背景技術(shù)：
：痛風(fēng)是由于尿酸結(jié)晶在機(jī)體組織內(nèi)沉積而引起的病況。其通常與機(jī)體處理尿酸的能力的遺傳性異常有關(guān)，但也可能由于高嘌呤含量的飲食而惡化。有缺陷的尿酸處理可導(dǎo)致血液中的尿酸水平升高，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)反復(fù)發(fā)作、尿酸沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)及其周圍、腎功能衰退和腎結(jié)石。美國大約有3-5百萬人罹患痛風(fēng)發(fā)作，且男性的發(fā)作率通常是女性的6-9倍(參見Sanders和Wortmann,"Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine",第16版；2005；FoodandDrugAdministration(FDA)AdvisoryCommitteeMeeting,Terkeltaubpresentation,2004年6月；Terkeltaub,"Gout",NEnglJMed.,349,1647-55,2003)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在某些實(shí)施方案中，本文提供了治療受試者中的痛風(fēng)或高尿酸血癥的方法，其中該痛風(fēng)對使用除式(I)化合物之外的藥劑的單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的，該方法包括對受試者施用治療有效量的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，痛風(fēng)或高尿酸血癥對別嘌呤醇單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的。在特定實(shí)施方案中，本文描述了治療受試者中的痛風(fēng)的方法，其中該受試者已接受別嘌呤醇治療，并且其中該別嘌呤醇治療并未使血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用治療有效量的式(I)化合物。在特定實(shí)施方案中，該方法包括對受試者施用別嘌呤醇和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，痛風(fēng)或高尿酸血癥對非布索坦單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的。在特定實(shí)施方案中，本文描述了治療受試者中的痛風(fēng)的方法，其中該受試者已接受非布索坦治療，并且其中該非布索坦治療并未使血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用治療有效量的式(I)化合物。在特定實(shí)施方案中，該方法包括對受試者施用非布索坦和式(I)化合物。式(I)化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。在一些實(shí)施方案中，在施用式(I)化合物和任選的別嘌呤醇之后，受試者的血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在特定實(shí)施方案中，在施用別嘌呤醇和式(I)化合物之后，受試者的血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在其它實(shí)施方案中，在施用式(I)化合物和任選的非布索坦之后，受試者的血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在特定實(shí)施方案中，在施用非布索坦和式(I)化合物之后，受試者的血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在某些實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量)的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg至約1000mg的式(I)化合物。在某些實(shí)施方案中，施用約100mg至約1000mg的式(I)化合物。在其它實(shí)施方案中，施用約100mg至約800mg的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約400mg的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的別嘌呤醇。在一些實(shí)施方案中，施用約100mg至約1000mg的別嘌呤醇。在其它實(shí)施方案中，施用約100mg至約800mg的別嘌呤醇。在一些實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的別嘌呤醇。在某些實(shí)施方案中，施用約200mg至約500mg的別嘌呤醇。在一些實(shí)施方案中，施用約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的別嘌呤醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約200mg至約500mg的別嘌呤醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的非布索坦。在一些實(shí)施方案中，施用約20mg至約200mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約30mg至約150mg的非布索坦。在某些實(shí)施方案中，施用約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg或約200mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約40mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約80mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約120mg的非布索坦。在一些實(shí)施方案中，M是H或Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M不是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M不是H。在一些實(shí)施方案中，M是Ca(例如，其中Ca具有++電荷)。應(yīng)當(dāng)理解，在某些實(shí)施方案情況下，如果M是具有2+電荷的Ca，則式(I)化合物具有結(jié)構(gòu)：對于本公開的目的來說，認(rèn)為其中每一個(gè)都是等效的。還可使用其它多種帶電陽離子(M)，例如Mg、Al、Zn等(在每種這樣的情況下，酸與M的化學(xué)計(jì)量比致使離子電荷得到平衡(或者可存在另一種陰離子以平衡過量的陽離子電荷))。因此，在一些實(shí)施方案中，M是Ca且M+是[Ca2+]1/2，或者M(jìn)是Mg且M+是[Mg2+]1/2，或者M(jìn)是Al且M+是[Al3+]1/3或[Al2+]1/2或Al+，或者M(jìn)是Zn且M+是[Zn2+]1/2。在特定實(shí)施方案中，M是H。在此類實(shí)施方案中，O-基團(tuán)和H+基團(tuán)之間的相互作用可以是離子相互作用或共價(jià)鍵。在某些實(shí)施方案中，式(I)化合物具有結(jié)構(gòu)：在一些實(shí)施方案中，本文提供了通過施用治療有效量的式(I)化合物來降低尿酸水平升高的受試者(例如，被診斷為或疑似患有痛風(fēng)的受試者)的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或者血液中尿酸水平的方法，該尿酸水平升高對別嘌呤醇單一治療、非布索坦單一治療、PNP-抑制劑單一治療、丙磺舒單一治療、曲尼司特單一治療、磺吡酮單一治療、洛沙坦單一治療、非諾貝特單一治療和/或苯溴馬隆單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的。在某些實(shí)施方案中，提供了治療受試者中的痛風(fēng)或高尿酸血癥的方法，其中該痛風(fēng)對別嘌呤醇單一治療、非布索坦單一治療、PNP-抑制劑單一治療、丙磺舒單一治療、曲尼司特單一治療、磺吡酮單一治療、洛沙坦單一治療、非諾貝特單一治療和/或苯溴馬隆單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的，該方法包括向受試者施用治療有效量的式(I)化合物。在某些實(shí)施方案中，治療進(jìn)一步包括施用痛風(fēng)對其具有耐受性的藥劑，該藥劑以治療有效的量與式(I)化合物聯(lián)合施用。在各種實(shí)施方案中，以本文描述的任何治療量施用式(I)化合物。在特定實(shí)施方案中，本文提供了治療個(gè)體中的痛風(fēng)或高尿酸血癥的方法，其中使用除式(I)化合物之外的藥劑對痛風(fēng)或高尿酸血癥進(jìn)行的單一治療最初(例如，一周后)使血清尿酸水平降至低于6mg/dL，但隨后血清尿酸水平升至高于6mg/dL，并且其中該方法包括向受試者施用治療有效量的式(I)化合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用第二藥劑(例如，本文描述的任何第二藥劑，如別嘌呤醇或非布索坦)。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用別嘌呤醇和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用別嘌呤醇和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用別嘌呤醇和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以本文描述的任何量施用式(I)化合物和別嘌呤醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約1000mg的別嘌呤醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約200mg至約500mg的別嘌呤醇。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用非布索坦和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用非布索坦和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用非布索坦和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以本文描述的任何量施用式(I)化合物和非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約20mg至約150mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約40mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約80mg的非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約120mg的非布索坦。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用非布索坦和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用非布索坦和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用非布索坦和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以本文描述的任何量施用式(I)化合物和非布索坦。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用PNP-抑制劑和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用PNP-抑制劑和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用PNP-抑制劑和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用PNP-抑制劑和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，PNP-抑制劑是7-(((3R,4R)-3-羥基-4-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(BCX4208)：在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的BCX4208。在一些實(shí)施方案中，施用約10mg至約200mg的BCX4208。在其它實(shí)施方案中，施用約20mg至約80mg的BCX4208。在一些實(shí)施方案中，施用約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg或約200mg的BCX4208。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約20mg至約80mg的BCX4208。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用丙磺舒和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用丙磺舒和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用丙磺舒和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用丙磺舒和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的丙磺舒。在一些實(shí)施方案中，施用約200mg至約3000mg的丙磺舒。在其它實(shí)施方案中，施用約250mg至約2000mg的丙磺舒。在一些實(shí)施方案中，施用約500mg至約2000mg的丙磺舒。在某些實(shí)施方案中，施用約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約1250mg、約1500mg、約1750mg、約2000mg、約2250mg、約2500mg、約2750mg或約3000mg的丙磺舒。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約500mg至約2000mg的丙磺舒。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用曲尼司特和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用曲尼司特和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用曲尼司特和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用曲尼司特和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的曲尼司特。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg至約1500mg的曲尼司特。在其它實(shí)施方案中，施用約100mg至約1000mg的曲尼司特。