(1): 408-413。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)傳統(tǒng)方法制備均相水凝膠藥物緩釋材料的缺點(diǎn)和現(xiàn)有逐層疊加法制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料方法的不足，本發(fā)明的目的旨在提出一種溶液多層共擠出制備結(jié)構(gòu)形態(tài)可定構(gòu)、性能可設(shè)計(jì)、可連續(xù)化生產(chǎn)、藥物釋放行為靈活可控的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方法。該方法能實(shí)現(xiàn)高分子水凝膠藥物緩釋材料的一次連續(xù)擠出制備，通過(guò)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和調(diào)控藥物分布使材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長(zhǎng)期釋放速率，達(dá)到既速效又長(zhǎng)效的目的；通過(guò)對(duì)藥物在不同層的濃度梯度和層結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)能有效調(diào)控藥物釋放行為，增加給藥方案的靈活可調(diào)性，滿足對(duì)藥物釋放的不同需要；可在聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B中分別加入不同藥效的藥物，實(shí)現(xiàn)不同藥物的良好復(fù)配釋放，滿足對(duì)藥物釋放的復(fù)配需要；并可實(shí)現(xiàn)藥物釋放性能和力學(xué)性能同時(shí)提高。該方法同時(shí)有生產(chǎn)連續(xù)性強(qiáng)、質(zhì)量穩(wěn)定、適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的基本原理是，首先利用擠出機(jī)的強(qiáng)剪切攪拌作用，選擇合適的聚電解質(zhì)高分子（即聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子）溶液濃度和交聯(lián)劑實(shí)現(xiàn)聚電解質(zhì)高分子溶液的一次連續(xù)擠出；利用聚電解質(zhì)高分子與藥物的相互作用設(shè)計(jì)藥物在聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中的釋放行為，并通過(guò)溶液多層共擠出的方式使聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B交替有序排布形成高分子多層水凝膠藥物緩釋材料；通過(guò)交替層形態(tài)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，靈活調(diào)控聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B的形態(tài)結(jié)構(gòu)，優(yōu)化藥物分散狀態(tài)，改善藥物擴(kuò)散及釋放通道，使得到的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具備合理的初始釋放濃度和所需的長(zhǎng)期釋放速率，達(dá)到既速效又長(zhǎng)效的目的。并可在聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中分別加入不同藥效的藥物，實(shí)現(xiàn)不同藥物的良好復(fù)配釋放，滿足對(duì)藥物釋放的不同需要。本發(fā)明從這點(diǎn)出發(fā)，在加工方法上致力于簡(jiǎn)便、高效的實(shí)現(xiàn)不同釋藥行為的聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B的良好交替復(fù)配，并通過(guò)對(duì)材料單層結(jié)構(gòu)和整體層結(jié)構(gòu)的形態(tài)調(diào)控改變藥物釋放周期，由此調(diào)控藥物在高分子多層水凝膠藥物緩釋材料中的釋放行為。具體來(lái)講，本發(fā)明是通過(guò)組分選擇及配比設(shè)計(jì)藥物分別在聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B中的初始釋放行為，采用溶液共擠出工藝在分層疊加力場(chǎng)的剪切、拉伸作用調(diào)節(jié)藥物的分散狀態(tài)，并通過(guò)調(diào)節(jié)聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B的單層結(jié)構(gòu)、層數(shù)和相對(duì)厚度調(diào)控藥物的溶出路徑和釋放周期，使交聯(lián)后得到的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的釋藥行為靈活可調(diào)，力學(xué)性能也得到同步提高。

本發(fā)明基于上述原理，實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采用的技術(shù)方案是：將混合均勻的聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B在2~80℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的若干層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B交替排布的多層結(jié)構(gòu)，并密封放置4~96小時(shí)完成交聯(lián)形成高分子多層水凝膠藥物緩釋材料：

（1）所述聚陰離子高分子共混溶液A為聚陰離子高分子、水、交聯(lián)劑和藥物的共混物，其中聚陰離子高分子指可在水中溶解解離形成帶負(fù)電荷的高分子聚電解質(zhì)，為海藻酸鈉、硫酸軟骨素、聚谷氨酸、羧甲基纖維素鈉、果膠酸、肝素、透明質(zhì)酸、聚丙烯酸中的一種；

（2）所述聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B為聚陽(yáng)離子高分子、水、交聯(lián)劑和藥物的共混物，其中聚陽(yáng)離子高分子指可在水中溶解解離形成帶正電荷的高分子聚電解質(zhì)，為殼聚糖、聚賴氨酸、氨基環(huán)糊精、明膠、聚乙烯亞胺、陽(yáng)離子多肽中的一種。

隨著層數(shù)增加，層界面增多，聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B的層間接觸增多，可產(chǎn)生靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，提高材料釋藥行為的可調(diào)控性、尺寸穩(wěn)定性和力學(xué)強(qiáng)度。

