本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及羅哌卡因注射用制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：麻醉主要包括全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉是指將麻醉藥通過吸入、靜脈或肌肉注射、或直腸灌注進(jìn)入體內(nèi)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制，致使患者意識消失而周身無疼痛感覺的過程。這種麻醉方式便是常言道的“睡著狀態(tài)”，特點(diǎn)是患者意識消失，全身肌肉松弛，體驗(yàn)不到疼痛。最常用的全身麻醉方式是氣管插管全身麻醉，特點(diǎn)是采用靜脈注射麻醉藥或吸入麻醉藥產(chǎn)生全身麻醉作用，術(shù)中需要行氣管插管，機(jī)械輔助呼吸。局部麻醉藥(localanaesthetics)，是一類能在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生與傳遞的藥品，簡稱“局麻藥”。在保持一定清醒的情況下，可逆的引起局部組織痛覺消失。一般地，局麻藥的作用局限于給藥部位并隨藥物從給藥部位擴(kuò)散而迅速消失。常見的局部麻醉的類型包括表面麻醉(surfaceanaesthesia)、局部浸潤麻醉(infiltrationanaesthesia)、區(qū)域阻滯麻醉(fieldblockanaesthesia)、神經(jīng)傳導(dǎo)麻醉(nerveconductionanaesthesia)。其中，神經(jīng)傳導(dǎo)麻醉中的椎管內(nèi)麻醉是指將麻醉藥物注入椎管的蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔，脊神經(jīng)根受到阻滯使該神經(jīng)根支配的相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生麻醉作用的一種麻醉方式。根據(jù)注入位置不同，可分為蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、硬膜外阻滯、腰硬聯(lián)合麻醉、骶管阻滯麻醉。蛛網(wǎng)膜下腔麻醉(subarachnoidalanaesthesia)：又稱脊髓麻醉或腰麻(spinalanaesthesia，SA)，是將麻醉藥注入腰椎蛛網(wǎng)膜下腔，麻醉該部位的脊神經(jīng)根。首先被阻斷的是交感神經(jīng)纖維，其次是感覺纖維，最后是運(yùn)動纖維。常用于下腹部和下肢手術(shù)。腰硬聯(lián)合麻醉(combinedspinal-epiduralanesthesia，CSEA)是將脊麻(SA)與硬膜外麻醉(EA)融為一體的麻醉方法，發(fā)揮了脊麻起效迅速、效果確切、局麻藥用量小及硬膜外麻醉的可連續(xù)性、便于控制平面和術(shù)后止痛的優(yōu)點(diǎn)，已成功地應(yīng)用于下腹部以下幾乎所有手術(shù)麻醉及分娩鎮(zhèn)痛。一般認(rèn)為，比重比(baricity)是兩溶液密度之比，即藥液的密度與腦脊液的密度相比。當(dāng)二者比重比低于1.0000或藥液的比重略低于1.0069(腦脊液比重平均值)，認(rèn)為是低比重的藥液。當(dāng)二者比重比等于1.0000或藥液的比重等于1.0069，認(rèn)為是等比重的藥液。當(dāng)二者比重比高于1.0000或藥液的比重高于1.0069，認(rèn)為是重比重的藥液。臨床上較多研究顯示，比重是影響局部麻醉藥在蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)散的主要因素，重比重溶液相比于等比重溶液和低比重溶液具有更好的麻醉效果。羅哌卡因是單一對映結(jié)構(gòu)體長效酰胺類局麻藥，其作用機(jī)制與其它局麻藥相同，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)。羅哌卡因具有對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的毒性較低，且具有運(yùn)動和感覺神經(jīng)阻滯分離的特點(diǎn)，有利于手術(shù)麻醉后的蘇醒和恢復(fù)。此外，藥物組合物的穩(wěn)定性是也是制劑研究中的一個(gè)重要的考慮。藥物組合物必須具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，以致藥學(xué)活性藥物的效力被維持在要求的水平，且維持總的制劑的完整性，以能夠安全施用。重要的是將可能有害的降解物和副產(chǎn)物的形成最小化。藥物組合物的耐受性是又一重要的考慮，因?yàn)樽倒軆?nèi)制劑不應(yīng)刺激或損害患者的神經(jīng)組織。而神經(jīng)組織較敏感，需進(jìn)行滲透壓調(diào)節(jié)，避免藥物組合物在施用過程中引起不適當(dāng)?shù)牟荒托裕蚩蛇x地應(yīng)當(dāng)減少神經(jīng)組織的不耐性。然而，目前國內(nèi)外均沒有上市專門的針對蛛網(wǎng)膜下腔的重比重局麻藥?，F(xiàn)有技術(shù)中的羅哌卡因用于腰麻時(shí)需要與葡萄糖現(xiàn)配現(xiàn)用，這會產(chǎn)生染菌的風(fēng)險(xiǎn)，并且使用不便，同時(shí)配制的羅哌卡因葡萄糖溶液長期保存時(shí)會出現(xiàn)沉淀和染菌。