在某些實(shí)施方案中，施用約300mg至約900mg的曲尼司特。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg或約1500mg的曲尼司特。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約300mg至約900mg的曲尼司特。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用磺吡酮和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用磺吡酮和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用磺吡酮和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用磺吡酮和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的磺吡酮。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg至約1000mg的磺吡酮。在其它實(shí)施方案中，施用約100mg至約800mg的磺吡酮。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的磺吡酮。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約100mg至約800mg的磺吡酮。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用洛沙坦和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用洛沙坦和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用洛沙坦和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用洛沙坦和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的洛沙坦。在一些實(shí)施方案中，施用約10mg至約200mg的洛沙坦。在其它實(shí)施方案中，施用約25mg至約100mg的洛沙坦。在一些實(shí)施方案中，施用約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg或約200mg的洛沙坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約25mg至約100mg的洛沙坦。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用非諾貝特和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用非諾貝特和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用非諾貝特和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用非諾貝特和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的非諾貝特。在一些實(shí)施方案中，施用約25mg至約250mg的非諾貝特。在其它實(shí)施方案中，施用約48mg至約145mg的非諾貝特。在一些實(shí)施方案中，施用約25mg、約48mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約145mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg或約250mg的非諾貝特。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約48mg至約145mg的非諾貝特。本文還提供了用于降低需要降低尿酸水平的受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用苯溴馬隆和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)施用苯溴馬隆和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在不同時(shí)間施用苯溴馬隆和式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，以任何合適的量如有效量或本文描述的任何量施用苯溴馬隆和式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，本文描述的方法包括向例如有需要的個(gè)體施用任何合適量(例如，有效量，如單獨(dú)地或與式(I)化合物聯(lián)合)的苯溴馬隆。在一些實(shí)施方案中，施用約10mg至約500mg的苯溴馬隆。在其它實(shí)施方案中，施用約50mg至約200mg的苯溴馬隆。在一些實(shí)施方案中，施用約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg的苯溴馬隆。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約600mg的式(I)化合物和約50mg至約200mg的苯溴馬隆。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg至約600mg的式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約400mg的式(I)化合物。通常，針對任何病癥的治療或在本文所述的任何治療中施用的任何化合物以一種化合物或多種化合物的治療有效量單獨(dú)地或聯(lián)合地施用。應(yīng)當(dāng)理解，治療有效量在聯(lián)合治療中可能比在單一治療中要低。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，根據(jù)本文描述的任何方法治療的受試者患有以受試者的一個(gè)或多個(gè)組織或器官中的異常高尿酸含量為特征的病癥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，病癥的特征為尿酸過量產(chǎn)生、低尿酸排泄、腫瘤溶解、血液病癥或其組合。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血液病癥為紅細(xì)胞增多癥或髓樣化生。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，需要降低血清尿酸水平和/或需要本文描述的任何治療的受試者患有痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合征、Kelley-Seegmiller綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、銀屑病或結(jié)節(jié)病。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在本文所述的治療后，接受這種治療的個(gè)體的尿酸水平降低了至少約10％(或>10％)。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，尿酸水平降低了至少約25％(或>25％)。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，尿酸水平降低了至少約50％(或>50％)。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，組織或器官是血液。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在本文所述的治療后，接受這種治療的個(gè)體的血尿酸水平降低了至少約1mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約1.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約2mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約2.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約3mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約3.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約4mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約4.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約5.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了至少約6mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平降低了超過約6mg/dL。如本文使用的血尿酸水平可指在全血或其組成部分如血清中所見的尿酸水平。相反地，本文對血清尿酸水平的公開內(nèi)容應(yīng)當(dāng)被理解為描述血液尿酸水平的公開內(nèi)容。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在本文所述的治療后，接受這種治療的個(gè)體的血尿酸水平至少降至約7mg/dL(即，降至7mg/dL或更低)。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平至少降至約6.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平至少降至約6mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平至少降至約5.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平至少降至約5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平至少降至約4.5mg/dL。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血尿酸水平至少降至約4mg/dL。本文還提供了用于治療受試者中的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)缺陷的方法，該HPRT對別嘌呤醇、非布索坦、丙磺舒、曲尼司特、磺吡酮、洛沙坦、非諾貝特、苯溴馬隆和/或PNP-抑制劑單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的，該方法包括施用治療有效量的式(I)化合物。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，本文提供了用于治療受試者中的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)缺陷的方法，包括向受試者施用別嘌呤醇、非布索坦、丙磺舒、曲尼司特、磺吡酮、洛沙坦、非諾貝特、苯溴馬隆或PNP-抑制劑以及式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇或非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇并且M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇并且M是H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用非布索坦并且M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用非布索坦并且M是H。本文還提供了用于降低受試者的一個(gè)或多個(gè)組織或器官中的尿酸水平的方法，包括向受試者施用別嘌呤醇、非布索坦、丙磺舒、曲尼司特、磺吡酮、洛沙坦、非諾貝特、苯溴馬隆或PNP-抑制劑以及式(I)化合物，并且其中尿酸水平的降低導(dǎo)致高血壓或心血管事件減少。在一些實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇或非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用非布索坦。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇并且M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用別嘌呤醇并且M是H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用非布索坦并且M是Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用非布索坦并且M是H。本文還提供了用于預(yù)防、減緩或阻止受試者中痛風(fēng)石(tophi/tophus)形成或減小其大小的方法，包括向受試者施用別嘌呤醇和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。本文還提供了用于提高受試者中痛風(fēng)石大小減小速率的方法，包括向受試者施用別嘌呤醇和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。本文還提供了用于預(yù)防、減緩或阻止受試者中痛風(fēng)石形成或減小其大小的方法，包括向受試者施用非布索坦和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。本文還提供了用于提高受試者中痛風(fēng)石大小減小速率的方法，包括向受試者施用非布索坦和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。本文還提供了用于提高受試者中痛風(fēng)石大小減小速率的方法，包括向受試者施用別嘌呤醇、非布索坦、丙磺舒、曲尼司特、磺吡酮、洛沙坦、非諾貝特、苯溴馬隆或PNP-抑制劑以及式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，M是Na或H。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是H。本文還描述了降低受試者的血清尿酸水平的方法，包括向受試者施用式(I)化合物其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺，并且其中在施用之前受試者具有高于約6.0mg/dL的血清尿酸水平，并且其中在施用之后受試者具有降低的且低于約6.0mg/dL的血清尿酸水平，并且其中受試者具有低于約60mL/分鐘的肌酐清除率。在一些實(shí)施方案中，受試者具有約30mL/分鐘至約60mL/分鐘的肌酐清除率。在一些實(shí)施方案中，受試者具有低于約30mL/分鐘的肌酐清除率。在各種實(shí)施方案中，在治療之前，該受試者具有高于6.5mg/dL、高于7.0mg/dL、高于7.5mg/dL、高于8.0mg/dL或更高的血清尿酸水平。本文還提供了降低患有高尿酸血癥的受試者的血清尿酸水平的方法，包括向受試者施用式(I)化合物，其中受試者具有低于約60mL/分鐘的肌酐清除率，并且其中在施用之后受試者具有低于約6.0mg/dL的血清尿酸水平。在一些實(shí)施方案中，受試者具有約30mL/分鐘至約60mL/分鐘的肌酐清除率。在一些實(shí)施方案中，受試者具有低于約30mL/分鐘的肌酐清除率。