在上述經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的若干層倍增器的多次層狀疊合作用的過(guò)程中，制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置，其特點(diǎn)是先制備聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B，然后將聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B在2~80℃下分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)n個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，形成交替層狀結(jié)構(gòu)的擠出物，將所得擠出物密封放置4~96小時(shí)完成交聯(lián)，即可得到2^（n+1）層由聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B連續(xù)交替分布的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。正是依靠多層共擠出機(jī)層倍增器的層狀疊合作用，實(shí)現(xiàn)了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的層結(jié)構(gòu)調(diào)控；聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B的層間靜電引力作用，提供了層與層之間的相互作用力，使所制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料在釋藥行為靈活可控的同時(shí)具有良好的力學(xué)性能。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，加工溫度2~80℃是由于溫度低于2℃時(shí)溶液易結(jié)冰，而溫度高于80℃時(shí)會(huì)使聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中的水易于蒸發(fā)，部分溫敏性藥物也容易失效。綜合加工過(guò)程可行性和藥物穩(wěn)定性考察，其優(yōu)先選擇的加工溫度為2~80℃。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，將擠出得到的材料密封放置4~96小時(shí)是為了使聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B充分交聯(lián)。針對(duì)本發(fā)明所選擇的交聯(lián)劑而言，不同交聯(lián)劑的交聯(lián)速率也不相同。大量實(shí)驗(yàn)證明，4~96小時(shí)為較佳的交聯(lián)完成時(shí)間。交聯(lián)時(shí)間小于4小時(shí)會(huì)由于材料交聯(lián)不充分而使其力學(xué)性能下降；對(duì)于不同交聯(lián)劑而言，密封放置96小時(shí)交聯(lián)均已完成，交聯(lián)時(shí)間大于96小時(shí)易使材料發(fā)生失水而變脆。綜合材料藥物釋放行為和力學(xué)性能考察，其優(yōu)先選擇的交聯(lián)時(shí)間為4~96小時(shí)，也可以根據(jù)藥物釋放和材料性能的需要適當(dāng)縮短或延長(zhǎng)。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，所制備的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料實(shí)際為片材型藥物緩釋復(fù)合材料，可再根據(jù)釋藥和應(yīng)用需求裁剪成不同形狀和尺寸的藥物緩釋復(fù)合材料，從而滿足不同的釋藥需求。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，所述的聚陰離子高分子共混溶液A為將聚陰離子高分子和水按重量百分比1~60%：40~99%，交聯(lián)劑按聚陰離子高分子重量0.1~30%，藥物按聚陰離子高分子和水總重量0.1~40%混合配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到。聚陰離子高分子濃度過(guò)高或過(guò)低，都不利于聚陰離子高分子共混溶液的擠出成型。當(dāng)聚陰離子高分子濃度低于1%時(shí)，共混溶液粘度太低，不能實(shí)現(xiàn)其擠出成型；當(dāng)聚陰離子高分子濃度高于60%時(shí)，擠出成型后的共混溶液不能形成均勻凝膠，其力學(xué)性能明顯下降。交聯(lián)劑含量選擇與聚陰離子高分子種類(lèi)和交聯(lián)機(jī)理有關(guān)，大量實(shí)驗(yàn)證明一般交聯(lián)劑的添加量占聚陰離子高分子重量0.1~30%為宜。藥物占聚陰離子高分子和水總重量0.1~40%為較優(yōu)選擇。當(dāng)藥物重量比低于0.1%時(shí)，存在釋藥濃度過(guò)低，達(dá)不到釋藥需求的缺點(diǎn)；當(dāng)藥物重量比高于40%時(shí)，可能使釋藥濃度過(guò)大，容易引起毒副作用。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，所述的聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B為將聚陽(yáng)離子高分子和水按重量百分比1~60%：40~99%，交聯(lián)劑按聚陽(yáng)離子高分子重量0.1~30%，藥物按聚陽(yáng)離子高分子和水總重量0.1~40%混合配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到。聚陽(yáng)離子高分子濃度過(guò)高或過(guò)低，都不利于聚陽(yáng)離子高分子共混溶液的擠出成型。當(dāng)聚陽(yáng)離子高分子濃度低于1%時(shí)，共混溶液粘度太低，不能實(shí)現(xiàn)其擠出成型；當(dāng)聚陽(yáng)離子高分子濃度高于60%時(shí)，擠出成型后的共混溶液不能形成均勻凝膠，其力學(xué)性能明顯下降。交聯(lián)劑含量選擇與聚陽(yáng)離子高分子種類(lèi)和交聯(lián)機(jī)理有關(guān)，大量實(shí)驗(yàn)證明一般交聯(lián)劑的添加量占聚陽(yáng)離子高分子重量0.1~30%為宜。藥物占聚陽(yáng)離子高分子和水總重量0.1~40%為較優(yōu)選擇。當(dāng)藥物重量比低于0.1%時(shí)，存在釋藥濃度過(guò)低，達(dá)不到釋藥需求的缺點(diǎn)；當(dāng)藥物重量比高于40%時(shí)，可能使釋藥濃度過(guò)大，容易引起毒副作用。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，所述的聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中的交聯(lián)劑為可與相應(yīng)聚陰離子高分子或聚陽(yáng)離子高分子發(fā)生緩慢交聯(lián)的交聯(lián)劑，交聯(lián)從加入相應(yīng)聚陰離子高分子溶液或聚陽(yáng)離子高分子溶液起開(kāi)始，完成時(shí)長(zhǎng)為4~96小時(shí)，分別為碳酸鈣—葡萄糖內(nèi)酯體系、碳酸氫鈣、硫酸鈣、環(huán)氧氯丙烷、京尼平、戊二醛中的一種；其中碳酸鈣—葡萄糖內(nèi)酯體系、碳酸氫鈣和硫酸鈣為海藻酸鈉的交聯(lián)劑，環(huán)氧氯丙烷為殼聚糖和羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)劑，京尼平為殼聚糖、聚賴氨酸、氨基環(huán)糊精、明膠、聚乙烯亞胺、陽(yáng)離子多肽的交聯(lián)劑，戊二醛為上述全部聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的交聯(lián)劑。實(shí)驗(yàn)測(cè)試表明，所選交聯(lián)劑的緩慢交聯(lián)特性使擠出的共混溶液在擠出成型過(guò)程中僅產(chǎn)生微交聯(lián)，有利于提高共混溶液的強(qiáng)度，使其保持良好的可擠出性。