另外，由于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉常用劑量僅為3～5ml，這相當(dāng)于鹽酸羅哌卡因15～25mg(或相當(dāng)于甲磺酸羅哌卡因18～30mg)，臨床常用配制方法為0.75％的鹽酸羅哌卡因1ml+10％的葡萄糖2ml或0.89％的甲磺酸羅哌卡因1ml+10％的葡萄糖2ml；而市場上銷售的0.75％的鹽酸羅哌卡因注射液或0.89％的甲磺酸羅哌卡因注射液最小規(guī)格為10ml，相當(dāng)于75mg的鹽酸羅哌卡因或相當(dāng)于90mg的甲磺酸羅哌卡因，這意味著現(xiàn)配現(xiàn)用會造成極大的浪費(fèi)。因此，本領(lǐng)域渴望一種更適合蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的局部麻醉藥物組合物，并使其能夠在室溫下長期穩(wěn)定，同時(shí)減少臨床使用不便和染菌的風(fēng)險(xiǎn)，以及避免不必要的浪費(fèi)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及局麻藥物制劑且更特別地涉及重比重類的局麻藥物制劑。在本發(fā)明中，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)葡萄糖與長效局麻藥羅哌卡因的組合，能夠提供產(chǎn)品穩(wěn)定性和耐受性的期望的平衡，最終藥物產(chǎn)品制劑是穩(wěn)定性和耐受性的復(fù)雜相互作用的結(jié)果。本發(fā)明涉及藥物制劑，其包括羅哌卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自以下組成的比重調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖或其混合物。這些制劑具有改善的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用的耐受性，并降低臨床用藥的感染風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的目的是提供一種羅哌卡因注射用制劑。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述注射用制劑的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述注射用制劑的應(yīng)用。具體地說，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅哌卡因注射用制劑，其組成如下：羅哌卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，葡萄糖和/或氯化鈉，以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：羅哌卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，氯化鈉，以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：羅哌卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，葡萄糖，以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：羅哌卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽，氯化鈉，葡萄糖，以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其為包含水溶液或呈水溶液的形式的注射用制劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其為包含干混合物或呈干混合物的形式的注射用制劑，該干混合物是通過凍干制備的。通過采用注射用溶媒(例如注射用水或滅菌用水等)與所述干混合物進(jìn)行重新構(gòu)成。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中所述的羅哌卡因的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不局限于鹽酸羅哌卡因或甲磺酸羅哌卡因。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，可以由以下參數(shù)的至少一種所測定，其具有改善的穩(wěn)定性：(a)該制劑的pH保持在其原始pH的約20％之內(nèi)，或(b)所述制劑保留羅哌卡因的初始量的至少約90％重量或至少95％重量，或(c)所述制劑的每個(gè)100ml以下的供試品容器中含10μm及10μm以上的微粒數(shù)不得過6000粒，含25μm及25μm以上的微粒數(shù)不得過600粒，可以使用2015年版中國藥典四部通則0903不溶性微粒檢查法中標(biāo)示裝量為25ml以下的靜脈用注射液的要求測定。此外，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，使該制劑保持在室溫下至少1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月，此時(shí)間段內(nèi)測定本發(fā)明參數(shù)(a)、(b)或(c)中的任何一個(gè)，結(jié)果均符合規(guī)定。