在各種實(shí)施方案中，在治療之前，該受試者具有高于6.5mg/dL、高于7.0mg/dL、高于7.5mg/dL、高于8.0mg/dL或更高的血清尿酸水平。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用別嘌呤醇或非布索坦在某些實(shí)施方案中，本文提供了降低患有腎損害(例如，輕度或中度腎損害)的受試者的血清尿酸水平的方法，該方法包括向受試者施用式(I)化合物。在特定實(shí)施方案中，該方法降低了受試者中的血清尿酸水平的級別。在某些實(shí)施方案中，升高的血清尿酸水平包括高于6.0mg/dL、高于6.5mg/dL、高于7.0mg/dL、高于7.5mg/dL、高于8.0mg/dL或更高的量。在一些實(shí)施方案中，在根據(jù)本文描述的任何方法施用式(I)化合物之后，血清尿酸水平降至低于6.5mg/dL、低于6.0mg/dL、低于5.5mg/dL、低于5.0mg/dL或更低。在一些實(shí)施方案中，本文提供了在患有腎損害(例如，輕度或中度腎損害)的受試者中治療痛風(fēng)的方法，該方法包括向受試者施用式(I)化合物。在某些實(shí)施方案中，本文還提供了在患有腎損害(例如，輕度或中度腎損害)的受試者中治療高尿酸血癥的方法，該方法包括向受試者施用式(I)化合物。在各種實(shí)施方案中，可以任何合適的方式確定腎損害。在一些實(shí)施方案中，患有腎損害的受試者具有低于80mL/min的肌酐清除率。在更特定的實(shí)施方案中，患有腎損害的受試者具有低于60mL/min的肌酐清除率。在更特定的實(shí)施方案中，患有腎損害的受試者具有低于50mL/min的肌酐清除率。在更特定的實(shí)施方案中，患有腎損害的受試者具有低于40mL/min的肌酐清除率。在更特定的實(shí)施方案中，患有腎損害的受試者具有低于30mL/min的肌酐清除率。在更特定的實(shí)施方案中，患有腎損害的受試者具有30mL/min至60mL/min的肌酐清除率。在各種實(shí)施方案中，在本文描述的方法中以任何合適的量施用式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，施用約50mg至約600mg的式(I)化合物。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用約100mg至約400mg的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，每天施用式(I)化合物一次。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，每天施用式(I)化合物多于一次。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，每天施用式(I)化合物兩次。在一些實(shí)施方案中，M是H或Na。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，M是Na。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉。在一些實(shí)施方案中，受試者患有以受試者的一個(gè)或多個(gè)組織、關(guān)節(jié)、器官或血液中的異常高尿酸含量為特征的病癥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該病癥的特征為尿酸過量產(chǎn)生、低尿酸排泄、腫瘤溶解、血液病癥或其組合。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，血液病癥是紅細(xì)胞增多癥或髓樣化生。在一些實(shí)施方案中，受試者患有痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合征、Kelley-Seegmiller綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、銀屑病或結(jié)節(jié)病。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，受試者患有痛風(fēng)。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，受試者患有關(guān)節(jié)炎癥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，關(guān)節(jié)炎癥是由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)中的沉積而導(dǎo)致的。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，尿酸結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)液(滑液)或關(guān)節(jié)襯里(滑膜襯里)中。在一些實(shí)施方案中，施用后受試者具有低于約6.5mg/dL的血清尿酸水平。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用后受試者具有低于約6mg/dL的血清尿酸水平。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用后受試者具有低于約5mg/dL的血清尿酸水平。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用后受試者具有低于約4.5mg/dL的血清尿酸水平。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，施用后受試者具有低于約4mg/dL的血清尿酸水平。本文進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防受試者中的高尿酸血癥或痛風(fēng)的方法，包括向受試者施用(i)別嘌呤醇或非布索坦或其組合，和(ii)式(I)化合物，其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。在一些實(shí)施方案中，M是H。在其它實(shí)施方案中，M是Na。在某些實(shí)施方案中，施用約100mg至約400mg的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，痛風(fēng)或高尿酸血癥對別嘌呤醇單一治療、非布索坦單一治療、PNP-抑制劑單一治療、丙磺舒單一治療、曲尼司特單一治療、磺吡酮單一治療、洛沙坦單一治療、非諾貝特單一治療和/或苯溴馬隆單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的和/或耐受性的。在某些實(shí)施方案中，治療或預(yù)防高尿酸血癥或痛風(fēng)的方法包括施用約100mg至約1000mg的別嘌呤醇和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，在施用之前受試者已接受別嘌呤醇治療并且該別嘌呤醇治療未使血清尿酸水平降至低于約6mg/dL，并且在施用別嘌呤醇和式(I)化合物之后，血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。在一些實(shí)施方案中，治療或預(yù)防高尿酸血癥或痛風(fēng)的方法包括施用約20mg至約150mg的非布索坦和式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，受試者已接受非布索坦治療并且該非布索坦治療未使血清尿酸水平降至低于約6mg/dL，并且在施用非布索坦和式(I)化合物之后，血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。本文還提供了一種藥物組合物，其包含(i)選自別嘌呤醇、非布索坦、PNP-抑制劑(例如，BCX4208)、丙磺舒、曲尼司特、磺吡酮、洛沙坦、非諾貝特、苯溴馬隆及其組合的化合物，(ii)式(I)化合物，和(iii)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在特定實(shí)施方案中，該藥物組合物包含(i)別嘌呤醇，(ii)式(I)化合物，和(iii)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。在其它實(shí)施方案中，式(I)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約100mg至約1000mg的式(I)化合物。在某些實(shí)施方案中，該組合物包含約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的式(I)化合物。在其它實(shí)施方案中，該組合物包含約100mg至約400mg的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約100mg至約1000mg的別嘌呤醇。在某些實(shí)施方案中，該組合物包含約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的別嘌呤醇。在進(jìn)一步的特定實(shí)施方案中，該藥物組合物包含(i)非布索坦，(ii)式(I)化合物，和(iii)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，式(I)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。在其它實(shí)施方案中，式(I)化合物是2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約50mg至約1000mg的式(I)化合物。在某些實(shí)施方案中，該組合物包含約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg或約1000mg的式(I)化合物。在其它實(shí)施方案中，該組合物包含約100mg至約400mg的式(I)化合物。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含約20mg至約200mg的非布索坦。在某些實(shí)施方案中，該組合物包含約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg或約200mg的非布索坦。具體而言，本發(fā)明涉及：1.一種治療或預(yù)防受試者中的高尿酸血癥或痛風(fēng)的方法，包括向所述受試者施用i)別嘌呤醇或非布索坦或其組合；和ii)式(I)化合物：其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。2.如段1所述的方法，其中M是H。3.如段1所述的方法，其中M是Na。4.如段1所述的方法，其中施用約100mg至約1000mg的式(I)化合物。5.如段1所述的方法，其中所述痛風(fēng)或高尿酸血癥對別嘌呤醇單一治療、非布索坦單一治療、PNP-抑制劑單一治療、丙磺舒單一治療、曲尼司特單一治療、磺吡酮單一治療、洛沙坦單一治療、非諾貝特單一治療和/或苯溴馬隆單一治療而言是難治性的、無應(yīng)答的或耐受性的。6.如段1所述的方法，包括施用約100mg至約1000mg的別嘌呤醇。7.如段6所述的方法，其中所述受試者已接受別嘌呤醇治療；并且其中所述別嘌呤醇治療并未使血清尿酸水平降至低于約6mg/dL；并且其中在施用別嘌呤醇和式(I)化合物之后，血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。8.如段1所述的方法，包括施用約20mg至約150mg的非布索坦。9.如段8所述的方法，其中在施用前，所述受試者已接受非布索坦治療；并且其中所述非布索坦治療并未使血清尿酸水平降至低于約6mg/dL；并且其中在施用非布索坦和式(I)化合物之后，血清尿酸水平降至低于約6mg/dL。10.一種藥物組合物，其包含i)別嘌呤醇；ii)式(I)化合物：其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺；和iii)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。11.如段10所述的組合物，其中M是H。12.如段11所述的組合物，其包含約100mg至約1000mg的別嘌呤醇；和約100mg至約1000mg的式(I)化合物。13.一種藥物組合物，其包含i)非布索坦；ii)式(I)化合物：其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺；和iii)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。14.如段13所述的組合物，其中M是H。15.如段14所述的組合物，其包含約20mg至約150mg的非布索坦；和約100mg至約1000mg的式(I)化合物。16.一種在患有高尿酸血癥的受試者中降低血清尿酸水平的方法，包括向所述受試者施用式(I)化合物：其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺；并且其中施用后所述受試者具有：低于約6.0mg/dL的血清尿酸水平；和低于約60mL/分鐘的肌酐清除率。17.如段16所述的方法，其中在施用前所述受試者具有高于約6.0mg/dL的血清尿酸水平。18.如段16所述的方法，其中在施用后所述受試者具有約30mL/分鐘至約60mL/分鐘的肌酐清除率。19.如段16所述的方法，其中M是H或Na。20.如段16所述的方法，進(jìn)一步包括施用別嘌呤醇或非布索坦。援引并入本說明書中所提到的所有出版物和專利申請均通過引用以同種程度并入本文，猶如每個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾執(zhí)貏e地和單獨(dú)地被指出為通過引用而并入。附圖說明本發(fā)明的新特征在隨附的權(quán)利要求中具體闡述。通過參考以下對在其中利用到本發(fā)明原理的說明性實(shí)施方案加以闡述的詳細(xì)描述和附圖，將獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)的更好的理解，在附圖中：圖1展示了實(shí)施例1中描述的事件的研究設(shè)計(jì)圖。圖2展示了描述根據(jù)實(shí)施例10所述的方案以2種隨機(jī)順序向健康受試者進(jìn)行口服給藥的方案：第1周非布索坦或藥物1(200mg)/安慰劑；第2周非布索坦和藥物1(200mg)/安慰劑，第3周非布索坦或藥物1(200mg)/安慰劑。圖3展示了在如實(shí)施例11所述在第1和第2周期間施用藥物1(200mg)、安慰劑和/或非布索坦之后，相對于基線的平均血清尿酸變化％的圖。圖4展示了如實(shí)施例12所述在第1、第2和第3周期間施用藥物1(200mg)、安慰劑和/或非布索坦之后，相對于基線的平均血清尿酸變化％的圖。圖5展示了如實(shí)施例20所述給藥14天(藥物1，400mg，每日一次(qd))之后，第14天的肌酐清除率(CrCL)-血清尿酸水平％變化圖。圖6展示了如實(shí)施例20所述給藥14天(藥物1，400mg，qd)之后，第14天的肌酐清除率(CrCL；MDRD法)-血清尿酸水平％變化圖。圖7展示了如實(shí)施例21所述評價(jià)藥物1與別嘌呤醇之間的相互作用的研究設(shè)計(jì)圖。圖8展示了如實(shí)施例22所述對患有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者進(jìn)行3周別嘌呤醇和藥物1單一治療及聯(lián)合治療后的平均血清尿酸水平圖。圖9展示了如實(shí)施例23所述評價(jià)藥物1與非布索坦之間的相互作用的研究設(shè)計(jì)圖。圖10展示了如實(shí)施例24所述對患有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者進(jìn)行3周非布索坦單一治療及與藥物1的聯(lián)合治療后的平均血清尿酸水平圖。圖11展示了如實(shí)施例24所述對患有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者進(jìn)行3周非布索坦單一治療及與藥物1的聯(lián)合治療后，相對于基線的血清尿酸變化％的圖。具體實(shí)施方式雖然本文中已示出和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很顯然這些實(shí)施方案是僅通過實(shí)例的方式來提供的。在不背離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在將可以想到許多變更、改變和替換。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代方案可用于實(shí)踐本發(fā)明。以下權(quán)利要求旨在限定本發(fā)明的范圍，并由此覆蓋這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等價(jià)物。在各種實(shí)施方案中，本文提供了這樣的方法(如在
