本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及藥物組合物、藥物制劑及其制備方法、用途。
背景技術(shù)：
：馬波沙星(Marbofloxacin)是繼恩諾沙星(Enrofloxacin)、達(dá)氟沙星(Danofloxacin)、沙拉沙星(Sarafloxacin)、二氟沙星(Difloxacin)之后的又一個(gè)第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，最早由瑞士羅氏公司研制，Vetoquinol公司進(jìn)一步開發(fā)并于1995年首次在英國上市，隨后相繼在法國、美國和歐洲上市并被列為動(dòng)物專用藥。國內(nèi)批準(zhǔn)馬波沙星用于犬、貓和奶牛的抗感染治療途。馬波沙星用于治療犬、貓的各種皮膚、尿道、消化道、呼吸道感染及術(shù)后感染療效甚佳。對(duì)牛、羊等大型動(dòng)物的呼吸道疾病和乳房炎等疾病以及各類動(dòng)物的術(shù)后感染對(duì)術(shù)后感染也有很好的預(yù)防作用。臨床推薦給藥劑量為2～4mg/kg，每日給藥一次，根據(jù)需要可進(jìn)行口服、肌注、皮下注射或靜脈滴注，療程3～5d。國內(nèi)外市場以各種濃度(2％～10％)馬波沙星注射液為主。馬波沙星制成溶液后，穩(wěn)定性差，熱敏性高，易發(fā)生分解變質(zhì)，且運(yùn)輸不便。胸腺肽是臨床常用的免疫治療藥物。臨床上應(yīng)用的胸腺肽，主要是從動(dòng)物胸腺組織提取制備，再制成不同劑型的制劑。目前公開的胸腺肽提取及制劑技術(shù)相關(guān)的專利有20項(xiàng)(胸腺肽α1和胸腺肽β4相關(guān)專利除外)，主要涉及胸腺肽的提取技術(shù)，以及不同劑型胸腺肽制劑技術(shù)。其中胸腺肽的多藥效組分復(fù)合制劑相關(guān)研究分別涉及胸腺肽與谷胱甘肽復(fù)合注射劑、胸腺肽和胸腺肽α1的復(fù)合注射劑，胸腺肽和泊洛沙姆腸溶片及復(fù)合注射劑劑和胸腺肽和蛋氨酸的復(fù)合粉針劑。但藥效不盡如人意。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供一種藥物組合物、藥物制劑及其制備方法、用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，馬波沙星和胸腺肽提取物在動(dòng)物的抗感染治療上存在協(xié)同增效作用。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括馬波沙星和胸腺肽。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述馬波沙星和所述胸腺肽的質(zhì)量比為1：(0.1～0.5)。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述馬波沙星為馬波沙星原藥，含量≥99％。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述胸腺肽為胸腺肽干粉，胸腺肽的含量≥400mg/g，水分含量≤5％。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述胸腺肽的制備方法為取動(dòng)物胸腺經(jīng)提取、過濾、冷凍干燥。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述粗提取包括如下步驟：步驟1：取動(dòng)物胸腺去掉脂肪和筋膜、清洗，絞碎后，按1:1的重量比與水混合后，勻漿，得到勻漿液；步驟2：取所述勻漿液調(diào)節(jié)pH值至2.5～3.0，-10℃～-30℃冷庫冷凍8～16小時(shí)，再置于40±2℃恒溫水浴至完全融化；再次置-10℃～-30℃冷凍8～16小時(shí)，然后置于40±2℃恒溫水浴至完全融化后；第三次置于-10℃～-30℃冷凍8～16小時(shí)；步驟3：第三次冷凍后的勻漿液置于40±2℃恒溫水浴至全部融化后，加熱至80℃±2℃，保溫10min，保溫結(jié)束后，300目濾布過濾，得到胸腺肽粗提液。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述過濾為取所述胸腺肽粗提液依次經(jīng)過20kD超濾膜超濾、10kD超濾膜超濾，0.1μm的濾芯過濾。