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約0.25％至約1.00％的鹽酸羅哌卡因，或0.30％至約1.20％的甲磺酸羅哌卡因，優(yōu)選地，按重量計(jì)約0.33％至約1.00％的鹽酸羅哌卡因，或0.40％至約1.20％的甲磺酸羅哌卡因，更優(yōu)選地，按重量計(jì)0.5％的鹽酸羅哌卡因，或0.6％的甲磺酸羅哌卡因；和與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約0.30％至約0.90％的氯化鈉，優(yōu)選地，按重量計(jì)約0.8％的氯化鈉；以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，并且pH值調(diào)節(jié)劑的量為使制劑的pH值調(diào)節(jié)為約4.0至約6.0。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約0.25％至約1.00％的鹽酸羅哌卡因，或0.30％至約1.20％的甲磺酸羅哌卡因，優(yōu)選地，按重量計(jì)約0.33％至約1.00％的鹽酸羅哌卡因，或0.40％至約1.20％的甲磺酸羅哌卡因，更優(yōu)選地，按重量計(jì)0.5％的鹽酸羅哌卡因，或0.6％的甲磺酸羅哌卡因；和與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約1.16％至約8.33％的葡萄糖，優(yōu)選地，按重量計(jì)約5.0％的葡萄糖；以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，并且pH值調(diào)節(jié)劑的量為使制劑的pH值調(diào)節(jié)為約4.0至約6.0。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約0.25％至約1.00％的鹽酸羅哌卡因，或0.30％至約1.20％的甲磺酸羅哌卡因，優(yōu)選地，按重量計(jì)約0.33％至約1.00％的鹽酸羅哌卡因，或0.40％至約1.20％的甲磺酸羅哌卡因，更優(yōu)選地，按重量計(jì)0.5％的鹽酸羅哌卡因，或0.6％的甲磺酸羅哌卡因；和與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約0.30％至約0.90％的氯化鈉，優(yōu)選地，按重量計(jì)約0.5％的氯化鈉；和與所述制劑的總重量相比，按重量計(jì)約1.16％至約8.33％的葡萄糖，優(yōu)選地，按重量計(jì)3.33％的葡萄糖；以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，并且pH值調(diào)節(jié)劑的量為使制劑的pH值調(diào)節(jié)為約4.0至約6.0。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：約7.5mg至約30.0mg的鹽酸羅哌卡因，或約9.0mg至36.0mg的甲磺酸羅哌卡因，和約9.0mg至約27.0mg的氯化鈉；以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，并且pH值調(diào)節(jié)劑的量為使制劑的pH值調(diào)節(jié)為約4.0至約6.0。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：約7.5mg至約30.0mg的鹽酸羅哌卡因，或約9.0mg至36.0mg的甲磺酸羅哌卡因，和約50.0mg至約250.0mg的葡萄糖；以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，并且pH值調(diào)節(jié)劑的量為使制劑的pH值調(diào)節(jié)為約4.0至約6.0。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其組成為：約7.5mg至約30.0mg的鹽酸羅哌卡因，或約9.0mg至36.0mg的甲磺酸羅哌卡因，和約9.0mg至約27.0mg的氯化鈉，和約50.0mg至約250.0mg的葡萄糖；以及pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水，并且pH值調(diào)節(jié)劑的量為使制劑的pH值調(diào)節(jié)為約4.0至約6.0。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中，pH值調(diào)節(jié)劑可以選自1N氫氧化鈉水溶液或HCl水溶液，或者1N枸櫞酸或1N枸櫞酸鈉水溶液等。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中，所述制劑的pH值為約4.0至約6.0，優(yōu)選地為約4.5至約5.5，更優(yōu)選地為約5.0。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中，本發(fā)明涉及以單位劑量的形式的制劑。此外，本發(fā)明還涉及藥盒，其包括上述的制劑和容器。該容器可以是瓶、管瓶或注射器，或該制劑可以進(jìn)一步包括容器，例如瓶、管瓶或注射器。