發(fā)明內(nèi)容中闡述的那些方法)，包括向個(gè)體施用具有下式的化合物：其中M是H、Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。尿酸在某些情況下，源自食物或組織周轉(zhuǎn)(turnover)(細(xì)胞核苷酸經(jīng)歷連續(xù)周轉(zhuǎn))的嘌呤(即腺嘌呤、鳥嘌呤)在人體中分解代謝為其最終氧化產(chǎn)物—尿酸。在某些情況下，鳥嘌呤氧化為黃嘌呤，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)而進(jìn)一步氧化為尿酸；腺苷轉(zhuǎn)化為肌苷，肌苷進(jìn)一步氧化為次黃嘌呤。在某些情況下，黃嘌呤氧化酶將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，并進(jìn)一步氧化為尿酸。在某些情況下，作為可逆過程的一部分，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)補(bǔ)救鳥嘌呤和次黃嘌呤。在某些情況下，尿酸的酮式與烯醇式處于平衡，烯醇式尿酸在生理pH下失去質(zhì)子形成尿酸鹽。在某些情況下(例如，在血清條件(pH7.40，37℃)下)，約98％的尿酸被離子化為尿酸單鈉鹽。在某些情況下，尿酸鹽是強(qiáng)還原劑和有效的抗氧化劑。在人體中，約一半的血漿抗氧化能力來自尿酸。應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的尿酸濃縮物包含尿酸的所有形式，包括烯醇式和尿酸鹽。在某些情況下，大多數(shù)尿酸溶解在血液中并傳遞至腎臟，在腎臟中其通過腎小球過濾和腎小管分泌而進(jìn)行排泄。在某些情況下，相當(dāng)一部分尿酸被腎小管重吸收。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的獨(dú)特特征之一是，雖然腎小管功能的凈活性是尿酸重吸收，但是在分子穿過腎單位期間分子同時(shí)被分泌和重吸收。在某些情況下，重吸收在近端小管的S1和S3段占優(yōu)勢，而分泌在S2段占優(yōu)勢。在某些情況下，雙向轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物減少而不是增加尿酸排泄，從而有損其治療有效性。在某些情況下，成年人的正常尿酸水平(5.1+/-0.93mg/dL)接近于尿酸鹽溶解度的上限(在37℃下～7mg/dL)，從而產(chǎn)生了精妙的尿酸鹽生理平衡。在某些情況下，女性的正常尿酸范圍大約比男性范圍低1mg/dL。高尿酸血癥在某些情況下，高尿酸血癥的特征為高于尿酸的正常血液水平且持續(xù)很長一段時(shí)間。在某些情況下，血液尿酸鹽水平增加可能是由于尿酸產(chǎn)生增強(qiáng)(～10-20％)和/或尿酸的腎排泄減少(～80-90％)。在某些情況下，高尿酸血癥的病因可包括：·肥胖/體重增加·過量飲酒·過量的飲食性嘌呤攝入(食物，如貝類、魚卵、扇貝、豌豆、扁豆、菜豆，和紅肉，尤其是內(nèi)臟—腦、腎、肚、肝)·某些藥物，包括低劑量阿司匹林、利尿劑、煙酸、環(huán)孢菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、一些高血壓藥物和一些癌癥化療劑、免疫抑制劑和細(xì)胞毒素劑?！ぬ厥饧膊顟B(tài)，尤其是與高細(xì)胞更新率相關(guān)的那些疾病狀態(tài)(如惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤或銀屑病)，并且也包括高血壓、血紅蛋白病、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、各種腎病、骨髓增生性和淋巴增生性疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎臟疾病、與胰島素抵抗有關(guān)的病況和糖尿病，和在移植受體中，以及可能的心臟病·遺傳性酶缺陷·腎功能異常(例如，ATP周轉(zhuǎn)增加，腎小球尿酸鹽過濾減少)·暴露于鉛(鉛中毒或“鉛中毒性痛風(fēng)”)在某些情況下，高尿酸血癥可能是無癥狀的，雖然其與以下病況有關(guān)：痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、泌尿道中的尿酸結(jié)石(尿路結(jié)石癥)、軟組織中的尿酸沉積(痛風(fēng)石)、腎臟中的尿酸沉積(尿酸性腎病)和腎功能受損，有可能導(dǎo)致慢性和急性腎衰竭。痛風(fēng)患病率痛風(fēng)是由于尿酸結(jié)晶在機(jī)體組織內(nèi)沉積而引起的病況。其通常與機(jī)體處理尿酸的能力的遺傳性異常有關(guān)，但也可能由于高嘌呤含量飲食而惡化。有缺陷的尿酸處理可導(dǎo)致血液中的尿酸水平升高，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)反復(fù)發(fā)作、尿酸沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)或其周圍、腎功能衰退和腎結(jié)石。美國大約有3-5百萬人罹患痛風(fēng)發(fā)作，且男性的發(fā)作率通常是女性的6-9倍(參見Sanders和Wortmann,"Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine",第16版；2005；FoodandDrugAdministration(FDA)AdvisoryCommitteeMeeting,Terkeltaubpresentation,2004年6月；Terkeltaub,"Gout",NEnglJMed.,349,1647-55,2003)。在某些情況下，痛風(fēng)是關(guān)節(jié)炎最常見的形式之一，約占全部關(guān)節(jié)炎病例的5％。在某些情況下，腎衰竭和尿路結(jié)石癥在10-18％的患有痛風(fēng)的個(gè)體中發(fā)生，并且是該病的發(fā)病率和死亡率的常見原因。痛風(fēng)石和痛風(fēng)石性痛風(fēng)對63名由結(jié)晶確認(rèn)的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究(Perez-Ruiz等人,Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research),2002,47,(4),356–360)檢查了在慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者中，治療期間血清尿酸鹽水平與痛風(fēng)石減少速率之間的關(guān)系。觀察發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石減少速率與治療期間的平均血清尿酸鹽水平線性相關(guān)；降尿酸鹽治療(ULT)期間達(dá)到的血清尿酸鹽水平越低，痛風(fēng)石沉積降低得越快。主要原因在大多數(shù)情況下，痛風(fēng)與高尿酸血癥有關(guān)。在某些情況下，對于任何給定的血漿尿酸鹽濃度，患有痛風(fēng)的個(gè)體排泄的尿酸約比非痛風(fēng)個(gè)體少40％。在某些情況下，尿酸鹽水平增長直至達(dá)到飽和點(diǎn)。在某些情況下，尿酸鹽結(jié)晶的沉淀在達(dá)到飽和點(diǎn)時(shí)發(fā)生。在某些情況下，這些硬化的、結(jié)晶的沉積物(痛風(fēng)石)在關(guān)節(jié)和皮膚中形成，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)。在某些情況下，沉積物在關(guān)節(jié)液(滑液)和/或關(guān)節(jié)襯里(滑膜襯里)中生成。這些沉積物的常見區(qū)域是大腳趾、腳、踝和手(不常見的區(qū)域包括耳和眼)。在某些情況下，所累及的關(guān)節(jié)周圍的皮膚變紅且發(fā)亮，所累及的區(qū)域壓痛且觸痛。在某些情況下，痛風(fēng)發(fā)作頻率增大。在某些情況下，未經(jīng)治療的急性痛風(fēng)發(fā)作導(dǎo)致永久的關(guān)節(jié)損傷和殘疾。在某些情況下，尿酸鹽的組織沉積導(dǎo)致：急性炎癥性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中沉積和尿路結(jié)石癥。在某些情況下，在血清尿酸鹽水平為7至8.9mg/dL的個(gè)體中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率增加了5倍，而在水平>9mg/dL(530μmol/L)的個(gè)體中可達(dá)50倍。在某些情況下，患有痛風(fēng)的個(gè)體發(fā)展為腎功能不全和終末期腎病(即，“痛風(fēng)性腎病”)。在某些情況下，痛風(fēng)性腎病的特征為慢性間質(zhì)性腎病，這是由尿酸單鈉的髓質(zhì)沉積而引起的。在某些情況下，痛風(fēng)包括急性、單關(guān)節(jié)的、炎癥性關(guān)節(jié)炎的疼痛發(fā)作，尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中的沉積，尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中的沉積，尿路結(jié)石癥(在泌尿道中形成結(jié)石)和腎石病(形成腎結(jié)石)。在某些情況下，在患有癌癥尤其是白血病的個(gè)體中以及患有其它血液疾病(例如，紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生等)的個(gè)體中發(fā)生繼發(fā)性痛風(fēng)。癥狀在某些情況下，痛風(fēng)發(fā)作發(fā)展得非?？?，通常第一次發(fā)作發(fā)生在晚上。在某些情況下，癥狀包括關(guān)節(jié)區(qū)域內(nèi)突然而嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛和明顯觸痛、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)周圍的亮紅色或紫色皮膚。在某些情況下，發(fā)作罕見地持續(xù)5-10天，發(fā)作之間毫無癥狀。在某些情況下，發(fā)作變得更頻繁且持續(xù)更久，特別是如果不對疾病進(jìn)行控制的話。在某些情況下，發(fā)作損害受累及的關(guān)節(jié)，導(dǎo)致僵硬、腫脹、動(dòng)作受限和/或持續(xù)的輕度至中度疼痛。治療在某些情況下，通過減少尿酸的產(chǎn)生來治療痛風(fēng)。在某些情況下，通過增加尿酸的排泄來治療痛風(fēng)。在某些情況下，用URAT1、黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT)抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質(zhì)運(yùn)載蛋白家族2(易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)成員9(SLC2A9)抑制劑、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合來治療痛風(fēng)。一般而言，痛風(fēng)治療的目標(biāo)是i)減少疼痛、腫脹和急性發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，和ii)預(yù)防將來的發(fā)作和關(guān)節(jié)損傷。在某些情況下，使用聯(lián)合治療能成功治療痛風(fēng)發(fā)作。在某些情況下，痛風(fēng)是關(guān)節(jié)炎最好治療的形式之一。i)治療痛風(fēng)發(fā)作。在某些情況下，可使用例如醋氨酚、類固醇、非甾體抗炎藥(NSAID)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)或秋水仙堿等藥物處理與痛風(fēng)急性發(fā)作有關(guān)的疼痛和腫脹。在某些情況下，合適的藥物在12-24小時(shí)內(nèi)控制痛風(fēng)，并在幾天后停止治療。在某些情況下，結(jié)合休息、增加液體攝取、冰袋、抬高和/或保護(hù)受累及區(qū)域來使用藥物。在某些情況下，上述治療無法防止反復(fù)發(fā)作，并且其不會(huì)影響異常尿酸代謝的潛在疾病。ii)預(yù)防將來發(fā)作。在某些情況下，使血清尿酸水平降至低于飽和水平是預(yù)防進(jìn)一步痛風(fēng)發(fā)作的目標(biāo)。在一些情況下，這通過減少尿酸產(chǎn)生(例如，別嘌呤醇)或用促尿酸尿藥(例如，丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆)增加尿酸排泄來實(shí)現(xiàn)。在某些情況下，別嘌呤醇抑制尿酸形成，導(dǎo)致血清和尿中尿酸水平都降低，并且在2-3個(gè)月之后變?yōu)橥耆行?。別嘌呤醇是次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似物，(不同之處僅在于第7和8位的碳和氫原子的換位)，在某些情況下，其抑制黃嘌呤氧化酶的作用，黃嘌呤氧化酶負(fù)責(zé)次黃嘌呤到黃嘌呤以及黃嘌呤到尿酸的轉(zhuǎn)換。在某些情況下，其代謝為相應(yīng)的黃嘌呤類似物—?jiǎng)e黃嘌呤(羥嘌呤醇)，后者也是黃嘌呤氧化酶的抑制劑。在某些情況下，雖然別黃嘌呤在抑制黃嘌呤氧化酶方面更為有效，但由于其口服生物利用度低，所以在藥學(xué)上更不可接受。在某些情況下，對于別嘌呤醇，已經(jīng)報(bào)道了由于超敏性、骨髓抑制、肝炎和血管炎引起的致命反應(yīng)。在某些情況下，副作用的發(fā)生率可能總計(jì)達(dá)到用該藥物治療的所有個(gè)體的20％。在接下來的20年，對尿酸代謝疾病的治療并未因?yàn)閯e嘌呤醇的引入而取得顯著進(jìn)步。在某些情況下，促尿酸尿藥(例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆)增加了尿酸排泄。在某些情況下，丙磺舒導(dǎo)致腎小管的尿酸分泌增加，并且當(dāng)長期使用時(shí)，其動(dòng)員機(jī)體儲(chǔ)存尿酸鹽。在某些情況下，用丙磺舒治療的個(gè)體中有25-50％未能實(shí)現(xiàn)血清尿酸水平<6mg/dL的降低。