在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，所述的聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中的藥物分別為布洛芬、頭孢氨芐、萬(wàn)古霉素、茶堿、氫氯噻嗪、雙氯芬酸鈉、硝硫氰胺、對(duì)乙酰氨基酚、亞甲基藍(lán)中的一種；其中聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中的藥物可為同一藥物，也可為不同藥物。當(dāng)聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中的藥物為同一種藥物時(shí)，多層水凝膠載藥體系能通過(guò)層結(jié)構(gòu)的改變實(shí)現(xiàn)對(duì)所載藥物釋放速率的調(diào)控；當(dāng)為不同藥物時(shí)，多層水凝膠載藥體系能通過(guò)對(duì)不同層的結(jié)構(gòu)調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)所載不同藥物釋放速率的改變，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同藥效藥物的可控復(fù)配釋放。在上述制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方案中，所述的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的性能可通過(guò)高分子多層水凝膠藥物緩釋材料總厚度、內(nèi)部的總層數(shù)、聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B的厚度比進(jìn)行調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)所載藥物靈活有效的控制釋放，其中：擠出物的總厚度為0.01-10mm；擠出物的總寬度為10-1000mm；擠出物內(nèi)部的總層數(shù)數(shù)目為2-32768；所述聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B的厚度比為1:99-99:1。擠出物的總厚度可通過(guò)出口模厚度進(jìn)行調(diào)控；擠出物內(nèi)部的總層數(shù)可通過(guò)疊加單元數(shù)目進(jìn)行調(diào)控；聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B的厚度比可通過(guò)兩者粘度比以及各自所在擠出機(jī)擠出速率比進(jìn)行調(diào)控。

本發(fā)明與現(xiàn)有逐層疊加法制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的方法相比，概括起來(lái)具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)：

1、通過(guò)層倍增器的疊加作用可簡(jiǎn)便實(shí)現(xiàn)聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B的交替層狀疊合，從而一次成型連續(xù)制備高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。

2、選用不同數(shù)量的層倍增器和加工參數(shù)，通過(guò)調(diào)控?cái)D出機(jī)轉(zhuǎn)速比設(shè)計(jì)層結(jié)構(gòu)形態(tài)及聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B的厚度比，可靈活調(diào)控高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的層數(shù)、單層層厚和層數(shù)比等參數(shù)，進(jìn)而定構(gòu)高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的層結(jié)構(gòu)和所需的釋放周期，制備性能可控的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料，從而滿足不同的釋藥需求。

3、能精確計(jì)算和控制藥物負(fù)載量，同時(shí)溶液擠出的加工方式使藥物加入量和加入方式靈活可調(diào)，可在聚陰離子高分子共混溶液A和聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B中分別負(fù)載兩種不同藥效和溶解性的藥物，實(shí)現(xiàn)不同藥物的一次加工和智能復(fù)配，從而獲得不同藥效藥物的復(fù)配可控釋放行為。

4、擠出機(jī)的強(qiáng)剪切攪拌作用和隨后層倍增器的分層疊加力場(chǎng)作用使本發(fā)明中聚電解質(zhì)高分子溶液（即聚陰離子共混溶液A和聚陽(yáng)離子共混溶液B）的濃度和藥物負(fù)載量較傳統(tǒng)逐層疊加法有更大的選擇范圍，更高聚電解質(zhì)高分子溶液濃度（高達(dá)60%）可賦予高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更好的力學(xué)強(qiáng)度，而更高的藥物負(fù)載量（高達(dá)40%）可賦予高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更高的載藥效率。

5、在交替層狀疊合過(guò)程中層界面處的聚陰離子高分子共混層A和聚陽(yáng)離子高分子共混層B由于靜電吸引而相互擴(kuò)散并使層間作用力增強(qiáng)，使所制備材料力學(xué)性能與均相水凝膠藥物緩釋材料以及傳統(tǒng)層狀水凝膠藥物緩釋材料相比有顯著改善，達(dá)到材料藥物釋放性能和力學(xué)性能同時(shí)提升的目的。

6、該方法是一種連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程，有利于生產(chǎn)效率的提高；工藝簡(jiǎn)單，不同批次之間的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用范圍廣，具有廣闊的工業(yè)化和市場(chǎng)前景；實(shí)現(xiàn)了聚合物產(chǎn)品高性能化和功能化同一，提高了聚合物產(chǎn)品的附加價(jià)值，拓寬了聚合物產(chǎn)品的應(yīng)用范圍，在聚合物復(fù)合材料理論研究和應(yīng)用開(kāi)發(fā)等方面具有重要意義。