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中進(jìn)行8小時(shí)的穩(wěn)定性對比研究，考察指標(biāo)為：性狀、溶液的澄清度與顏色、pH值、滲透壓、比重、5-羥甲基糠醛(5-HMF)、有關(guān)物質(zhì)、含量等，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中，本發(fā)明涉及的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的步驟為：配制由一定量的羅哌卡因與不同比例的氯化鈉制成的注射液，置于60℃條件下，進(jìn)行30天的穩(wěn)定性研究，考察指標(biāo)為：性狀、溶液的澄清度與顏色、pH、可見異物、滲透壓、比重、含量等，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中，本發(fā)明涉及的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的步驟為：配制由一定量的羅哌卡因與不同比例的葡萄糖制成的注射液，置于60℃條件下，進(jìn)行30天的穩(wěn)定性研究，考察指標(biāo)為：性狀、溶液的澄清度與顏色、pH、可見異物、滲透壓、比重、5-羥甲基糠醛(5-HMF)、含量等，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種羅哌卡因注射用制劑，其中，本發(fā)明涉及的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的步驟為：配制由一定量的羅哌卡因、氯化鈉與不同比例的葡萄糖制成的注射液，置于60℃條件下，進(jìn)行30天的穩(wěn)定性研究，考察指標(biāo)為：性狀、溶液的澄清度與顏色、pH、可見異物、滲透壓、比重、5-羥甲基糠醛(5-HMF)、含量等，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。本發(fā)明的注射用制劑具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性以能夠向患者施用并維持藥學(xué)活性物質(zhì)的功效有用的時(shí)間長度。在一種實(shí)施方式中，在注射用制劑中，羅哌卡因活性成分的維持通過保留藥學(xué)活性物質(zhì)在溶液中，限制注射用制劑的藥學(xué)活性物質(zhì)或其它組分的化學(xué)降解，或限制注射用制劑的物理降解。在一種實(shí)施方式中，注射用制劑保留了藥物的溶解度，藥物功效或保護(hù)制劑的藥物或組分免于化學(xué)或物理降解。在另一實(shí)施方式中，注射用制劑保留初始制劑的藥物效力或與初始制劑基本上相似的效力。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及這樣的注射用制劑，其中所述制劑具有改善的穩(wěn)定性，和/或所述制劑提供椎管耐受性的可測量的增強(qiáng)。本發(fā)明涉及這樣的注射用制劑，在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)置入導(dǎo)管至脊髓腰段后注射本發(fā)明的制劑并評價(jià)所述椎管耐受性。以40μl/min的速率在大鼠脊髓腰段注射本發(fā)明的制劑，持續(xù)30-35s，每隔2h給注射一次，12h內(nèi)可累計(jì)注射7次。研究結(jié)果表明，在12h內(nèi)每間隔2h使用微量注射泵向蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)間斷注射本發(fā)明的注射用制劑未見其對大鼠腰膨大處脊髓產(chǎn)生病理性損傷。第二方面，本發(fā)明提供了上述注射用制劑的制備方法，包括如下步驟：(1)向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水，將羅哌卡因或羅哌卡因的藥學(xué)上可接受的鹽，葡萄糖和/或氯化鈉加入配液桶中，攪拌溶解；(2)用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0至6.0，優(yōu)選地調(diào)節(jié)pH為4.5至5.5，更優(yōu)選地調(diào)節(jié)pH為5.0，用注射用水定容至終重量或體積；(3)將定容后的配制液用濾芯過濾，分裝于的容器中。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述注射用制劑的制備方法，其中，步驟(2)為用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0，用注射用水定容至終重量或體積。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的上述注射用制劑的制備方法，其中，步驟(3)為將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾，分裝于5ml或10ml的容器中。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的上述注射用制劑的制備方法，其中，其為包含水溶液或呈水溶液形式的制劑，該制劑的滅菌方法為：將羅哌卡因注射用制劑在飽和蒸汽、熱壓條件下進(jìn)行終端滅菌，溫度為115℃，時(shí)間為30～35分鐘，F(xiàn)0≥8，或溫度為121℃，時(shí)間為12～15分鐘，F(xiàn)0≥12。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的上述注射用制劑的制備方法，其中，本發(fā)明涉及包含干混合物或呈干混合物的形式的制劑，該制劑通過凍干制備。