本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，包括所述的藥物組合物及藥學(xué)上可接受的輔料。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述藥物制劑的劑型為凍干粉針劑。本發(fā)明還提供了所述的藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟1：取所述胸腺肽干粉，與注射用水混合，得到胸腺肽溶液；步驟2：取馬波沙星與注射用水混合，調(diào)節(jié)pH值，攪拌溶解，得到馬波沙星溶液；步驟3：取所述胸腺肽溶液與所述馬波沙星溶液按照體積比為1：(10～30)混合，吸附處理、除菌過濾、灌裝、冷凍干燥、封裝。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)pH值的過程具體為：采用pH調(diào)節(jié)劑將馬波沙星和注射用水的混合溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.0～6.5。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述pH調(diào)節(jié)劑為乳酸溶液、磷酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液、磷酸二氫鈉-檸檬酸緩沖液、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸緩沖液、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、乙酸-乙酸鈉緩沖液中的一種或多種。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述pH調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)是1.0％～2.5％。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述吸附處理為加入配液量0.05％～0.15％的針用活性炭，加熱至50℃，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，過濾脫炭。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述除菌過濾為用0.22μm的濾膜過濾。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述冷凍干燥為灌裝好的抗生素玻璃瓶于-50℃～-35℃冷凍2～4小時(shí)后，開啟真空泵。當(dāng)真空度低于20Pa后，使凍品溫度上升至-20℃，恒溫3～8小時(shí)，繼續(xù)對(duì)凍品加溫至0℃左右，恒溫6～10小時(shí)，再加熱至15～25℃℃以后恒溫2～4小時(shí)。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物或所述的藥物制劑在制備治療抗感染藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)馬波沙星和胸腺肽都具有優(yōu)良的抗感染治療作用，且能通過不同的機(jī)制發(fā)揮抗感染性疾治療的作用。(2)利用馬波沙星和胸腺肽協(xié)同增效作用建立復(fù)方制劑處方，降低了馬波沙星的用量，減少了副作用，并且獲得了高于已有兩種獸藥的單獨(dú)療效。(3)采用酸性緩沖液作為馬波沙星的增溶劑和穩(wěn)定劑，解決了馬波沙星溶解性差的問題。(4)本發(fā)明避免了藥物制成溶液后，穩(wěn)定性差，熱敏性高，易發(fā)生分解變質(zhì)的缺陷，在無菌操作下冷凍干燥后制成注射用粉針劑，可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，含水量低，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化。