附圖說(shuō)明

下面結(jié)合附圖進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。

圖1為本發(fā)明所涉及的微層共擠出裝置的結(jié)構(gòu)示意圖：A,B為擠出機(jī)；C為分配器；D為層倍增器；E為出口模。

圖2為本發(fā)明制備的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的結(jié)構(gòu)放大示意圖。在圖中，F(xiàn)：聚陽(yáng)離子高分子溶液，G：聚陰離子高分子溶液。

具體實(shí)施方法：

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的具體描述。在以下各實(shí)施例中，各組分的用量均為質(zhì)量用量。有必要在此指出，下面實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明進(jìn)行一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。

實(shí)施例1

第一步，將海藻酸鈉和水按重量百分比10%：90%，碳酸鈣—葡萄糖內(nèi)酯體系（為海藻酸鈉交聯(lián)劑，其中碳酸鈣和葡萄糖內(nèi)酯的摩爾比為1：2）按海藻酸鈉重量的20%，藥物亞甲基藍(lán)按海藻酸鈉和水總重量4%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陰離子高分子共混液A。

將殼聚糖和水按重量百分比10%：90%，京尼平（為殼聚糖交聯(lián)劑）按殼聚糖質(zhì)量的10%，藥物亞甲基藍(lán)按殼聚糖和水總重量1%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陽(yáng)離子高分子共混液B。

第二步，將上述混合均勻的海藻酸鈉共混溶液（聚陰離子高分子共混溶液A）和殼聚糖共混溶液（聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B）在25℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的4個(gè)層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液交替排布的32層結(jié)構(gòu)。在此，先說(shuō)明一下多次層狀疊合作用的過(guò)程，其制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置（圖1），其特點(diǎn)是上述混合均勻的海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)4個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到32層由海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液連續(xù)交替分布的層狀結(jié)構(gòu)。截取長(zhǎng)度20mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)形成具有32層交替層結(jié)構(gòu)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料（圖2）。在層倍增器的多次層狀疊合作用中海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液形成31個(gè)層界面，海藻酸鈉和殼聚糖間的靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，力學(xué)性能良好。所得高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的總層厚為2mm，總寬度為20mm，海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液的層厚比為1：1。

將上述相同組分比的海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液加入真空脫泡攪拌機(jī)進(jìn)行共混脫泡，攪拌均勻后經(jīng)過(guò)不采用微層共擠出裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到厚度為2mm、寬度為20mm的海藻酸鈉/殼聚糖均相共混擠出物，其擠出溫度為25℃。截取長(zhǎng)度20mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)，所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料具有和上述高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相共混結(jié)構(gòu)。選取與高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同長(zhǎng)度的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡10小時(shí)即釋放達(dá)60%的藥物，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了4個(gè)層倍增器，其得到的負(fù)載藥物亞甲基藍(lán)的32層高分子多層水凝膠藥物緩釋材料24小時(shí)釋放30%的藥物，7天釋放90%，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其壓縮強(qiáng)度也由均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料的180 kPa提高到400 kPa。說(shuō)明高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的藥物釋放行為和壓縮強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物亞甲基藍(lán)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具有更為可控的藥物釋放行為主要是由于在pH=7.4的PBS緩沖液中，聚陰離子高分子海藻酸鈉層與藥物亞甲基藍(lán)產(chǎn)生靜電吸引使藥物在該層釋放變緩，而聚陽(yáng)離子高分子殼聚糖層與亞甲基藍(lán)產(chǎn)生靜電排斥使藥物在該層釋放加快。故而，在PBS緩沖液中浸泡時(shí)，材料表面的殼聚糖層會(huì)快速釋放藥物，使材料具有合適的初始釋放速率，同時(shí)聚陰離子高分子海藻酸鈉層的存在避免了突釋的發(fā)生，顯示出良好的初始釋放行為；隨后內(nèi)層海藻酸鈉和殼聚糖層的藥物擴(kuò)散到高分子多層水凝膠藥物緩釋材料表面發(fā)生釋放，在此過(guò)程中海藻酸鈉層的緩釋作用及層狀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散作用使藥物在層厚度方向上的擴(kuò)散和釋放趨緩（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度尺寸，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為），釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合作用，交替多層共混物中有連續(xù)界面存在，由于聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的靜電引力作用使層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界壓縮作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更加優(yōu)異的壓縮性能。故而材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。

可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例1的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同組分比的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。

實(shí)施例2

第一步，將海藻酸鈉和水按重量百分比10%：90%，硫酸鈣（為海藻酸鈉交聯(lián)劑）按海藻酸鈉重量的20%，藥物亞甲基藍(lán)按海藻酸鈉和水總重量10%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陰離子高分子共混液A。

將殼聚糖和水按重量百分比10%：90%，京尼平（為殼聚糖交聯(lián)劑）按殼聚糖質(zhì)量的10%，藥物亞甲基藍(lán)按殼聚糖和水總重量1%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陽(yáng)離子高分子共混液B。