在某些情況下，對丙磺舒的不敏感性是由藥物耐受不良、伴隨的水楊酸鹽攝入和腎損害而引起的。在某些情況下，三分之一的個(gè)體發(fā)展為對丙磺舒不耐受。在某些情況下，施用促尿酸尿藥也導(dǎo)致尿結(jié)石、胃腸道梗阻、黃疸和貧血。鉛中毒或“鉛中毒性痛風(fēng)”在某些情況下，過度暴露于鉛(鉛毒害或鉛中毒)導(dǎo)致“鉛中毒性痛風(fēng)”——由于鉛抑制腎小管的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)并導(dǎo)致尿酸的腎排泄減少而引起的一種鉛誘發(fā)性高尿酸血癥。在某些情況下，超過50％的患有鉛腎病的個(gè)體患有痛風(fēng)。在某些情況下，鉛中毒性痛風(fēng)的急性發(fā)作在膝蓋中比在大腳趾中發(fā)生得更頻繁。在某些情況下，腎臟疾病在鉛中毒性痛風(fēng)中比在原發(fā)性痛風(fēng)中發(fā)生得更頻繁且更嚴(yán)重。在某些情況下，治療包括使個(gè)體免于進(jìn)一步接觸鉛、使用螯合劑以除去鉛以及控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和高尿酸血癥。在某些情況下，鉛中毒性痛風(fēng)的特征為不如原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作頻繁。在某些情況下，鉛相關(guān)性痛風(fēng)發(fā)生在絕經(jīng)前婦女中，這在非鉛相關(guān)性痛風(fēng)中不常發(fā)生。萊施-奈恩綜合征在某些情況下，每100,000個(gè)出生嬰兒中就有約1個(gè)患萊施-奈恩綜合征(LNS或Nyhan綜合征)。在某些情況下，LNS是由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)的遺傳缺陷而引起的。在某些情況下，LNS是X連鎖隱性疾病。在某些情況下，LNS在男嬰出生時(shí)出現(xiàn)。在某些情況下，該疾病導(dǎo)致嚴(yán)重痛風(fēng)、較差的肌肉控制和中度精神發(fā)育遲緩，其出現(xiàn)在出生后的第一年。在某些情況下，該疾病還導(dǎo)致從出生后第二年開始的自殘行為(例如，咬嘴唇和手指、撞頭)。在某些情況下，該疾病還導(dǎo)致關(guān)節(jié)中的痛風(fēng)樣腫脹以及嚴(yán)重的腎臟問題。在某些情況下，該疾病導(dǎo)致神經(jīng)癥狀，包括面部表情異常(facialgrimacing)、無意識的扭動(dòng)以及與在亨廷頓病中所見到的相似的胳膊和腿的重復(fù)動(dòng)作?；加蠰NS的個(gè)體的預(yù)后很差。在某些情況下，未經(jīng)治療的LNS個(gè)體的預(yù)期壽命短于約5年。在某些情況下，已接受治療的LNS個(gè)體的預(yù)期壽命大于約40歲。高尿酸血癥和其它疾病在某些情況下，高尿酸血癥見于患有心血管疾病(CVD)和/或腎臟疾病的個(gè)體中。在某些情況下，高尿酸血癥見于患有高血壓前期、高血壓、近端鈉重吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血癥、高瘦素血癥、低脂聯(lián)素血癥、周圍性頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、中風(fēng)、腫瘤溶解綜合征、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮素水平升高和/或C反應(yīng)蛋白水平升高的個(gè)體中。在某些情況下，高尿酸血癥見于患有肥胖癥(例如，向心性肥胖癥)、高血壓、高血脂和/或空腹血糖受損的個(gè)體中。在某些情況下，高尿酸血癥見于患有代謝綜合征的個(gè)體中。在某些情況下，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎提示急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用本文描述的化合物可用于降低與高尿酸血癥相關(guān)疾病或病況有關(guān)的臨床事件的可能性，所述疾病或病況包括但不限于高血壓前期、高血壓、近端鈉重吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血癥、高瘦素血癥、低脂聯(lián)素血癥、周圍性頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、中風(fēng)、腫瘤溶解綜合征、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮素水平升高和/或C反應(yīng)蛋白水平升高。在一些實(shí)施方案中，向患有需要利尿劑治療的疾病或病況的個(gè)體施用本文描述的化合物。在一些實(shí)施方案中，向患有需要利尿劑治療的疾病或病況的個(gè)體施用本文描述的化合物，其中該利尿劑導(dǎo)致尿酸鹽的腎潴留。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病況是充血性心力衰竭或原發(fā)性高血壓。在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用本文描述的化合物對于改善運(yùn)動(dòng)性或改善生活質(zhì)量是有用的。在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用本文描述的化合物對于治療或減少癌癥治療的副作用是有用的。在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用本文描述的化合物對于減小順鉑的腎臟毒性是有用的。痛風(fēng)治療成功的治療目的在于既降低與急性痛風(fēng)突發(fā)有關(guān)的疼痛，又降低對受累及關(guān)節(jié)的長期損害(Emerson,"TheManagementofGout",NEnglJMed.,334(7),445-451,1996)。治療目標(biāo)包括提供快速而安全的疼痛緩解，防止進(jìn)一步發(fā)作，防止痛風(fēng)石的形成及隨后的關(guān)節(jié)炎，以及避免使其它醫(yī)療狀況惡化。治療的啟動(dòng)取決于高尿酸血癥的潛在病因，如腎功能、飲食和藥物。雖然痛風(fēng)是可治療的病況，但是可用于控制急性和慢性痛風(fēng)的治療有限，并且現(xiàn)有療法伴發(fā)許多副作用。對痛風(fēng)的藥物治療包括疼痛控制，在急性痛風(fēng)發(fā)作期間防止或減少關(guān)節(jié)炎癥，以及慢性長期治療以維持降低的血清尿酸水平。非甾體抗炎藥(NSAID)是針對急性痛風(fēng)的有效抗炎藥物，但通常伴發(fā)胃腸道(GI)系統(tǒng)的刺激、胃潰瘍和腸潰瘍以及偶發(fā)的腸出血(Schlesinger,"ManagementofAcuteandChronicGoutyArthritisPresentState-of-the-Art"；Medications；64(21),2399-2416,2004；Pascual和Sivera,"Therapeuticadvancesingout"；CurrOpinRheumatol.,Mar；19(2),122-7,2007)。用于急性痛風(fēng)的秋水仙堿最常見的是作為片劑經(jīng)口服施用(每1-2小時(shí)，直至疼痛明顯改善或者患者發(fā)生GI副作用如嚴(yán)重的腹瀉、惡心和嘔吐)或靜脈內(nèi)施用。在短期內(nèi)給藥的皮質(zhì)類固醇可口服施用或直接注射到發(fā)炎的關(guān)節(jié)內(nèi)?？墒褂猛ㄟ^抑制再吸收來增加尿酸的腎排泄或者通過阻滯黃嘌呤氧化酶來減少尿酸產(chǎn)生的藥物用于降低血尿酸水平。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎引起的炎癥減退之前通常不啟用這些藥物，因?yàn)樗鼈兛杉觿“l(fā)作。如果在發(fā)作之前已經(jīng)服用了該藥物，則繼續(xù)服用并且僅在發(fā)作已消退之后對其作出調(diào)整。由于許多血尿酸水平升高的受試者可能不會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)發(fā)作或腎結(jié)石，所以用降低尿酸的藥物進(jìn)行長期治療的決定是個(gè)性化的。1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(2H)-酮(別嘌呤醇)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(2H)-酮或別嘌呤醇抑制尿酸的合成。別嘌呤醇已自1964年起作為在美國銷售。其它商標(biāo)名包括和別嘌呤醇的副作用(可能是嚴(yán)重的)包括但不限于疹(偶爾為危及生命的中毒性表皮壞死松解癥)、腹瀉、頭痛、發(fā)燒和血小板與白細(xì)胞異常。2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(非布索坦)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸或非布索坦抑制黃嘌呤氧化酶。非布索坦最近已獲得歐盟(2008年)和美國(2009年)批準(zhǔn)并作為和銷售。其阻滯尿酸產(chǎn)生，并且最常用于過度產(chǎn)生尿酸的患者和接受長期痛風(fēng)治療的年長患者中。其通常與NSAID或秋水仙堿一起施用以降低痛風(fēng)突發(fā)的可能性。在臨床試驗(yàn)中，非布索坦曾伴發(fā)嚴(yán)重的心血管不良事件和肝功能升高。4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸(丙磺舒)和1,2-二苯基-4-(2-(苯基亞磺酰基)乙基)吡唑烷-3,5-二酮(磺吡酮)4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸(丙磺舒)和1,2-二苯基-4-(2-(苯基亞磺?；?乙基)吡唑烷-3,5-二酮(磺吡酮)增加尿酸向尿中的排泄(并因此降低血尿酸水平)。由于這些藥物在極少數(shù)情況下可導(dǎo)致腎結(jié)石，所以具有先前病史的患者應(yīng)避免使用，并且必須與充足的流體一起服用以促進(jìn)尿酸從泌尿系統(tǒng)中快速清除，從而防止結(jié)石形成。2-{[(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯?；鵠氨基}苯甲酸(曲尼司特)曲尼司特是一種抗炎劑，現(xiàn)用于治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎和增厚性瘢痕。在一些情況下，曲尼司特具有作為促尿酸尿藥的效用，同時(shí)也證明其具有抗炎活性。(1-((2'-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲醇(洛沙坦)和2-(4-(4-氯苯甲?；?苯氧基)-2-甲基丙酸異丙酯(非諾貝特)(1-((2'-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲醇(洛沙坦)和2-(4-(4-氯苯甲?；?苯氧基)-2-甲基丙酸異丙酯(非諾貝特)抑制URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(因此增加尿酸的腎清除)。在LIFE研究中，洛沙坦的降尿酸效果與其一些相比于阿替洛爾增強(qiáng)的心血管益處有關(guān)(Hoieggen等人；"TheimpactofserumuricacidoncardiovascularoutcomesintheLIFEstudy"；KidneyInt.,65,1041-1049,2003)。(3,5-二溴-4-羥基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(苯溴馬隆)苯溴馬隆是一種促尿酸尿藥，其阻滯腎小管對尿酸的重吸收。在某些情況下，其已用于痛風(fēng)治療，尤其是當(dāng)別嘌呤醇無效或產(chǎn)生明顯的副作用時(shí)。PNP-抑制劑嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)催化嘌呤核糖核苷和2'-脫氧核糖核苷可逆磷酸分解為游離堿基和核糖-1-磷酸或2'-脫氧核糖-1-磷酸。從人體分離的PNP對于鳥苷、肌苷和某些類似物為特異的，雖然來自其它有機(jī)體的PNP顯示出不同的特異性水平。對PNP的興趣起因于其在嘌呤核苷代謝和T細(xì)胞功能中的關(guān)鍵作用。PNP-抑制劑的實(shí)例包括但不限于9-(3-吡啶基甲基)-9-脫氮鳥嘌呤(BCX-34)、7-(((3R,4R)-3-羥基-4-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(BCX4208)、呋咯地辛(BCX-1777)等。2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(“藥物1”)和2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(“藥物2”)2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉是一種潛在地可用于治療痛風(fēng)的促尿酸尿藥(見WO/2009/070740和WO2010/028190)。其顯示出促尿酸排泄的性質(zhì)，被認(rèn)為是通過抑制腎近端小管中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT1)而發(fā)揮作用，但不明顯抑制黃嘌呤氧化酶或PNP。在臨床研究中，其優(yōu)先通過腎臟排泄，在尿中達(dá)到高濃度，并在體外顯示出對URAT1介導(dǎo)的尿酸吸收的濃度依賴性抑制效應(yīng)。聯(lián)合治療用別嘌呤醇(200-300mg/天)和促尿酸尿藥(例如，丙磺舒、苯溴馬隆)聯(lián)合治療痛風(fēng)患者比只用別嘌呤醇更有效地降低sUA(Reinders等人,"Biochemicaleffectivenessofallopurinolandallopurinol/probenecidinpreviouslybenzbromarone-treatedgoutpatients",ClinRheumatol,26,1459–1465,2007)。對用別嘌呤醇和苯溴馬隆聯(lián)合治療的健康志愿者的研究證明了藥物動(dòng)力學(xué)相互作用，通過該相互作用，羥嘌呤醇(別嘌呤醇的代謝物)的血漿水平降低。該相互作用最終影響別嘌呤醇的藥效學(xué)效應(yīng)，因?yàn)樵谶@些健康志愿者中sUA水平并未降低得如預(yù)期一樣多(Colin等人,"KineticsofAllopurinolandOxipurinolAfterChronicOralAdministration.InteractionwithBenzbromarone",EurJClinPharmacol,31,53-58,1986)。相反，用別嘌呤醇和苯溴馬隆聯(lián)合治療的痛風(fēng)患者比只用別嘌呤醇治療的痛風(fēng)患者顯示出更大程度地降低的sUA水平(等人,"TheEffectofBenzbromaroneonAllopurinol/OxypurinolKineticsinPatientswithGout",EurJClinPharmacol,44,69-72,1993)。對痛風(fēng)患者的聯(lián)合治療的其它益處包括一種或全部兩種藥物的較低劑量的潛能，從而降低了單獨(dú)使用的任一種藥物的副作用。實(shí)施例以下提供的實(shí)施例和制備進(jìn)一步說明和例證了本發(fā)明的化合物以及制備此類化合物的方法。