(5)凍干粉具有容易保存、不受使用地域水質(zhì)的影響、劑量準(zhǔn)確、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種藥物組合物、藥物制劑及其制備方法、用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明利用馬波沙星和胸腺肽在抗感染治療方面的協(xié)同增效作用，同時(shí)克服了現(xiàn)有馬波沙星注射劑的不足，提供了一種復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑包括治療有效成分馬波沙星和胸腺肽干粉，其質(zhì)量比為1:0.5～1:0.1。所述組合物中馬波沙星為馬波沙星原藥，含量≥99％。所述胸腺肽為胸腺肽干粉，其特征在于：(1)微黃色粉末，易吸濕，有腥味，多肽含量≥400mg/g，水分含量≤5％。(2)由動(dòng)物胸腺經(jīng)粗提取、3級(jí)過濾，冷凍干燥得到。(3)(2)中所述動(dòng)物胸腺，其特征是豬、牛、羊、驢、馬胸腺的任意一種或幾種的組合。(4)(2)中所述粗提取，其特征是包括如下步驟：i)動(dòng)物胸腺去掉脂肪和筋膜、清洗，絞肉機(jī)絞碎后，按1:1的重量比加水混合后，膠體磨勻漿，得到勻漿液。ⅱ)勻漿液加鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.5～3.0，-10℃～-30℃冷庫冷凍8～16小時(shí)，40±2℃水浴融化；再置-10℃～-30℃冷凍8～16小時(shí)，再次于40±2℃水浴融化后；第三次置于-10℃～-30℃冷凍8～16小時(shí)。ⅲ)第三次冷凍后的勻漿液置于40±2℃恒溫水浴至全部融化后，加熱至80℃±2℃，保溫10min，保溫結(jié)束后，300目濾布過濾，得到胸腺肽粗提液。所述3級(jí)過濾，其特征是：胸腺肽粗提液依次經(jīng)過20kD超濾膜超濾、10kD超濾膜超濾，0.1μm的濾芯過濾。本發(fā)明還提供了一種復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟：(1)將抗生素玻璃瓶、膠塞及配液所用儀器具進(jìn)行無菌處理；(2)稱取胸腺肽干粉，加入注射用水溶解，得到胸腺肽溶液。(3)將馬波沙星與注射用水混合，調(diào)節(jié)pH值，攪拌溶解，得到馬波沙星溶液。所述pH值調(diào)節(jié)的過程具體為：采用pH調(diào)節(jié)劑將馬波沙星和注射用水的混合溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.0～6.5。所述pH調(diào)節(jié)劑為：乳酸溶液、磷酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液、磷酸二氫鈉-檸檬酸緩沖液、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸緩沖液、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、乙酸-乙酸鈉緩沖液中的一種或多種。所述pH調(diào)節(jié)劑，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)是1.0％～2.5％。(4)將胸腺肽溶液與馬波沙星溶液混合，得到混合溶液，再依次經(jīng)過吸附處理、除菌過濾后，灌裝于抗生素玻璃瓶，冷凍干燥，將樣品加塞，軋蓋，得到胸腺肽-馬波沙星復(fù)方凍干粉針劑。所述混合溶液，是胸腺肽溶液與馬波沙星溶液的體積比例為1:30～1:10。所述吸附處理，是加入配液量0.05％～0.15％的針用活性炭，加熱至50℃，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，過濾脫炭；所述除菌過濾，是用0.22μm的濾膜過濾。所述冷凍干燥，是：灌裝好的抗生素玻璃瓶于-50℃～-35℃冷凍2～4小時(shí)后，開啟真空泵。當(dāng)真空度低于20Pa后，使凍品溫度上升至-20℃，恒溫3～8小時(shí)，繼續(xù)對(duì)凍品加溫至0℃左右，恒溫6～10小時(shí)，再加熱至15～25℃℃以后恒溫2～4小時(shí)。本發(fā)明具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)馬波沙星和胸腺肽都具有優(yōu)良的抗感染治療作用，且能通過不同的機(jī)制發(fā)揮抗感染性疾治療的作用。(2)利用馬波沙星和胸腺肽協(xié)同增效作用建立復(fù)方制劑處方，降低了馬波沙星的用量，減少了副作用，并且獲得了高于已有兩種獸藥的單獨(dú)療效。