凍干也稱作冷凍干燥，是從材料除去液體的脫水程序，該液體通常為水和其它相對揮發(fā)的溶劑。凍干通過冷凍材料然后降低環(huán)境壓力，若合適，加入足夠的熱量以使材料中的凍住的流動水和其它溶劑從固相直接升華成氣相來作用。該制劑的凍干工藝為：待凍干機(jī)硅油溫度降至-5.0℃后，將灌裝半加塞好的半成品送入凍干箱內(nèi)，打開凍干機(jī)預(yù)凍降至-50.0℃，保凍約2h，抽真空至150e-3mbar，開始升華干燥，升溫至-35.0℃，保溫約2h，升溫至-10.0℃，保溫約6h，繼續(xù)升溫至0℃，保溫約2h后開始第二階段干燥，升溫至10.0℃，保溫約1h，升溫至20.0℃，保溫約1h，升溫至30.0℃，保溫約2h后，進(jìn)行壓力升試驗(yàn)(每分鐘回升≤20e-3mbar)，合格后再保溫1h；往箱體內(nèi)充入經(jīng)除菌過濾的無菌氮?dú)馄瞥婵?真空控制范圍：600mbar-700mbar)并壓塞出箱軋蓋。第三方面，本發(fā)明提供了上述注射用制劑的應(yīng)用。這些制劑用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉(俗稱腰麻)，適用于2～3小時(shí)內(nèi)的下腹部及盆腔手術(shù)(如闌尾切除術(shù)、疝修補(bǔ)術(shù)、膀胱手術(shù)等)，肛門及會陰部手術(shù))如痔切除術(shù)、肛瘺切除術(shù)等)，以及下肢手術(shù)(如剖腹產(chǎn)手術(shù)、脫臼復(fù)位術(shù)、截肢術(shù)等)。同時(shí)，這些制劑還可應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉－硬膜外阻滯聯(lián)合麻醉(簡稱腰－硬聯(lián)合麻醉)。腰－硬聯(lián)合麻醉保留了腰麻起效迅速，作用完全的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)手術(shù)中可以根據(jù)手術(shù)時(shí)間需要術(shù)中追加麻醉劑，調(diào)節(jié)麻醉時(shí)間，適用于較長時(shí)間的手術(shù)(大于3個(gè)小時(shí))。因此，本發(fā)明應(yīng)用廣泛，即可用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉以滿足短小手術(shù)的需求，同時(shí)也可以應(yīng)用于腰－硬聯(lián)合麻醉以適合可調(diào)節(jié)的長時(shí)間的手術(shù)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的羅哌卡因注射用制劑用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬手術(shù)聯(lián)合，以適用于2～3小時(shí)內(nèi)的下腹部及盆腔手術(shù)或較長時(shí)間的手術(shù)(大于3小時(shí))，同步降低臨床現(xiàn)配使用的感染風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合手術(shù)時(shí)，這些制劑具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性和增強(qiáng)的患者耐受性。增強(qiáng)的穩(wěn)定性是重要的，因?yàn)樗幬锝M合物必須具有足夠的貯存期以方便地貯存，持續(xù)有用的時(shí)間段。與不采用本發(fā)明可能獲得的制劑相比，本發(fā)明提供了增強(qiáng)患者耐受性的制劑。藥物制劑有效是不夠的，重要的是在適當(dāng)?shù)陌踩湍褪芩较逻_(dá)到功效。因此，本發(fā)明的注射用制劑提供了勝過本領(lǐng)域現(xiàn)狀的優(yōu)勢。附圖說明圖1表示的是電鏡下陰性對照組大鼠脊髓超微結(jié)構(gòu)(醋酸鈾、硝酸鉛染色)A：脊髓神經(jīng)元×5800；B：脊髓軸索×9700。圖2表示的是電鏡下甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖制劑組脊髓超微結(jié)構(gòu)(醋酸鈾、硝酸鉛染色)A：脊髓神經(jīng)元×5800；B：脊髓軸索×9700。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)施方案，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，下列實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。實(shí)施例1用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的鹽酸羅哌卡因、氯化鈉的注射用制劑處方組成：成份mg/ml％(重量/體積)批量處方鹽酸羅哌卡因5.00.515.0g氯化鈉8.00.824.0g1NNaOH和/或HCl適量適量適量注射用水加至//3000ml制備方法：1.向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水；2.再加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解；3.將處方量的鹽酸羅哌卡因加入上述溶液中，攪拌溶解；4.用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0；5.用注射用水定容到終體積；6.