應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例和制備的范圍不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。I.臨床試驗(yàn)實(shí)施例1研究目的·比較使用藥物1與使用別嘌呤醇和安慰劑持續(xù)治療2周之后sUA水平<6.0mg/dL的受試者的比例?！ぴu價(jià)用藥物1聯(lián)合別嘌呤醇持續(xù)治療2周之后sUA水平相對于基線的降低百分比?！ぴu價(jià)每次訪視時(shí)sUA水平<6.0mg/dL、<5.0mg/dL和<4.0mg/dL的受試者的比例。·評價(jià)每次訪視時(shí)sUA水平相對于基線的絕對降低及降低百分比?！ぴu價(jià)整個(gè)治療期期間sUA水平相對于基線的最大降低百分比?！ぴu價(jià)從基線到第15天的24小時(shí)尿液尿酸水平變化百分比?！ぴu價(jià)藥物1在患有痛風(fēng)的受試者中的安全性和耐受性?！ぴu價(jià)藥物1聯(lián)合別嘌呤醇在患有痛風(fēng)的受試者中的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性。研究細(xì)節(jié)一項(xiàng)隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對照、劑量調(diào)整(dosetitration)、安全性和藥效學(xué)初步研究，在于北美2-3個(gè)研究地點(diǎn)納入的大約26名患有有癥狀的痛風(fēng)的高尿酸血癥受試者中進(jìn)行，其中：藥物1對比安慰劑和開放標(biāo)簽別嘌呤醇(組群1)；和藥物1聯(lián)合別嘌呤醇對比持續(xù)的單獨(dú)別嘌呤醇(組群2)目的是評價(jià)藥物1在患有高尿酸血癥的痛風(fēng)受試者中建立正常sUA濃度中的藥效學(xué)和安全性。在第1天之前7天，將受試者以雙盲方式隨機(jī)分組為接受藥物1、與藥物1匹配的安慰劑或開放標(biāo)簽別嘌呤醇(組群1)，或者藥物1聯(lián)合別嘌呤醇或與藥物1匹配的安慰劑聯(lián)合別嘌呤醇(組群2)。為了降低痛風(fēng)突發(fā)的發(fā)生率，從基線(第1天)訪視前14天開始，對所有受試者施用秋水仙堿0.6mgqd。在整個(gè)治療期期間，對受試者持續(xù)施用秋水仙堿，在研究訪視結(jié)束時(shí)停止(最后一劑研究藥物后一周)。在施用藥物1(或安慰劑)前7天，每天一次對組群2中的受試者施用別嘌呤醇，持續(xù)使用別嘌呤醇直至研究訪視結(jié)束(最后一劑研究藥物后一周)。從第一天開始，在給藥之前采集24小時(shí)尿樣，以針對組群1中的每個(gè)個(gè)體(除了隨機(jī)分配到別嘌呤醇組的受試者外)建立尿酸的基線排泄。從第8天恰在給藥之前開始直至第9天上午，以及從第14天恰在給藥之前開始直至第15天上午，同樣地采集24小時(shí)尿樣。這些樣品用于評價(jià)尿酸、別嘌呤醇/羥嘌呤醇(僅組群2)和藥物1的排泄。對于隨機(jī)分配到雙盲治療組的受試者，針對藥物1濃度采集血漿樣品，以提供組群1中的系統(tǒng)性藥物暴露的整體印象和組群2中聯(lián)合別嘌呤醇的藥物動(dòng)力學(xué)。在第1天(給藥后1小時(shí)和8小時(shí))、第8天(波谷(trough)、給藥后1小時(shí)和8小時(shí))、第9天(第8天給藥后24小時(shí))、第14天(波谷和給藥后8小時(shí))和第15天(第14天給藥后24小時(shí))采集血漿樣品。對于組群2，在第1天給藥之前采集另外的血漿樣品，以評價(jià)用藥物1或安慰劑開始雙盲治療之前的別嘌呤醇和羥嘌呤醇血漿水平。受試者在研究訪視末期(大約最后一劑盲法研究藥物后一周)回來接受sUA水平和安全性評估。組群1約20名受試者以2:1:1的比例隨機(jī)分到治療組—藥物1:安慰劑:別嘌呤醇。隨機(jī)分配到雙盲治療組的受試者：-約10名受試者隨機(jī)分配以接受藥物1，200mg，qd(4顆藥物1，50mg膠囊/天)，持續(xù)一周，之后接受藥物1，400mg，qd(8顆藥物1，50mg膠囊/天)，持續(xù)一周。-5名受試者隨機(jī)分配以每天一次接受與藥物1匹配的安慰劑，qd，持續(xù)2周(第1周—4顆與藥物1匹配的安慰劑膠囊；第2周—8顆與藥物1匹配的安慰劑膠囊)隨機(jī)分配到開放標(biāo)簽治療組的患者：-5名受試者隨機(jī)分配以接受別嘌呤醇，300mg片，qd，持續(xù)2周組群2約6名受試者以5:1的比例隨機(jī)分配到治療組—藥物+別嘌呤醇：安慰劑+別嘌呤醇隨機(jī)分配到雙盲治療組的受試者：-5名受試者隨機(jī)分配以接受藥物1，200mg，qd(2顆藥物1，100mg膠囊/天)，持續(xù)一周，之后接受藥物1，400mg，qd(4顆藥物1，100mg膠囊/天)，持續(xù)一周。-1名受試者隨機(jī)分配以接受與藥物1匹配的安慰劑，qd，持續(xù)2周(第1周—2顆與藥物1匹配的安慰劑膠囊；第2周—4顆與藥物1匹配的安慰劑膠囊)。所有受試者均接受別嘌呤醇300mg片劑qd的開放標(biāo)簽治療4周(1片別嘌呤醇片劑/天)研究的總結(jié)在圖1中示出。給藥、包裝和配發(fā)所有受試者均服用秋水仙堿0.6mgqd，持續(xù)5周。對于組群1和組群2，隨機(jī)分配到雙盲治療組的受試者每24小時(shí)(±1h)服用藥物1或與藥物1匹配的安慰劑(上午給藥)，持續(xù)2周的時(shí)間。對于組群1，隨機(jī)分配到開放標(biāo)簽治療組的受試者每24小時(shí)(±1h)服用別嘌呤醇(上午給藥)，持續(xù)2周的時(shí)間。組群2中的所有受試者每24小時(shí)(±1h)服用別嘌呤醇(上午給藥)，持續(xù)4周的時(shí)間。受試者在用完不含果汁的早餐約15-30分鐘后以240mL水送服研究藥物或匹配的安慰劑。此后要求受試者于服藥1-2小時(shí)后飲用約240mL水。在第1和第8天將藥物1或匹配的安慰劑配發(fā)給隨機(jī)分配的藥物1/安慰劑組。藥物1如下供應(yīng)：組群1：規(guī)格2，在50粒裝瓶內(nèi)的50mg速釋型膠囊組群2：規(guī)格1，在20粒裝瓶內(nèi)的100mg速釋型膠囊匹配的安慰劑如下供應(yīng)：組群1:規(guī)格2，在50粒裝瓶內(nèi)的明膠膠囊組群2:規(guī)格1，在20粒裝瓶內(nèi)的明膠膠囊第1天，將別嘌呤醇配發(fā)給別嘌呤醇組中的組群1受試者。第7天，將別嘌呤醇配發(fā)給組群2受試者。別嘌呤醇如下供應(yīng)：組群1:在100粒裝瓶內(nèi)的300mg片劑組群2:在100粒裝瓶內(nèi)的300mg片劑受試者納入標(biāo)準(zhǔn)受試者必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)才有資格納入研究：1.男性或者絕經(jīng)后或經(jīng)手術(shù)不育的女性。2.年齡為18-75歲。3.高尿酸血癥，如下界定:組群1:篩檢的血清尿酸≥8mg/dL組群2:篩檢的血清尿酸≥10mg/dL4.受試者滿足1977年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)用于診斷原發(fā)性痛風(fēng)的急性關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。5.受試者愿意且能夠簽署知情同意書并且遵守訪視/方案時(shí)間表。篩選進(jìn)行以下篩選評估直到基線(第1天)訪視前4周：·簽署書面知情同意書·痛風(fēng)的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)及基線特性·記錄伴隨的藥物、病史/手術(shù)史和伴發(fā)疾??；確認(rèn)受試者未感染HIV；確認(rèn)受試者在最近3個(gè)月內(nèi)未采取任何降尿酸鹽治療(ULT)或因毒性或缺乏效果而停止ULT·審查納入和排除標(biāo)準(zhǔn)·身體檢查，12導(dǎo)聯(lián)ECG(重復(fù)三次，間隔約1-2分鐘)和生命體征·獲得用于血液學(xué)、血液生物化學(xué)(包括sUA)、肝炎血清學(xué)和血清妊娠試驗(yàn)(女性)的血液樣品·獲得用于尿液分析的尿樣隨機(jī)分配使用中央隨機(jī)分配程序?qū)⑹茉囌叻峙涞街委熃M?；陔S機(jī)分配請求的時(shí)間和日期以及隨機(jī)分配列表給受試者指定隨機(jī)號碼。隨機(jī)分配列表使用經(jīng)過驗(yàn)證的程序進(jìn)行準(zhǔn)備，并在不遲于基線(第1天)前7天生成。在隨機(jī)分配之后，將藥物運(yùn)送至地點(diǎn)。盲試和非盲試受試者、臨床人員和發(fā)起方對藥物1或與藥物1匹配的安慰劑治療是不知情的。隨機(jī)分配到組群1的別嘌呤醇組的受試者和組群2的所有受試者接受開放標(biāo)簽藥物。生物分析實(shí)驗(yàn)室人員和藥物動(dòng)力學(xué)專家被授權(quán)在研究結(jié)束之前打破編碼，以確定是否應(yīng)對樣品進(jìn)行針對藥物1的分析。參與試驗(yàn)執(zhí)行或評價(jià)的所有其他人員仍然對分析的樣品的來源及結(jié)果一無所知，直到研究結(jié)束時(shí)數(shù)據(jù)庫被鎖定。事件時(shí)間表*篩選訪視必須在基線(第1天)前4周內(nèi)進(jìn)行。**訪視日期約為(+/-2天)。***別嘌呤醇給藥僅針對組群2中的受試者開始。(1)隨機(jī)分配程序必須在不遲于基線(第1天)前7天執(zhí)行。(2)所有受試者在基線(第1天)前14天開始秋水仙堿治療，并在研究訪視結(jié)束時(shí)停止秋水仙堿治療(研究訪視結(jié)束時(shí)無劑量服用)。(3)在篩選訪視時(shí)對女性受試者進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)。(4)僅提前終止。(5)給藥后1小時(shí)和8小時(shí)(+/-1小時(shí))對組群1和組群2采集樣品，以及僅對組群2中的受試者采集給藥前樣品(6)在給藥前和給藥后8小時(shí)(+/-1小時(shí))采集樣品。(7)在給藥前、給藥后1小時(shí)和8小時(shí)(+/-1小時(shí))采集樣品。(8)24小時(shí)尿液采集應(yīng)當(dāng)在以下日期的上午開始：第1天，到第1天給藥前結(jié)束；第8天給藥前，到第9天給藥前結(jié)束；以及第14天給藥前，到第15天結(jié)束。樣品應(yīng)當(dāng)包含那個(gè)時(shí)間段內(nèi)的所有排泄物，以供測定尿中的尿酸和藥物1。(9)給藥后24小時(shí)采集(10)僅針對無法確定其HIV狀態(tài)的受試者。(11)僅隨機(jī)分配到雙盲治療組的受試者。(12)重復(fù)進(jìn)行三次，間隔約1-2分鐘。第7天從第7天開始直到研究訪視結(jié)束，每天給予組群2中的受試者別嘌呤醇300mgqd。在第一劑量別嘌呤醇之前，于第7天從組群2受試者獲得另外的sUA水平。第1天·從第1天上午開始采集24小時(shí)尿樣(尿酸測定以及藥物1的排泄)·持續(xù)施用秋水仙堿，0.6mgqd·從第7天開始僅對組群2中的受試者持續(xù)施用別嘌呤醇基線(第1天)訪視針對所有受試者在研究藥物給藥之前于上午完成以下步驟：·從第1天開始采集24小時(shí)尿樣·身體檢查、ECG和生命體征·記錄伴隨的藥物·核實(shí)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)·持續(xù)施用秋水仙堿，0.6mgqd·從第7天開始僅對組群2中的受試者持續(xù)施用別嘌呤醇·獲得用于血液學(xué)和血液生物化學(xué)分析(包括sUA)的血液樣品·采集尿樣以供尿液分析·給藥前僅對組群2采集用于藥物暴露的血漿樣品·食用不含果汁的早餐·早餐后約15-30分鐘，用240mL水送服研究藥物給藥后：記錄AE，如果可以的話給藥后1小時(shí)和8小時(shí)(+/-1)采集血漿樣品(僅針對雙盲受試者)給藥后1小時(shí)和8小時(shí)(+/-1)采集sUA樣品第8、9、14和15天針對所有受試者在第8、9、14和15天給藥之前于上午完成以下每個(gè)步驟：·核實(shí)研究藥物攝取的依從性以及詢問AE·持續(xù)施用秋水仙堿，0.6mgqd·從第7天開始持續(xù)施用別嘌呤醇(僅針對組群2)·記錄伴隨的藥物·食用不含果汁的早餐·ECG和生命體征(第8、15天)和身體檢查(第15天)·獲得血液樣品，以用于：ο血液學(xué)和血液生物化學(xué)分析(包括sUA)(第8、15天)ο藥物1谷血漿濃度(第8、14天)οsUA測定(第9、14天)ο用于藥物暴露的血漿樣品(第9、15天)·24小時(shí)尿樣-開始采集(第8、14天)并采集樣品(第9、15天)·采集尿樣以供尿液分析(第8、15天)·早餐后約15-30分鐘，用240mL水送服研究藥物(第8、9、14天)給藥后，采集血液以供獲得：ο給藥后1小時(shí)和8小時(shí)(+/-1)的血漿樣品(僅針對雙盲受試者)(第8天)ο給藥后8小時(shí)(+/-1)的血漿樣品(僅針對雙盲受試者)(第14天)ο給藥后1小時(shí)和8小時(shí)(+/-1)的sUA樣品(第8天)ο給藥后8小時(shí)(+/-1)的sUA樣品(第14天)研究訪視結(jié)束(第3周；第21天或提前終止)在研究訪視結(jié)束期間執(zhí)行以下步驟：·核實(shí)研究藥物攝取的依從性和詢問AE·記錄伴隨的藥物·身體檢查、ECG和生命體征·獲得用于血液學(xué)和血液生物化學(xué)分析(包括sUA)的血液樣品·采集尿樣以供尿液分析·停止秋水仙堿和/或別嘌呤醇治療血漿藥物樣品使用經(jīng)驗(yàn)證的LC-MS/MS分析方法分析血漿樣品。在每個(gè)指定的時(shí)間點(diǎn)采集血液樣品—對于組群1為4.5mL；對于組群2為6mL。血清尿酸采集血液樣品(4.5mL)，并在篩選時(shí)(在第1天前根據(jù)需要進(jìn)行重復(fù))、基線(第1天)(給藥后1小時(shí)和8小時(shí))、第8天(波谷，給藥后1小時(shí)和8小時(shí))、第9天(第8天給藥后24小時(shí))以及第14天(波谷和給藥后8小時(shí))、第15天和研究結(jié)束時(shí)測定sUA水平。在第一劑別嘌呤醇之前，在第7天針對組群2受試者獲得另外的sUA水平。尿液分析及24小時(shí)尿液采集尿液分析(在篩選時(shí)、基線(第1天)、第8天、第15天和研究結(jié)束時(shí)獲得的樣品)通過浸漬片(dipstick)對pH、蛋白質(zhì)、葡萄糖、比重和潛血進(jìn)行評價(jià)。如果不正常的話，對WBC、RBC和管型進(jìn)行顯微鏡檢查。如果發(fā)現(xiàn)痕量蛋白質(zhì)，則進(jìn)行蛋白質(zhì)的肉眼檢查。對酮類進(jìn)行定性分析。對于24小時(shí)尿液采集，指示受試者在給藥之前排空膀胱；采集24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)的所有尿量。24小時(shí)尿樣用于測定尿酸和用于測定藥物1和組群2中的別嘌呤醇/羥嘌呤醇的排泄，使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)分析法進(jìn)行分析。血液學(xué)和生物化學(xué)血液學(xué)評價(jià)包括：血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、RBC參數(shù)(平均紅細(xì)胞體積[MCV]、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度[MCHC]、平均紅細(xì)胞血紅蛋白[MCH])、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞)和血小板計(jì)數(shù)。在篩選時(shí)、基線(第1天)、第8天、第15天和研究結(jié)束時(shí)獲得血液學(xué)樣品。