(3)采用酸性緩沖液作為馬波沙星的增溶劑和穩(wěn)定劑，解決了馬波沙星溶解性差的問題。(4)本發(fā)明避免了藥物制成溶液后，穩(wěn)定性差，熱敏性高，易發(fā)生分解變質(zhì)的缺陷，在無菌操作下冷凍干燥后制成注射用粉針劑，可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，含水量低，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化。(5)凍干粉具有容易保存、不受使用地域水質(zhì)的影響、劑量準(zhǔn)確、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明提供的藥物組合物、藥物制劑及其制備方法、用途中所用原料及試劑均可由市場購得。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：實(shí)施例1胸腺肽干粉制備具體操作方法如下：(1)清洗取新鮮或冷凍的小牛胸腺，去掉脂肪和筋膜，用純化水清洗2～3次，瀝干。(2)勻漿按絞肉機(jī)操作規(guī)程進(jìn)行操作，將小牛胸腺原料置于裝料斗內(nèi)，初絞1遍，并用潔凈物料桶盛裝。將絞碎的小牛胸腺與純化水按(1：1)的比例混合，置于裝料斗內(nèi)，按膠體磨操作規(guī)程將其研磨5分鐘，制成勻漿液，并用潔凈物料桶盛接。(3)第一次冷凍將上述勻漿液，用2MHCl溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5～3.0。將勻漿液分裝至潔凈容器中，放入-15℃冷庫冷凍12小時(shí)。(4)第二次冷凍冷凍的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴中，待全部融化后，適當(dāng)攪拌，再放入-30℃冷庫冷凍8小時(shí)。(5)第三次冷凍再次將冷凍的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴鍋，全部融化后適當(dāng)攪拌，再放入-20℃冷庫中冷凍10小時(shí)。(6)收集提取液第三次冷凍后的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴鍋解凍，全部融化后，加熱至80℃±2℃，保溫10min，300目濾布過濾，冷卻至室溫，得到胸腺肽粗提液。(7)3步過濾粗提液用20KD超濾，收集超濾液。超濾液再依次用10KD濾膜超濾和0.1μm的濾芯過濾，得胸腺肽提取液。(8)胸腺肽提取液經(jīng)冷凍干燥，粉碎，過80目篩，得到胸腺肽干粉。經(jīng)檢測，胸腺肽干粉多肽含量為415mg/g，水分含量為2.86％。實(shí)施例2胸腺肽干粉制備具體操作方法如下：(1)清洗取新鮮豬胸腺，去掉脂肪和筋膜，用純化水清洗2～3次，瀝干。(2)勻漿按絞肉機(jī)操作規(guī)程進(jìn)行操作，將豬胸腺原料置于裝料斗內(nèi)，初絞1遍，并用潔凈物料桶盛裝。將絞碎的胸腺與純化水按(1：1)的比例混合，按膠體磨操作規(guī)程將其研磨5分鐘，制成勻漿液。(3)第一次冷凍上述勻漿液用2MHCl溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5～3.0，放入-10℃冷庫冷凍16小時(shí)。(4)第二次冷凍冷凍的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴中，待全部融化后，適當(dāng)攪拌，再放入-20℃冷庫冷凍10小時(shí)。(5)第三次冷凍再次將冷凍的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴鍋，全部融化后適當(dāng)攪拌，再放入-30℃冷庫中冷凍8小時(shí)。(6)收集提取液第三次冷凍后的勻漿液，置40℃±2℃恒溫水浴中融化。待全部融化后，加熱至80℃±2℃，保溫10min，300目濾布過濾，冷卻至室溫，得到胸腺肽粗提液。(7)3步過濾粗提液用20KD超濾，收集超濾液。超濾液再依次用10KD濾膜超濾和0.1μm的濾芯過濾，得胸腺肽提取液。(8)胸腺肽提取液經(jīng)冷凍干燥，粉碎，過80目篩，得到胸腺肽干粉。經(jīng)檢測，胸腺肽干粉多肽含量為433mg/g，水分含量為3.14％。實(shí)施例3胸腺肽干粉制備具體操作方法如下：(1)清洗取新鮮或冷凍的小牛胸腺，去掉脂肪和筋膜，用純化水清洗2～3次，瀝干。