將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾；7.分裝于5ml或10ml的容器中，滅菌，貼簽，即得。實(shí)施例2用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的甲磺酸羅哌卡因、氯化鈉的注射用制劑處方組成：成份mg/ml％(重量/體積)批量處方甲磺酸羅哌卡因6.00.618.0g氯化鈉8.00.824.0g1NNaOH和/或HCl適量適量適量注射用水加至//3000ml制備方法：1.向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水；2.再加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解；3.將處方量的甲磺酸羅哌卡因加入上述溶液中，攪拌溶解；4.用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0；5.用注射用水定容到終體積；6.將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾；7.分裝于5ml或10ml的容器中，滅菌，貼簽，即得。實(shí)施例3用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的鹽酸羅哌卡因、葡萄糖的注射用制劑處方組成：成份mg/ml％(重量/體積)批量處方鹽酸羅哌卡因5.00.515.0g葡萄糖50.05.0150.0g1NNaOH和/或HCl適量適量適量注射用水加至//3000ml制備方法：1.向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水；2.再加入處方量的葡萄糖，攪拌溶解；3.將處方量的鹽酸羅哌卡因加入上述溶液中，攪拌溶解；4.用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0；5.用注射用水定容到終體積；6.將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾；7.分裝于5ml或10ml的容器中，滅菌，貼簽，即得。實(shí)施例4用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖的注射用制劑處方組成：成份mg/ml％(重量/體積)批量處方甲磺酸羅哌卡因6.00.618.0g葡萄糖50.05.0150.0g1NNaOH和/或HCl適量適量適量注射用水加至//3000ml制備方法：1.向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水；2.再加入處方量的葡萄糖，攪拌溶解；3.將處方量的甲磺酸羅哌卡因加入上述溶液中，攪拌溶解；4.用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0；5.用注射用水定容到終體積；6.將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾；7.分裝于5ml或10ml的容器中，滅菌，貼簽，即得。實(shí)施例5用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的鹽酸羅哌卡因、葡萄糖、氯化鈉的注射用制劑處方組成：成份mg/ml％(重量/體積)批量處方鹽酸羅哌卡因5.00.515.0g葡萄糖33.33.33100.0g氯化鈉5.00.515.0g1NNaOH和/或HCl適量適量適量注射用水加至//3000ml制備方法：1.向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水，分別加入處方量的葡萄糖，攪拌溶解；2.再加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解；3.將處方量的鹽酸羅哌卡因加入上述溶液中，攪拌溶解；4.用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0；5.用注射用水定容到終體積；6.將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾；7.分裝于5ml或10ml的容器中，滅菌，貼簽，即得。實(shí)施例6用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖、氯化鈉的注射用制劑處方組成：成份mg/ml％(重量/體積)批量處方甲磺酸羅哌卡因6.00.618.0g葡萄糖33.33.33100.0g氯化鈉5.00.515.0g1NNaOH和/或HCl適量適量適量注射用水加至//3000ml制備方法：1.向配液桶中加入70％配制液體積的注射用水，分別加入處方量的葡萄糖，攪拌溶解；2.再加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解；3.將處方量的甲磺酸羅哌卡因加入上述溶液中，攪拌溶解；4.用1NNaOH和/或HCl調(diào)節(jié)pH至5.0；5.用注射用水定容到終體積；6.將定容后的配制液用0.22μm濾芯過濾；7.分裝于5ml或10ml的容器中，滅菌，貼簽，即得。實(shí)施例7用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的羅哌卡因、不同比例氯化鈉的注射用制劑的比重及滲透壓。實(shí)施例8用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的羅哌卡因、不同比例葡萄糖的注射用制劑的比重及滲透壓。