生物化學(xué)指標(biāo)(在訪視前晚的午夜之前或午夜時(shí)開始空腹)包括：總蛋白、葡萄糖、白蛋白、堿性磷酸酶、ALT、AST、GGT、乳酸脫氫酶(LDH)、直接膽紅素和總膽紅素、淀粉酶、脂肪酶、鈣、磷酸鹽、鎂、鈉、鉀、BUN、氯化物、sUA、肌酐、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、醛固酮、載脂蛋白A-1、載脂蛋白B和總甘油三酯。在篩選時(shí)、基線(第1天)、第8天、第15天和研究結(jié)束時(shí)獲得生物化學(xué)樣品。分析集使用意向治療(ITT)分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，該分析集由服用至少一劑研究藥物的隨機(jī)分配的受試者組成。藥效學(xué)評價(jià)—組群1主要的藥效學(xué)參數(shù)是治療2周后血清尿酸<6.0mg/dL的受試者的比例。在主要藥效學(xué)參數(shù)的初步分析中使用ITT分析集。使用Fisher精確檢驗(yàn)比較治療組之間的血清尿酸<6.0mg/dL的受試者的比例。在檢驗(yàn)sUA水平<6.0mg/dL的受試者比例在治療組之間是否相等這一全局檢驗(yàn)之后，進(jìn)行成對比較，即比較每個(gè)活動(dòng)組(activegroup)與安慰劑組。不需要對多重比較進(jìn)行校正。認(rèn)為所有治療比較都是探索性的。在所有其它訪視中sUA水平<6.0mg/dL的受試者的比例被認(rèn)為是次要終點(diǎn)。次要參數(shù)包括評價(jià)：·每次訪視時(shí)sUA水平<6.0mg/dL、<5.0mg/dL和<4.0mg/dL的受試者的比例；·每次訪視時(shí)sUA水平相對于基線的絕對降低和降低百分比；·整個(gè)治療期期間sUA水平相對于基線的最大降低百分比；·24小時(shí)尿液的尿酸水平從基線到第15天的變化百分比；·藥物1在患有痛風(fēng)的受試者中的安全性和耐受性；·藥物1聯(lián)合別嘌呤醇在患有痛風(fēng)的受試者中的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性。藥效學(xué)評價(jià)—組群2主要的藥效學(xué)終點(diǎn)是藥物1聯(lián)合別嘌呤醇持續(xù)治療2周后sUA水平相對于基線的降低百分比。還評價(jià)了聯(lián)合別嘌呤醇的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性。在多次訪視中測量的對連續(xù)參數(shù)的治療效果，通過利用基線值和治療組作為協(xié)變量的協(xié)方差分析(ANCOVA)進(jìn)行研究。對于二元數(shù)據(jù)，使用Fisher精確檢驗(yàn)來檢驗(yàn)以下虛假設(shè)：即，治療組之間的終點(diǎn)比例是相等的。如在主要終點(diǎn)的分析中一樣，每個(gè)劑量組將與安慰劑組進(jìn)行比較。安全性參數(shù)：生命體征、身體檢查和心電圖(ECG)在篩選時(shí)、基線(第1天)、第8天、第15天和研究訪視結(jié)束時(shí)采集生命體征(體溫、收縮壓和舒張壓(mmHg)、脈率和呼吸速率)。在篩選時(shí)、基線(第1天)、第15天和研究訪視結(jié)束時(shí)進(jìn)行全面的身體檢查，包括體重。對體重和身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)進(jìn)行描述性分析；表示為實(shí)際值和相對于基線的變化。記錄任何身體檢查異常。以約1-2分鐘的間隔并且所有ECG總共不超過5分鐘，重復(fù)三次記錄安全性ECG(以25mm/s記錄且報(bào)告心室率和PR、RR、QRS、QT和QTc間期的12導(dǎo)聯(lián)ECG)。在所有訪視時(shí)立即解釋ECG。在整個(gè)研究中，持續(xù)監(jiān)測相對于基線QT和QTc間期的變化。在篩選時(shí)、基線(第1天)、第8天、第15天和研究訪視結(jié)束時(shí)，在受試者已處于仰臥位至少10分鐘之后進(jìn)行ECG。不良事件AE是在施用過藥物產(chǎn)品的受試者中出現(xiàn)的，不一定與該治療具有因果關(guān)系的任何不良醫(yī)學(xué)事件。因此AE可能是暫時(shí)與藥物(研究的)產(chǎn)品的使用有關(guān)的任何不利且無意識的征兆(包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，無論其是否與藥物(研究的)產(chǎn)品有關(guān)。記錄所有AE。異常實(shí)驗(yàn)室值本身不代表AE，除非它們提示疾病或缺陷和/或必要的干預(yù)。在開始給予研究藥物后新發(fā)作的AE，或在研究的治療期期間強(qiáng)度或嚴(yán)重度增加的AE，被認(rèn)為是治療時(shí)發(fā)生的AE。在研究期間監(jiān)測不良事件，并就總發(fā)生率、嚴(yán)重度以及AE與研究藥物的潛在關(guān)系對其進(jìn)行分析。在第一次施用研究藥物之后發(fā)作的不良事件被認(rèn)為是治療時(shí)發(fā)生的，包括在開始給予研究藥物前發(fā)作和在治療開始后嚴(yán)重度增加的任何AE。將與痛風(fēng)有關(guān)的不良事件單獨(dú)制表，分為3個(gè)分析階段：篩選(在第一次藥物攝入之前)、治療(從第一次到最后一次藥物攝入，加1天)和隨訪(研究期的剩余時(shí)間，直到試驗(yàn)結(jié)束)。研究者應(yīng)當(dāng)評估AE的嚴(yán)重度以及AE與研究藥物的關(guān)系：輕度受試者意識到征兆或癥狀，但能輕易忍受中度不適，足以導(dǎo)致妨礙受試者的平常活動(dòng)嚴(yán)重失能，受試者不能工作或進(jìn)行平常活動(dòng)無關(guān)AE與藥物使用無關(guān)。不可能對AE的其它解釋更為可能，例如伴隨藥物或伴發(fā)疾病可能AE可能是由于使用藥物而引發(fā)的。其它解釋例如伴隨藥物或伴發(fā)疾病是非結(jié)論性的。嚴(yán)重不良事件(SAE)SAE導(dǎo)致以下任一項(xiàng)：·死亡?！の＜吧牟涣冀?jīng)歷。·住院治療(計(jì)劃外的住院)或現(xiàn)有的住院治療延期。·持久的或明顯的失能/無能力?！は忍煨援惓?出生缺陷。經(jīng)歷SAE或緊急情況的受試者將盡快由醫(yī)生檢查。負(fù)責(zé)醫(yī)生將進(jìn)行在醫(yī)學(xué)上為受試者的安全與健康考慮所必需的工作。SAE的書面報(bào)告必須在得知后24小時(shí)內(nèi)提供。實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案測試藥物1。實(shí)際入選情況如下：組群1:21名受試者-11名隨機(jī)分配到藥物1組-5名隨機(jī)分配到安慰劑組-5名隨機(jī)分配到開放標(biāo)簽別嘌呤醇組組群2:6名受試者-5名個(gè)隨機(jī)分配到藥物1+別嘌呤醇組-1名分配到安慰劑+別嘌呤醇組初步安全總結(jié)(僅組群1)在這項(xiàng)研究中藥物1的耐受性很好，無SAE、死亡或因不良事件而中止，并且體檢結(jié)果或生命體征無臨床顯著性變化。無臨床顯著的ECG結(jié)果(包括間隔測量值)，并且沒有與劑量相關(guān)的不良事件增長(所有事件都是短暫的，且嚴(yán)重度為輕度到中度)。兩名患者在服用400mgQD時(shí)血清肌酐(SCr)增加>30％(1級AE)，BUN水平無伴隨增加，且尿液分析無明顯異常；患者完成研究后SCr快速回落至正常范圍，并且在這些患者中未觀察到其它實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的一致性變化。服用別嘌呤醇的一名受試者罹患高醛固酮血癥，而兩名受試者發(fā)生腹痛。治療應(yīng)答者1第14天藥物16/102安慰劑0/5別嘌呤醇5/51定義為sUA<6mg/dL的受試者2從分析中排除一名過度產(chǎn)生者(over-producer)痛風(fēng)患者中的藥物1血漿水平通常與在健康志愿者1期研究中觀察到的結(jié)果一致。平均起來，經(jīng)藥物1治療的患者在第一周的治療之后達(dá)到40％的血清尿酸鹽水平降低。隨機(jī)分配到藥物1組的兩名患者具有超過11mg/dL的基線sUA；別嘌呤醇患者都不具有這么高的基線值。第14天不低于6mg/dL的兩名其他患者為6.2mg/dL和6.3mg/dL。實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用BCX4208(為7-(((3R,4R)-3-羥基-4-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮)代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用丙磺舒代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用曲尼司特代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例6根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用磺吡酮代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用洛沙坦代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用非諾貝特代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例9根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用苯溴馬隆代替別嘌呤醇來評價(jià)藥物1。實(shí)施例10研究目的·比較在不存在與存在藥物1共施用的情況下，非布索坦的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)?！け容^在不存在與存在非布索坦共施用的情況下，藥物1的多劑量藥物動(dòng)力學(xué)?！y量藥物1和非布索坦單獨(dú)地和聯(lián)合地對血清尿酸濃度和排泄到尿中的尿酸鹽的量的影響?！ぴu價(jià)多劑量藥物1和非布索坦單獨(dú)的或聯(lián)合的安全性和耐受性。研究細(xì)節(jié)該項(xiàng)研究是對多達(dá)54名健康成年受試者進(jìn)行的分為兩組或三組、安慰劑對照(針對藥物1)、雙盲(針對藥物1和匹配的安慰劑)、隨機(jī)分配的交叉研究。相繼納入各由18名受試者組成的每組，從第1組(200mg劑量的藥物1或安慰劑，每日一次)開始，接下來是第2組(400mg劑量的藥物1或安慰劑，每日一次)，再接下來是任選的第3組(100mg-600mg劑量的藥物1或安慰劑，每日一次)。在這項(xiàng)研究中包含安慰劑對照以更好地評價(jià)藥物1聯(lián)合非布索坦的安全性和耐受性以及降血清尿酸鹽的效果。血清尿酸鹽水平可受頻繁抽血和食物內(nèi)容物的影響；因此，對尿酸鹽水平的真實(shí)效果可通過針對安慰劑進(jìn)行校正來確定(從活動(dòng)性受試者的血清尿酸鹽效果中減除安慰劑受試者中的血清尿酸鹽效果)。在所有基線(第-1天)程序已完成之后，將各組中的受試者隨機(jī)分配到兩個(gè)治療順序之一(順序A或B)。組內(nèi)的每個(gè)治療順序由9名受試者組成，這些受試者以雙盲方式隨機(jī)分配以接受藥物1(9名受試者中的6名)或匹配的安慰劑(9名受試者中的3名)。對于每個(gè)治療順序，在第1-7天施用單劑藥物治療(通過隨機(jī)分配，開放標(biāo)簽非布索坦或雙盲藥物1或匹配的安慰劑)，之后在第8-14天進(jìn)行聯(lián)合治療，并在第15-21天進(jìn)行備選的單劑藥物治療，如下(圖2中所示的組1)：組1(200mg藥物1)順序A：第1-7天：非布索坦，40mg(每日一次)第8-14天：藥物1，200mg，或安慰劑聯(lián)合非布索坦(每日一次)第15-21天：藥物1，200mg，或安慰劑(每日一次)順序B：第1-7天：藥物1，200mg，或安慰劑(每日一次)第8-14天：藥物1，200mg，或安慰劑聯(lián)合非布索坦(每日一次)第15-21天：非布索坦，40mg(每日一次)組2(400mg藥物1)順序A：第1-7天：非布索坦，40mg(每日一次)第8-14天：藥物1，400mg，或安慰劑聯(lián)合非布索坦(每日一次)第15-21天：藥物1，400mg，或安慰劑(每日一次)順序B：第1-7天：藥物1，400mg，或安慰劑(每日一次)第8-14天：藥物1，400mg，或安慰劑聯(lián)合非布索坦(每日一次)第15-21天：非布索坦，40mg(每日一次)組3，任選的(選定劑量的藥物1)順序A：第1-7天：非布索坦，40mg(每日一次)第8-14天：藥物1，100-600mg，或安慰劑聯(lián)合非布索坦(每日一次)第15-21天：藥物1，100-600mg，或安慰劑(每日一次)順序B：第1-7天：藥物1，100-600mg，或安慰劑(每日一次)第8-14天：藥物1，100-600mg，或安慰劑聯(lián)合非布索坦(每日一次)第15-21天：非布索坦，40mg(每日一次)每天早上，大約每天的同一時(shí)間在用完全套早餐(至少620Kcal)后0-15分鐘對每名受試者施用研究藥物；在第-1、7、14和21天，早餐是標(biāo)準(zhǔn)化的。血液樣品第7、14和21天在給藥后最多24小時(shí)采集用于PK和PD評價(jià)的系列血液樣品。從第-1天(治療前基線)開始且在第7、14和21天給藥之后采集用于測定藥物1、肌酐和尿酸的尿液(總采樣(totalcatch))。當(dāng)受試者在第22天離開診所后的7±1天(第29天的隨訪)返回診所時(shí)完成最終安全性評價(jià)。從每名受試者采集的血液總體積約為518mL。持續(xù)時(shí)間受試者接受一種或兩種研究藥物(非布索坦和/或藥物1/安慰劑)的治療，每日一次，持續(xù)21天。對于個(gè)體受試者，包括篩選期在內(nèi)的研究總持續(xù)時(shí)間約為4-9周?；颊呷后w和納入標(biāo)準(zhǔn)在第一劑研究藥物(第1天)前28天執(zhí)行篩選程序以確定受試者的合格性。將總共多達(dá)54名受試者納入多達(dá)3組中，每組由2個(gè)順序組成，每個(gè)順序有9名受試者(每組18名受試者)。給藥后退出的受試者不被替換。受試者必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)才有資格進(jìn)入此項(xiàng)研究：·健康成年人，≥18歲且≤65歲。·男性、絕經(jīng)后或經(jīng)手術(shù)不育的女性?！ずY檢的血清尿酸鹽水平≥5-6mg/dL(357μmol/L)?！んw重>50kg(110lbs)且身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥18kg/m2且≤30kg/m2?！o任何臨床顯著的疾病且實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(化學(xué)、血液學(xué)和尿液分析)處于正常范圍內(nèi)(除了血清尿酸鹽)?！ど眢w檢查正常或臨床上可接受，且血壓、心率、體溫或呼吸速率無臨床相關(guān)異常。藥物制劑藥物1速釋型膠囊，100mg，匹配的安慰劑。藥物1、安慰劑和制劑無需特殊處理。給藥方案組1中的受試者接受200mg劑量的藥物1或安慰劑，每日一次，持續(xù)14天，和40mg劑量的非布索坦，每日一次，持續(xù)14天。組2中的受試者接受400mg劑量的藥物1或安慰劑，每日一次，持續(xù)14天，和40mg劑量的非布索坦，每日一次，持續(xù)14天。組3中的受試者接受100-600mg劑量的藥物1或安慰劑，每日一次，持續(xù)14天，和40mg劑量的非布索坦，每日一次，持續(xù)14天。