(2)勻漿按絞肉機(jī)操作規(guī)程進(jìn)行操作，將小牛胸腺原料置于裝料斗內(nèi)，初絞1遍，并用潔凈物料桶盛裝。將絞碎的小牛胸腺與純化水按(1：1)的比例混合，置于裝料斗內(nèi)，按膠體磨操作規(guī)程將其研磨5分鐘，制成勻漿液，并用潔凈物料桶盛接。(3)第一次冷凍將上述勻漿液，用2MHCl溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5～3.0。將勻漿液分裝至潔凈容器中，放入-30℃冷庫冷凍8小時(shí)。(4)第二次冷凍冷凍的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴中，待全部融化后，適當(dāng)攪拌，再放入-10℃冷庫冷凍16小時(shí)。(5)第三次冷凍再次將冷凍的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴鍋，全部融化后適當(dāng)攪拌，再放入-10℃冷庫中冷凍16小時(shí)。(6)收集提取液第三次冷凍后的勻漿液置于40℃±2℃恒溫水浴鍋解凍，全部融化后，加熱至80℃±2℃，保溫10min，300目濾布過濾，冷卻至室溫，得到胸腺肽粗提液。(7)3步過濾粗提液用20KD超濾，收集超濾液。超濾液再依次用10KD濾膜超濾和0.1μm的濾芯過濾，得胸腺肽提取液。(8)胸腺肽提取液經(jīng)冷凍干燥，粉碎，過80目篩，得到胸腺肽干粉。經(jīng)檢測，胸腺肽干粉多肽含量為415mg/g，水分含量為2.86％。實(shí)施例4復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑1、處方制成1000支復(fù)方馬波沙星制劑，每支含有馬波沙星10mg，胸腺肽5mg(以多肽計(jì))。2、制備方法(1)將抗生素玻璃瓶、膠塞及配液所用儀器具等進(jìn)行無菌處理；(2)稱取實(shí)施例1制備的11.95g胸腺肽干粉(多肽含量420mg/g)加入到100ml無菌注射用水中，攪拌使溶解完全，得到胸腺肽溶液；(3)向800ml注射用水中加入10g馬波沙星原料藥(含量≥99.5％)，再依次加入9.338g二水合檸檬酸二鈉和3.84g一水合檸檬酸，150轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柚榴R波沙星完全溶解后，再加入100ml無菌注射用水，攪拌均勻，得馬波沙星溶液，測其pH為5.23；(4)胸腺肽溶液與馬波沙星溶液混合均勻后，加入0.15％的針用活性肽，加熱至30℃，攪拌10分鐘，靜置15分鐘，過濾脫碳；(5)測定溶液的pH值，用0.1M檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至5.2±0.1；(6)用0.22μm的微孔濾膜精濾，灌裝于抗生素玻璃瓶中(理論裝量為1ml/瓶)；(7)灌裝好的抗生素玻璃瓶于-50℃冷凍2.5小時(shí)，開啟真空泵。當(dāng)真空度低于20Pa后，開啟升溫程序，使凍品溫度上升至-20℃，恒溫3.5小時(shí)；繼續(xù)對(duì)凍品加溫至0℃左右，恒溫10小時(shí)，再加熱至15℃以后恒溫2小時(shí)。(8)將樣品加塞，軋蓋。實(shí)施例5復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑1、處方制成1000支復(fù)方馬波沙星制劑，每只含有馬波沙星10mg，胸腺肽1.0mg(以多肽計(jì))。2、制備方法(1)將抗生素玻璃瓶、膠塞及配液所用儀器具等進(jìn)行無菌處理；(2)稱取實(shí)施例2制備的2.43g胸腺肽干粉(多肽含量413mg/g)加入到50ml無菌注射用水中，攪拌使溶解完全，得到胸腺肽溶液；(3)向800ml注射用水中加入10g馬波沙星原料藥(含量≥99.5％)，再依次加入2.64g一水合磷酸氫二鈉和10.17g二水合磷酸二氫鈉，150轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柚榴R波沙星完全溶解后，再加入150ml無菌注射用水，攪拌均勻，得馬波沙星溶液，測其pH為6.25；(4)胸腺肽溶液與馬波沙星溶液混合均勻后，加入0.05％的針用活性肽，加熱至30℃，攪拌10分鐘，靜置15分鐘，過濾脫碳；(5)測定溶液的pH值，用0.1M磷酸二氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.2±0.1；(6)用0.22μm的微孔濾膜精濾，灌裝于抗生素玻璃瓶中(理論裝量為1ml/瓶)；(7)灌裝好的抗生素玻璃瓶于-45℃冷凍3小時(shí)，開啟真空泵。