第二步，將上述混合均勻的海藻酸鈉共混溶液（聚陰離子高分子共混溶液A）和殼聚糖共混溶液（聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B）在35℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的6個(gè)層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液交替排布的128層結(jié)構(gòu)。在此，先說(shuō)明一下多次層狀疊合作用的過(guò)程，其制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置（圖1），其特點(diǎn)是上述混合均勻的海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)6個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到128層由海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液連續(xù)交替分布的層狀結(jié)構(gòu)。截取長(zhǎng)度20mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)形成具有128層交替層結(jié)構(gòu)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料（圖2）。在層倍增器的多次層狀疊合作用中海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液形成127個(gè)層界面，海藻酸鈉和殼聚糖間的靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，力學(xué)性能良好。所得高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的總層厚為2mm，總寬度為20mm，控制海藻酸鈉共混液層和殼聚糖共混液層擠出速率比為5：1，所得海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液的層厚比為5：1。

將上述相同組分比的海藻酸鈉共混溶液和殼聚糖共混溶液按質(zhì)量分?jǐn)?shù)5：1配料，加入真空脫泡攪拌機(jī)進(jìn)行共混脫泡，攪拌均勻后經(jīng)過(guò)不采用微層共擠出裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到厚度為2mm、寬度為20mm的海藻酸鈉/殼聚糖均相共混擠出物，其擠出溫度為35℃。截取長(zhǎng)度20mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)，所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料具有和上述高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相共混結(jié)構(gòu)。所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放達(dá)60%的藥物，48小時(shí)釋放93%的藥物，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了6個(gè)層倍增器，其得到的負(fù)載藥物亞甲基藍(lán)的128層高分子多層水凝膠藥物緩釋材料24小時(shí)釋放15%的藥物，10天釋放92%，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其壓縮強(qiáng)度也由均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料的210kPa提高到490 kPa。說(shuō)明高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的藥物釋放行為和壓縮強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物亞甲基藍(lán)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具有更為可控的藥物釋放行為主要是由于在pH=7.4的PBS緩沖液中，聚陰離子高分子海藻酸鈉層與藥物亞甲基藍(lán)產(chǎn)生靜電吸引使藥物在該層釋放變緩，而聚陽(yáng)離子高分子殼聚糖層是亞甲基藍(lán)產(chǎn)生靜電排斥使藥物在該層釋放加快。故而，在浸泡到PBS緩沖液時(shí)，材料表面的殼聚糖層會(huì)快速釋放藥物，使材料具有合適的初始釋放速率，同時(shí)聚陰離子高分子海藻酸鈉層的存在避免了突釋的發(fā)生，顯示出良好的初始釋放行為；隨后內(nèi)層海藻酸鈉和殼聚糖層的藥物擴(kuò)散到高分子多層水凝膠藥物緩釋材料表面發(fā)生釋放，在此過(guò)程中海藻酸鈉層的緩釋作用及層狀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散作用使藥物在層厚度方向上的擴(kuò)散和釋放趨緩（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度尺寸，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為），釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合作用，交替多層共混物中有連續(xù)界面存在，由于聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的靜電引力作用使層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界壓縮作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更加優(yōu)異的壓縮性能。使得材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。

可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例2的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同組分比的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。

實(shí)施例3

第一步，將透明質(zhì)酸和水按重量百分比30%：70%，戊二醛（為透明質(zhì)酸交聯(lián)劑）按透明質(zhì)酸重量的5%，藥物布洛芬按透明質(zhì)酸和水總重量30%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陰離子高分子共混液A。

將明膠和水按重量百分比20%：80%，戊二醛（為明膠交聯(lián)劑）按明膠質(zhì)量的2%，藥物布洛芬按明膠和水總重量10%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陽(yáng)離子高分子共混液B。

第二步，將上述混合均勻的透明質(zhì)酸共混溶液（聚陰離子高分子共混溶液A）和明膠共混溶液（聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B）在25℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的5個(gè)層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有透明質(zhì)酸共混溶液和明膠共混溶液交替排布的64層結(jié)構(gòu)。在此，先說(shuō)明一下多次層狀疊合作用的過(guò)程，其制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置（圖1），其特點(diǎn)是上述混合均勻的透明質(zhì)酸共混溶液和明膠共混溶液分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)5個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到64層由透明質(zhì)酸共混溶液和明膠共混溶液連續(xù)交替分布的層狀結(jié)構(gòu)。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)形成具有64層交替層結(jié)構(gòu)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料（圖2）。在層倍增器的多次層狀疊合作用中透明質(zhì)酸共混溶液和明膠共混溶液形成63個(gè)層界面，透明質(zhì)酸和明膠間的靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，力學(xué)性能良好。所得高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的總層厚為4mm，總寬度為40mm，控制透明質(zhì)酸共混液層和明膠共混液層擠出速率比為1：4，所得透明質(zhì)酸共混溶液和明膠共混溶液的層厚比為1：4。