實(shí)施例9用于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)施用或腰-硬聯(lián)合麻醉的羅哌卡因、氯化鈉、不同比例葡萄糖的注射用制劑的比重及滲透壓。實(shí)施例10穩(wěn)定性評價(jià)本發(fā)明注射用制劑的穩(wěn)定性。(1)模擬臨床配伍藥液與實(shí)施例6制備的藥液的8小時(shí)穩(wěn)定性結(jié)果對比注：“/”表示未檢出。由以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，自制藥液與使用原研制劑模擬臨床配伍的藥液，室溫下放置8小時(shí)，各理化無顯著差異。(2)影響因素試驗(yàn)將制備的樣品至于60℃的留樣箱中，在第5天、第10天、第30天取樣測定外觀性狀、pH、5-羥甲基糠醛(5-HMF)、比重、滲透壓等，考察其穩(wěn)定性。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果見下表：由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的注射用制劑具有較好的穩(wěn)定性。實(shí)施例11椎管耐受性本發(fā)明的注射用制劑的椎管耐受性通過在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)置入導(dǎo)管至脊髓腰段后注射進(jìn)行初步評價(jià)。實(shí)驗(yàn)方法如下：大鼠腹腔注射4％水合氯醛溶液(400mg/kg)，麻醉后腹側(cè)朝下固定大鼠于立體定位儀上，并將動物的頭部固定牢，以便植入導(dǎo)管。剃去頭部的毛同時(shí)觀察其麻醉程度，用安爾碘消毒后沿兩耳中點(diǎn)連線向上、下切開頭頸部皮膚約3cm。分離皮下脂肪和淺筋膜，暴露頸部肌肉，沿中線做鈍性分離。從中線上的任一側(cè)的0.5cm處，利用刮刀將肌肉從枕骨上的它們的原點(diǎn)釋放，暴露頭骨的背面，直到可見正中間的一小塊白色組織，即暴露出堅(jiān)韌而富有彈性的寰枕后膜，再用一鉤形器械深入其中向外挑開一個(gè)小切口，注意不可太深入以免損傷脊髓。挑開后會有腦脊液流出，將已經(jīng)消毒、一端封閉的充滿生理鹽水的外徑0.6mm導(dǎo)管向尾端插入7.0～7.5cm。直到插管前端到達(dá)腰椎膨大部位后，固定插管。選擇蛛網(wǎng)膜下腔置管成功的雌雄大鼠，隨機(jī)分為兩組，即陰性對照組(5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液)，實(shí)施例1-9的鹽酸羅哌卡因/甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖和(或)氯化鈉組合物組(簡稱組合物組)，每組6只大鼠(雌雄各3只)，分別用微量注射泵經(jīng)內(nèi)置管注射5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液或鹽酸羅哌卡因/甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖和(或)氯化鈉組合物。組合物組和陰性對照組給藥方式、時(shí)間和體積保持一致，注射速度40μl/min，首次注射35s，以后注射30s，每隔2h給注射一次，12h內(nèi)共7次。末次給藥后斷頭處死大鼠，取脊髓腰膨大組織，迅速用雙面薄刀片每組隨機(jī)切取1mm3脊髓后角組織和1mm脊髓軸索，于2.5％戊二醛磷酸緩沖液中固定，透射電鏡觀察脊髓組織細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)。透射電鏡結(jié)果顯示(見圖1和圖2，僅提供甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖組合物(甲磺酸羅哌卡因6mg/ml，葡萄糖50mg/ml)電鏡結(jié)果，其余組合物電鏡結(jié)果與其相似)，陰性對照組大鼠脊髓組織超微結(jié)構(gòu)正常：神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞核結(jié)構(gòu)正常、神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)可見包膜完整、嵴清晰的線粒體。有髓神經(jīng)纖維的髓鞘清晰完整，軸索結(jié)構(gòu)正常。組合物組脊髓透射電鏡結(jié)果與陰性對照組基本一致，未見神經(jīng)元細(xì)胞核出現(xiàn)核膜皺縮，染色質(zhì)邊聚、胞質(zhì)中線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，結(jié)構(gòu)模糊，髓神經(jīng)纖維髓鞘變性等毒性反應(yīng)。綜上所述，在12h內(nèi)每間隔2h使用微量注射泵向蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)間斷注射實(shí)施例1-9的鹽酸羅哌卡因/甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖和(或)氯化鈉組合物未見其對大鼠腰膨大處脊髓產(chǎn)生病理性損傷，表明實(shí)施例1-9的鹽酸羅哌卡因/甲磺酸羅哌卡因、葡萄糖和(或)氯化鈉組合物可供臨床腰麻或腰-硬聯(lián)合麻醉使用。當(dāng)前第1頁1 2 3