當(dāng)真空度低于20Pa后，開啟升溫程序，使凍品溫度上升至-20℃，恒溫5小時(shí)；繼續(xù)對(duì)凍品加溫至0℃左右，恒溫8小時(shí)，再加熱至25℃以后恒溫1小時(shí)。(8)將樣品加塞，軋蓋。實(shí)施例6復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑1、處方制成1000支復(fù)方馬波沙星制劑，每只含有馬波沙星10mg，胸腺肽2.5mg(以多肽計(jì))。2、制備方法(1)將抗生素玻璃瓶、膠塞及配液所用儀器具等進(jìn)行無菌處理；(2)稱取實(shí)施例3制備的5.96g胸腺肽干粉(多肽含量420mg/g)加入到100ml無菌注射用水中，攪拌使溶解完全，得到胸腺肽溶液；(3)向800ml注射用水中加入10g馬波沙星原料藥(含量≥99.5％)，再加入20g乳酸，150轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柚榴R波沙星完全溶解后，再加入100ml無菌注射用水，攪拌均勻，得馬波沙星溶液，測其pH為4.08；(4)胸腺肽溶液與馬波沙星溶液混合均勻后，加入0.1％的針用活性肽，加熱至30℃，攪拌10分鐘，靜置15分鐘，過濾脫碳；(5)測定溶液的pH值，用0.1M碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.2±0.1；(6)用0.22μm的微孔濾膜精濾，灌裝于抗生素玻璃瓶中(理論裝量為1ml/瓶)；(7)灌裝好的抗生素玻璃瓶于-35℃冷凍4小時(shí)，開啟真空泵。當(dāng)真空度低于20Pa后，開啟升溫程序，使凍品溫度上升至-20℃，恒溫6小時(shí)；繼續(xù)對(duì)凍品加溫至0℃左右，恒溫6小時(shí)，再加熱至20℃以后恒溫2小時(shí)。(8)將樣品加塞，軋蓋。實(shí)施例7復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑(大型動(dòng)物用)1、處方制成1000支復(fù)方馬波沙星制劑，每只含有馬波沙星50mg，胸腺肽10mg(以多肽計(jì))。2、制備方法(1)將抗生素玻璃瓶、膠塞及配液所用儀器具等進(jìn)行無菌處理；(2)稱取實(shí)施例1制備的23.82g胸腺肽干粉(多肽含量420mg/g)加入到200ml無菌注射用水中，攪拌使溶解完全，得到胸腺肽溶液；(3)向4500ml注射用水中加入50g馬波沙星原料藥(含量≥99.5％)，再加入38.82g一水合檸檬酸和33.97g二水合檸檬酸二鈉，150轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柚榴R波沙星完全溶解后，再加入300ml無菌注射用水，攪拌均勻，得馬波沙星溶液，測其pH為4.15；(4)胸腺肽溶液與馬波沙星溶液混合均勻后，加入0.1％的針用活性肽，加熱至30℃，攪拌10分鐘，靜置15分鐘，過濾脫碳；(5)測定溶液的pH值，用0.1M檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.2±0.1；(6)用0.22μm的微孔濾膜精濾，灌裝于抗生素玻璃瓶中(理論裝量為1ml/瓶)；(7)灌裝好的抗生素玻璃瓶于-50℃冷凍4小時(shí)，開啟真空泵。當(dāng)真空度低于20Pa后，開啟升溫程序，使凍品溫度上升至-20℃，恒溫8小時(shí)；繼續(xù)對(duì)凍品加溫至0℃左右，恒溫10小時(shí)，再加熱至20℃以后恒溫3小時(shí)。(8)將樣品加塞，軋蓋。實(shí)施例8臨床試驗(yàn)1注射用復(fù)方馬波沙星在羊產(chǎn)后感染治療中的應(yīng)用1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物6個(gè)養(yǎng)殖場共選取產(chǎn)后感染山羊98頭，體重在43～52kg。受試病羊根據(jù)體重隨機(jī)分為5組，其中4組分別給予實(shí)驗(yàn)組1～實(shí)驗(yàn)組4的馬波沙星凍干粉針劑，剩余一組(對(duì)照組)給予某中藥洗液子宮內(nèi)灌洗。實(shí)驗(yàn)方案及馬波沙星處方見表1。