將上述相同組分比的透明質(zhì)酸共混溶液和明膠共混溶液按質(zhì)量分?jǐn)?shù)1：4配料，加入真空脫泡攪拌機(jī)進(jìn)行共混脫泡，攪拌均勻后經(jīng)過(guò)不采用微層共擠出裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到厚度為4mm、寬度為40mm的透明質(zhì)酸/明膠均相共混擠出物，其擠出溫度為25℃。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)，所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料具有和上述高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相共混結(jié)構(gòu)。所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放達(dá)63%的藥物，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了5個(gè)層倍增器，其得到的負(fù)載藥物布洛芬的64層高分子多層水凝膠藥物緩釋材料24小時(shí)釋放23%的藥物，9天釋放97%，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其壓縮強(qiáng)度也由均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料的230kPa提高到350kPa。說(shuō)明高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的藥物釋放行為和壓縮強(qiáng)度均得到明顯改善，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，使負(fù)載藥物布洛芬的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具有更為可控的藥物釋放行為主要是由于在pH=7.4的PBS緩沖液中，聚陰離子高分子透明質(zhì)酸層與藥物布洛芬產(chǎn)生靜電吸引使藥物在該層釋放變緩，而聚陽(yáng)離子高分子明膠層與布洛芬產(chǎn)生靜電排斥使藥物在該層釋放加快。故而，在浸泡到PBS緩沖液時(shí)，材料表面的明膠層會(huì)快速釋放藥物，使材料具有合適的初始釋放速率，同時(shí)聚陰離子高分子透明質(zhì)酸層的存在避免了突釋的發(fā)生，顯示出良好的初始釋放行為；隨后內(nèi)層透明質(zhì)酸和明膠層的藥物擴(kuò)散到高分子多層水凝膠藥物緩釋材料表面發(fā)生釋放，在此過(guò)程中透明質(zhì)酸層的緩釋作用及層狀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散作用使藥物在層厚度方向上的擴(kuò)散和釋放趨緩（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度尺寸，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為），釋放周期延長(zhǎng)，顯示出良好的長(zhǎng)效釋放行為。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合作用，交替多層共混物中有連續(xù)界面存在，由于聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的靜電引力作用使層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界壓縮作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更加優(yōu)異的壓縮性能。使得材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。

可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例3的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同組分比的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。

實(shí)施例4

第一步，將聚谷氨酸和水按重量百分比20%：80%，戊二醛（為聚谷氨酸交聯(lián)劑）按聚谷氨酸重量的2%，藥物茶堿按聚谷氨酸和水總重量10%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陰離子高分子共混液A。

將聚賴氨酸和水按重量百分比15%：85%，京尼平（為聚賴氨酸交聯(lián)劑）按聚賴氨酸質(zhì)量的10%，藥物布洛芬按聚賴氨酸和水總重量10%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陽(yáng)離子高分子共混液B。

第二步，將上述混合均勻的聚谷氨酸共混溶液（聚陰離子高分子共混溶液A）和聚賴氨酸共混溶液（聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B）在40℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的5個(gè)層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有聚谷氨酸共混溶液和聚賴氨酸共混溶液交替排布的64層結(jié)構(gòu)。在此，先說(shuō)明一下多次層狀疊合作用的過(guò)程，其制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置（圖1），其特點(diǎn)是上述混合均勻的聚谷氨酸共混溶液和聚賴氨酸共混溶液分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)5個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到64層由聚谷氨酸共混溶液和聚賴氨酸共混溶液連續(xù)交替分布的層狀結(jié)構(gòu)。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置12小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)形成具有64層交替層結(jié)構(gòu)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料（圖2）。在層倍增器的多次層狀疊合作用中聚谷氨酸共混溶液和聚賴氨酸共混溶液形成63個(gè)層界面，聚谷氨酸和聚賴氨酸間的靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，力學(xué)性能良好。所得高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的總層厚為1mm，總寬度為20mm，控制聚谷氨酸共混溶液層和聚賴氨酸共混溶液層擠出速率比為1：1，兩層的層厚比為1：1。

將上述相同組分比的聚谷氨酸共混溶液和聚賴氨酸共混溶液按質(zhì)量分?jǐn)?shù)1：1配料，加入真空脫泡攪拌機(jī)進(jìn)行共混脫泡，攪拌均勻后經(jīng)過(guò)不采用微層共擠出裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到厚度為1mm、寬度為20mm的聚谷氨酸/聚賴氨酸均相共混擠出物，其擠出溫度為40℃。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置12小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)，所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料具有和上述高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相共混結(jié)構(gòu)。所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放50%的布洛芬、81%的茶堿，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了5個(gè)層倍增器，其得到的負(fù)載兩種藥物的64層高分子多層水凝膠藥物緩釋材料24小時(shí)即釋放21%的布洛芬、29%的茶堿，8天釋放95%的布洛芬、84%的茶堿，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其壓縮強(qiáng)度也由均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料的150 kPa提高到250 kPa。說(shuō)明高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的藥物釋放行為和壓縮強(qiáng)度均得到明顯改善，達(dá)到了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，并實(shí)現(xiàn)了兩種藥物的復(fù)配釋放，使高分子多層水凝膠藥物緩釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具有更為可控的藥物釋放行為主要是由于在pH=7.4的PBS緩沖液中，聚陰離子高分子聚谷氨酸層與藥物茶堿、聚陽(yáng)離子高分子聚賴氨酸層與藥物布洛芬產(chǎn)生靜電吸引使藥物在該層釋放變緩，并通過(guò)層狀結(jié)構(gòu)使兩種藥物在層厚度方向上的擴(kuò)散路徑增長(zhǎng)（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度尺寸，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為），使其釋放周期延長(zhǎng)，故而材料同時(shí)具有兩種藥物的合適的初始釋放速率和良好的長(zhǎng)效釋放行為。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合作用，交替多層共混物中有連續(xù)界面存在，聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的靜電引力作用使層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界壓縮作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更加優(yōu)異的壓縮性能。使得材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。