表1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案分組處理方法動(dòng)物數(shù)量/只對(duì)照組中藥洗液子宮內(nèi)灌洗19實(shí)驗(yàn)組1處方1：馬波沙星100mg/支20實(shí)驗(yàn)組2處方2：馬波沙星100mg+胸腺肽10mg/支20實(shí)驗(yàn)組3處方3：馬波沙星100mg+胸腺肽25mg/支20實(shí)驗(yàn)組4處方4：馬波沙星100mg+胸腺肽50mg/支19中藥洗液購于獸藥市場，馬波沙星凍干粉針劑按照本發(fā)明的實(shí)施例4～實(shí)施例7的方法10倍放大制備，使用方法2支/次，1日1次，連用5日。用于產(chǎn)后感染治療的中藥洗液購自獸藥市場，按其使用說明，每日子宮灌注一次，連續(xù)使用6天(一療程)。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。表2不同處方對(duì)羊產(chǎn)后感染的療效比較3.結(jié)論表2的試驗(yàn)結(jié)果表面，與中藥洗液處理相比，注射馬波沙星明顯提高了羊產(chǎn)后感染的總有效率，而馬波沙星與胸腺肽復(fù)配使用，明顯(P＜0.05)提高了治愈率，且存在一定的劑量效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明馬波沙星與胸腺肽聯(lián)合應(yīng)用效果較好。實(shí)施例9臨床試驗(yàn)2注射用復(fù)方馬波沙星在犬呼吸道感染治療中的應(yīng)用——馬波沙星與胸腺肽聯(lián)用的協(xié)同增效作用1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及治療方案臨床確診急性呼吸道感染犬160只，根據(jù)品種及體重，隨機(jī)分為4組，每組40只，分別設(shè)為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組1-3。各組除按表3的方案治療以外，還給予利巴韋林100mg+雙黃連300mg+100毫升蒸餾水霧吸給藥，治療周期為5天。氨芐青霉素凍干粉針劑(50mg/支)、雙黃連氣霧劑和利巴韋林氣霧劑均為市售藥品。馬波沙星凍干粉針劑(10mg/支)、胸腺肽凍干粉針劑(5mg/支)和復(fù)方馬波沙星凍干粉針劑(含馬波沙星10mg+胸腺肽2.5mg/支)均為本單位自制。表3治療方案2、結(jié)果判定(1)藥效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈：體溫恢復(fù)正常2d以上，咳嗽、喘息等癥狀消失；有效：體溫正常，咳嗽、喘息癥狀減輕；無效：體溫不退，臨床癥狀無明顯改善；不良反應(yīng)：用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)及全身其他不適反應(yīng)。(2)協(xié)同增效作用判定實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)各組的有效率和治愈率進(jìn)行Q檢驗(yàn)，分析馬波沙星和胸腺肽的協(xié)同作用。判定方法如下：Q＝E馬波沙星-胸腺肽/(E馬波沙星+E胸腺肽-E馬波沙星×E胸腺肽)…………E為藥效指標(biāo)觀測值。0.5<Q<0.85，拮抗作用；Q＜0.5，明顯拮抗0.85<Q<1.15單純相加1.15<Q<20，協(xié)同增強(qiáng)；Q＞20，顯著增強(qiáng)。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同處方對(duì)犬呼吸道感染的治療效果見表4.馬波沙星與胸腺肽協(xié)同作用分析見過見表5。表44組藥物治療犬呼吸道感染的療效比較及協(xié)同作用表5馬波沙星與胸腺肽的協(xié)同作用分析結(jié)果表明，馬波沙星的治療效果優(yōu)于氨芐青霉素組，而復(fù)方馬波沙星的治愈率大幅(P＜0.05)高于單純馬波沙星組，而且，馬波沙星和胸腺肽對(duì)犬呼吸道感染的治愈率有協(xié)同增效作用。胸腺肽有助于增強(qiáng)動(dòng)物體內(nèi)自身免疫力，二者聯(lián)合用藥，縮短疾病的病程。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3