可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例4的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同組分比的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。

實(shí)施例5

第一步，將羧甲基纖維素和水按重量百分比15%：85%，環(huán)氧氯丙烷（為羧甲基纖維素交聯(lián)劑）按羧甲基纖維素重量的5%，藥物萬(wàn)古霉素按羧甲基纖維素和水總重量20%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陰離子高分子共混液A。

將明膠和水按重量百分比30%：70%，京尼平（為明膠交聯(lián)劑）按明膠質(zhì)量的5%，藥物對(duì)乙酰氨基酚按明膠和水總重量5%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陽(yáng)離子高分子共混液B。

第二步，將上述混合均勻的羧甲基纖維素共混溶液（聚陰離子高分子共混溶液A）和明膠共混溶液（聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B）在45℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的6個(gè)層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有羧甲基纖維素共混溶液和明膠共混溶液交替排布的128層結(jié)構(gòu)。在此，先說(shuō)明一下多次層狀疊合作用的過(guò)程，其制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置（圖1），其特點(diǎn)是上述混合均勻的羧甲基纖維素共混溶液和明膠共混溶液分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)6個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到128層由羧甲基纖維素共混溶液和明膠共混溶液連續(xù)交替分布的層狀結(jié)構(gòu)。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)形成具有128層交替層結(jié)構(gòu)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料（圖2）。在層倍增器的多次層狀疊合作用中羧甲基纖維素共混溶液和明膠共混溶液形成127個(gè)層界面，羧甲基纖維素和明膠的靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，力學(xué)性能良好。所得高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的總層厚為1mm，總寬度為40mm，控制羧甲基纖維素共混溶液層和明膠共混溶液層擠出速率比為2：3，兩層的層厚比為2：3。

將上述相同組分比的羧甲基纖維素共混溶液和明膠共混溶液按質(zhì)量分?jǐn)?shù)2：3配料，加入真空脫泡攪拌機(jī)進(jìn)行共混脫泡，攪拌均勻后經(jīng)過(guò)不采用微層共擠出裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到厚度為1mm、寬度為40mm的羧甲基纖維素/明膠均相共混擠出物，其擠出溫度為45℃。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置24小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)，所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料具有和上述高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相共混結(jié)構(gòu)。所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放41%的萬(wàn)古霉素、80%的對(duì)乙酰氨基酚，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了6個(gè)層倍增器，其得到的負(fù)載兩種藥物的128層高分子多層水凝膠藥物緩釋材料24小時(shí)即釋放11%的萬(wàn)古霉素、23%的對(duì)乙酰氨基酚，14天釋放72%的萬(wàn)古霉素、89%的對(duì)乙酰氨基酚，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其壓縮強(qiáng)度也由均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料的120 kPa提高到280 kPa。說(shuō)明高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的藥物釋放行為和壓縮強(qiáng)度均得到明顯改善，達(dá)到了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，并實(shí)現(xiàn)了兩種藥物的復(fù)配釋放，使高分子多層水凝膠藥物緩釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具有更為可控的藥物釋放行為主要是由于在pH=7.4的PBS緩沖液中，聚陰離子高分子羧甲基纖維素層與藥物萬(wàn)古霉素產(chǎn)生靜電吸引使萬(wàn)古霉素在該層釋放變緩，聚陽(yáng)離子高分子明膠層與藥物對(duì)乙酰氨基酚之間的氫鍵作用使對(duì)乙酰氨基酚在該層釋放變緩，并通過(guò)層狀結(jié)構(gòu)使兩種藥物在層厚度方向上的擴(kuò)散路徑增長(zhǎng)（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度尺寸，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為），使其釋放周期延長(zhǎng)，故而材料同時(shí)具有兩種藥物的合適的初始釋放速率和良好的長(zhǎng)效釋放行為。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合作用，交替多層共混物中有連續(xù)界面存在，聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的靜電引力作用使層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界壓縮作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更加優(yōu)異的壓縮性能。使得材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。

可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例5的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同組分比的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。

實(shí)施例6

第一步，將海藻酸鈉和水按重量百分比20%：80%，碳酸氫鈣（為海藻酸鈉交聯(lián)劑）按海藻酸鈉重量的10%，藥物頭孢氨芐按海藻酸鈉和水總重量10%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陰離子高分子共混液A。

將明膠和水按重量百分比30%：70%，京尼平（為明膠交聯(lián)劑）按明膠質(zhì)量的5%，藥物布洛芬按明膠和水總重量2%進(jìn)行配料，并經(jīng)真空脫泡攪拌機(jī)脫泡攪拌均勻得到聚陽(yáng)離子高分子共混液B。

第二步，將上述混合均勻的海藻酸鈉共混溶液（聚陰離子高分子共混溶液A）和明膠共混溶液（聚陽(yáng)離子高分子共混溶液B）在40℃下分別經(jīng)擠出機(jī)攪拌擠出，并在匯流器出口處疊合在一起形成初始結(jié)構(gòu)為兩層的高分子溶液復(fù)合結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過(guò)與所述匯流器連接的4個(gè)層倍增器的多次層狀疊合作用，形成具有海藻酸鈉共混溶液和明膠共混溶液交替排布的32層結(jié)構(gòu)。在此，先說(shuō)明一下多次層狀疊合作用的過(guò)程，其制備方法采用本申請(qǐng)人申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101439576A所公開(kāi)的由擠出機(jī)(A、B)、分配器（C）、層倍增器(D)和出口模(E)構(gòu)成的微層共擠出裝置（圖1），其特點(diǎn)是上述混合均勻的海藻酸鈉共混溶液和明膠共混溶液分別投入微層共擠出裝置的兩臺(tái)擠出機(jī)（A、B）中，使兩股溶液在分配器（C）中疊合，經(jīng)4個(gè)層倍增器（D）的切割和疊加后，從出口模（E）流出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到32層由海藻酸鈉共混溶液和明膠共混溶液連續(xù)交替分布的層狀結(jié)構(gòu)。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置48小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)形成具有32層交替層結(jié)構(gòu)的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料（圖2）。在層倍增器的多次層狀疊合作用中海藻酸鈉共混溶液和明膠共混溶液形成31個(gè)層界面，海藻酸鈉和明膠的靜電相互作用使層間界面結(jié)合緊密，力學(xué)性能良好。所得高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的總層厚為2mm，總寬度為20mm，控制海藻酸鈉共混溶液層和明膠共混溶液層擠出速率比為6：1，兩層的層厚比為6：1。

將上述相同組分比的海藻酸鈉共混溶液和明膠共混溶液按質(zhì)量分?jǐn)?shù)6：1配料，加入真空脫泡攪拌機(jī)進(jìn)行共混脫泡，攪拌均勻后經(jīng)過(guò)不采用微層共擠出裝置的普通擠出機(jī)進(jìn)行擠出，再經(jīng)過(guò)牽引機(jī)的牽引，得到厚度為2mm、寬度為20mm的海藻酸鈉/明膠均相共混擠出物，其擠出溫度為40℃。截取長(zhǎng)度40mm的擠出物在室溫密封放置48小時(shí)進(jìn)行交聯(lián)，所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料具有和上述高分子多層水凝膠藥物緩釋材料相同的物料配比，但其非交替層狀結(jié)構(gòu)，而是均相共混結(jié)構(gòu)。所得到的均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料在磷酸鹽緩沖液（PBS）中浸泡24小時(shí)即釋放58%的頭孢氨芐、51%的布洛芬，表現(xiàn)出明顯的突釋行為。

而由于本實(shí)施例采用了4個(gè)層倍增器，其得到的負(fù)載兩種藥物的32層高分子多層水凝膠藥物緩釋材料24小時(shí)即釋放20%的頭孢氨芐、15%的布洛芬，8天釋放93%的頭孢氨芐、71%的布洛芬，顯示出更為平緩的可控釋放行為和優(yōu)良的長(zhǎng)效釋放性能。同時(shí)其壓縮強(qiáng)度也由均相共混高分子水凝膠藥物釋放材料的163kPa提高到240 kPa。說(shuō)明高分子多層水凝膠藥物緩釋材料的藥物釋放行為和壓縮強(qiáng)度均得到明顯改善，達(dá)到了藥物緩釋功能改進(jìn)和力學(xué)性能的提升，并實(shí)現(xiàn)了兩種藥物的復(fù)配釋放，使高分子多層水凝膠藥物緩釋材料功能化和高性能化得到統(tǒng)一。高分子多層水凝膠藥物緩釋材料具有更為可控的藥物釋放行為主要是由于在pH=7.4的PBS緩沖液中，聚陰離子高分子海藻酸鈉層與藥物頭孢氨芐、聚陽(yáng)離子高分子明膠層與藥物布洛芬產(chǎn)生靜電吸引使藥物在該層釋放變緩，并通過(guò)層狀結(jié)構(gòu)使兩種藥物在層厚度方向上的擴(kuò)散路徑增長(zhǎng)（由于材料厚度遠(yuǎn)小于長(zhǎng)度和寬度尺寸，藥物釋放速率的決定因素是厚度方向藥物的釋放行為），使其釋放周期延長(zhǎng)，故而材料同時(shí)具有兩種藥物的合適的初始釋放速率和良好的長(zhǎng)效釋放行為。而且，由于層倍增器的多次層狀疊合作用，交替多層共混物中有連續(xù)界面存在，聚陰離子高分子和聚陽(yáng)離子高分子的靜電引力作用使層界面相容性好，粘接性強(qiáng)，界面作用力大，故而在受外界壓縮作用力時(shí)，根據(jù)層狀并聯(lián)的等效疊加作用可知，界面作用的存在賦予了高分子多層水凝膠藥物緩釋材料更加優(yōu)異的壓縮性能。使得材料在獲得良好釋放行為的同時(shí)，其強(qiáng)度也得到提升。

可根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整實(shí)施例6的配方、層厚比和層數(shù)，進(jìn)而獲得不同組分比的高分子多層水凝膠藥物緩釋材料。