順序A中的受試者從第1天開始給予非布索坦，并在第8天服用第一劑藥物1或安慰劑。順序B中的受試者從第1天開始給予藥物1或安慰劑，并在第8天服用第一劑非布索坦。實(shí)施例11根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案測試藥物1。將14名志愿者納入組1(200mg藥物1)，隨機(jī)分配到順序1，施用藥物(n＝5)或安慰劑(n＝2)；或順序2，施用非布索坦(n＝7)。如實(shí)施例1和實(shí)施例10中所述測定血清尿酸水平，并且在圖3和下表(不包括安慰劑值)中示出了第1-15天的血清尿酸變化％(使用第1天，-24h作為100％)。實(shí)施例12根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案評價(jià)藥物1。在每組中，將18名受試者隨機(jī)分配，以2:1的比例隨機(jī)化地接受藥物1或匹配的安慰劑，或者在第1周接受作為單藥的40mg非布索坦qd，在第2周接受兩種藥劑的聯(lián)合，并且最后在第3周接受備選的單藥。每天評價(jià)血清尿酸鹽水平。如實(shí)施例1和實(shí)施例10所述測定血清尿酸水平，第1、2和3周相對于基線(使用第1天，-24h作為100％)的血清尿酸變化(絕對值和％)在下面的表(不包括安慰劑值)中顯示并在圖4中圖示。相對于基線的絕對sUA降低，mg/dL(mg/dL±SE，N)相對于基線的sUA降低百分比，％(％±SE，N)實(shí)施例13根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用BCX4208(為7-(((3R,4R)-3-羥基-4-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮)代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例14根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用丙磺舒代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例15根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用曲尼司特代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例16根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用磺吡酮代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例17根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用洛沙坦代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例18根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用非諾貝特代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例19根據(jù)實(shí)施例10中描述的臨床試驗(yàn)方案，使用苯溴馬隆代替非布索坦來評價(jià)藥物1。實(shí)施例20根據(jù)實(shí)施例1中描述的臨床試驗(yàn)方案測試藥物1，受試者入選情況如下：組群1：21名受試者-11名隨機(jī)分配到藥物1組(從分析中排除一名過度產(chǎn)生者)；-5名隨機(jī)分配到安慰劑組-5名隨機(jī)分配到開放標(biāo)簽別嘌呤醇組在隨機(jī)分配到藥物1組中的10名受試者中：兩名被認(rèn)為具有中度腎功能減退，定義為肌酐清除率(CrCL)≥30mL/min且<60mL/min；并且三名被認(rèn)為具有輕度腎功能減退，定義為肌酐清除率(CrCL)為60mL/min至80mL/min。注意，一般而言，痛風(fēng)患者群體中約有30％展示輕度至中度腎功能減退(“腎損害”)。通過Cockcroft-Gault和MDRD法計(jì)算基線CrCl圖5示出了在14天藥物1給藥(400mgqd)后，第14天肌酐清除率(CrCL)與血清尿酸水平％變化圖。如圖6所示，MDRD法鑒定出另外三名患者具有一定水平的腎損害。利用這兩種方法，藥物1導(dǎo)致sUA降低的線性趨勢線的斜率顯示，隨CrCL降低，益處增加。到第2周結(jié)束時(shí)，所有腎損害患者經(jīng)歷至少30％的sUA降低；具有最低基線CrCl(53ml/min)的患者具有40％的sUA降低。實(shí)施例21研究目的·檢測藥物1單獨(dú)地和與別嘌呤醇聯(lián)合地對血清尿酸鹽濃度的影響?！ぴu價(jià)藥物1聯(lián)合別嘌呤醇的安全性和耐受性。方法該項(xiàng)研究是開放標(biāo)簽的，在患有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者中進(jìn)行，包括2組，每組約10-12名患者。這些組可同時(shí)納入。組1接受單獨(dú)的300mg劑量的別嘌呤醇，每日一次，持續(xù)7天，然后聯(lián)合400mg劑量的藥物1，每日一次，另外持續(xù)7天?；颊呷缓蠼邮軉为?dú)的400mg劑量的藥物1，每日一次，持續(xù)7天。組2遵循與組1相同的方案，劑量為別嘌呤醇300mg和藥物1600mg。組1組2圖7中示出了詳細(xì)的研究設(shè)計(jì)圖。正接受降尿酸鹽治療(ULT)、之前已接受ULT或從未接受ULT的痛風(fēng)患者均有資格參與。確定患者合格性的篩選程序在給予第一劑研究藥物(第1天)約14天之內(nèi)執(zhí)行。目前正接受ULT的受試者在第1天前洗脫(wash-out)至少10天，并在洗脫期開始時(shí)啟用秋水仙堿(0.6mgqd，URLPharma)作為對痛風(fēng)突發(fā)的預(yù)防。未接受ULT的受試者在第1天前至少7天開始施用秋水仙堿。在篩選期期間對秋水仙堿不耐受的患者被視為篩選失敗而不予納入。在最后一劑研究藥物之后，秋水仙堿的預(yù)防性施用持續(xù)7天。合格的患者在第-1、7、14和21天的清早(或前一天的下午/晚上)向研究中心報(bào)到。在第-1、7、14和21天采集系列血液樣品。向每名患者施用研究藥物，并于每天上午大約同一時(shí)間—每天早上用完全套早餐(大約650Kcal和35％脂肪)后約30分鐘，與約240mL水一起口服；在第-1至第21天，早餐是標(biāo)準(zhǔn)化的。患者數(shù)在兩組中納入了多達(dá)24名患者(每組多達(dá)12名患者)。劑量和用法對于此研究，提供100mg藥物1膠囊和300mg別嘌呤醇片劑。秋水仙堿(URLPharma)由研究點(diǎn)提供。藥物1、別嘌呤醇和秋水仙堿均口服。治療持續(xù)時(shí)間每名患者的參與時(shí)間約為49天，包括可達(dá)14天的篩選期、21天的研究治療、7天的治療后秋水仙堿預(yù)防，并結(jié)束于最后的隨訪(第28天)。納入標(biāo)準(zhǔn)·患者是男性或者絕經(jīng)后或經(jīng)手術(shù)不育的女性?！せ颊吣挲g為18-80歲?！ひ勒彰绹L(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)原發(fā)性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)(附錄B)，患者滿足一項(xiàng)或多項(xiàng)痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)?！ずY選時(shí)患者的sUA≥8mg/dL。·患者愿意且能夠簽署知情同意書并且遵守訪視/方案時(shí)間表。·依據(jù)研究者的判斷，血壓(BP)、心率(HR)、體溫和呼吸速率無臨床相關(guān)異常。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與藥效學(xué)評價(jià)記錄受試者的尿酸鹽血清水平，并且評價(jià)任何安全性問題(根據(jù)不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ECG和身體檢查)。藥效學(xué)數(shù)據(jù)的分析包括接受研究藥物并證明有可評價(jià)數(shù)據(jù)的所有研究參與者。對尿酸鹽血清濃度相對于基線(第-1天)的治療依賴性變化和/或時(shí)間依賴性變化進(jìn)行評價(jià)，并且尿酸鹽血清濃度可以以標(biāo)準(zhǔn)單位(mg/dL)表示及表示為相對于基線的變化(例如，變化百分比、絕對變化、最大變化和最大變化的時(shí)間或天數(shù))。實(shí)施例22根據(jù)實(shí)施例21中描述的方案測試藥物1。藥物1聯(lián)合別嘌呤醇的耐受性好，無SAE、死亡或因不良事件而停止。針對別嘌呤醇單一治療、藥物1單一治療和別嘌呤醇+藥物1聯(lián)合治療，測定血清尿酸鹽水平并計(jì)算相對于基線的絕對和％降低水平。在下表和圖8中示出了平均水平、平均絕對降低(mg/dL，所有數(shù)據(jù)的SE)和％變化結(jié)果。在下表中示出了別嘌呤醇單一治療、藥物1單一治療和別嘌呤醇+藥物1聯(lián)合治療后sUA降至低于6mg/dL、5mg/dL或4mg/dL的％應(yīng)答率。實(shí)施例23研究目的·測量非布索坦單獨(dú)地和與藥物1聯(lián)合地對血清尿酸鹽濃度的影響?！ぴu價(jià)藥物1聯(lián)合非布索坦的安全性和耐受性。方法該項(xiàng)研究是開放標(biāo)簽的，在患有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者中進(jìn)行，包括2組，每組約10-12名患者。這些組可同時(shí)納入。組1接受每日一次40mg劑量的非布索坦和上升劑量的藥物1。組2接受每日一次80mg劑量的非布索坦和上升劑量的藥物1。組1(非布索坦40mg)組2(非布索坦80mg)在圖9中示出了詳細(xì)的研究設(shè)計(jì)圖。正接受降尿酸鹽治療(ULT)、之前已接受ULT或從未接受ULT的痛風(fēng)患者均有資格參與。確定患者合格性的篩選程序在第一劑研究藥物(第1天)約21天之內(nèi)執(zhí)行。目前正接受ULT的受試者在第1天前洗脫約14天，并開始服用秋水仙堿(0.6mgqd，URLPharma)作為對痛風(fēng)突發(fā)的預(yù)防。在洗脫期期間，已中止ULT的受試者可重新檢測他們的sUA(洗脫后至少7天)以確定合格性。未接受ULT的受試者在第1天前至少7天開始施用秋水仙堿。展示CPK增加>5×ULN的患者停用秋水仙堿。在篩選期期間對秋水仙堿不耐受的患者被視為篩選失敗而不予納入。在最后一劑研究藥物之后，秋水仙堿的預(yù)防性施用持續(xù)7天。合格的患者在第-1、7、14和21天的清早(或前一天的下午/晚上)向研究中心報(bào)到。在第-1、7、14和21天采集系列血液樣品。在第-1、7、14和21天獲得24小時(shí)尿液采集。在第-1天還獲得即時(shí)尿液評價(jià)。向每名患者施用研究藥物，并于每天上午大約同一時(shí)間—每天早上用完全套早餐(大約650Kcal和35％脂肪)后約30分鐘與約240mL水一起口服；在第-1至第21天，早餐是標(biāo)準(zhǔn)化的?；颊邤?shù)在2組中納入了多達(dá)24名患者(每組多達(dá)12名患者)。劑量和用法對于此項(xiàng)研究，提供100mg藥物1膠囊和40mg非布索坦片劑。秋水仙堿(URLPharma)由研究點(diǎn)提供。藥物1、非布索坦和秋水仙堿均口服。治療持續(xù)時(shí)間每名患者的參與時(shí)間約為49天，包括可達(dá)21天的篩選期、21天的研究治療、7天的治療后秋水仙堿預(yù)防。納入標(biāo)準(zhǔn)·患者是男性或者絕經(jīng)后或經(jīng)手術(shù)不育的女性?！せ颊邽?8-80歲，包括18歲和80歲?！ひ勒彰绹L(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)原發(fā)性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)(附錄C)，患者滿足一項(xiàng)或多項(xiàng)痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)?！ずY選時(shí)患者的sUA≥8mg/dL。·患者愿意且能夠簽署知情同意書并且遵守訪視/方案時(shí)間表。·依據(jù)研究者的判斷，血壓(BP)、心率(HR)、體溫和呼吸速率無臨床相關(guān)異常。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與藥效學(xué)評價(jià)記錄受試者的尿酸鹽血清水平，并且評價(jià)任何安全性問題(根據(jù)不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ECG和身體檢查)。藥效學(xué)數(shù)據(jù)的分析包括接受研究藥物并證明有可評價(jià)數(shù)據(jù)的所有研究參與者。對尿酸鹽血清濃度相對于基線(第-1天)的治療依賴性變化和/或時(shí)間依賴性變化進(jìn)行評價(jià)，并且尿酸鹽血清濃度可以以標(biāo)準(zhǔn)單位(mg/dL)表示及表示為相對于基線的變化(例如，變化百分比、絕對變化、最大變化和最大變化的時(shí)間或天數(shù))。實(shí)施例24根據(jù)實(shí)施例23中描述的臨床試驗(yàn)方案測試藥物1。藥物1聯(lián)合非布索坦的耐受性好，無SAE、死亡或因不良事件而停止。測定血清尿酸鹽水平并計(jì)算相對于基線的絕對和％降低水平。在下表以及圖10和圖11中示出了平均水平、平均絕對降低(mg/dL，所有數(shù)據(jù)的SE)和％變化結(jié)果。在下表中示出了非布索坦(FBX)單一治療和非布索坦+藥物1聯(lián)合治療后sUA降至低于6mg/dL、5mg/dL或4mg/dL的％應(yīng)答率。II.包含式(I)化合物、至少一種藥學(xué)上可接受的載體和別嘌呤醇或非布索坦的藥物組合物實(shí)施例25：包含2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和別嘌呤醇的藥物組合物實(shí)施例25A：包含2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(400mg)和別嘌呤醇(300mg)的藥物組合物通過首先單獨(dú)地對每種原料藥進(jìn)行制粒來制備片劑。向2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(403.2mg)、羥丙甲纖維素(5.4mg)、微晶纖維素(18.9mg)、一水合乳糖(50.4mg)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(27.0mg)中加入水和粘合劑溶液(10％w/w羥丙甲纖維素E5)，同時(shí)在高剪切制粒機(jī)(Key垂直制粒機(jī))中混合。濕的顆粒使用流化床干燥機(jī)進(jìn)行干燥，并過篩。分別地，向別嘌呤醇(300.0mg)、羥丙甲纖維素(4.7mg)、微晶纖維素(8.2mg)、一水合乳糖(17.0mg)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(11.7mg)中加入水和粘合劑溶液(10％w/w羥丙甲纖維素E5)，同時(shí)在高剪切制粒機(jī)(Key垂直制粒機(jī))中混合。濕的顆粒在真空烘箱中干燥，并過篩。將干燥的、經(jīng)篩選的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和別嘌呤醇的顆粒合并，并在翻滾式擴(kuò)散混合機(jī)(V型殼混合機(jī))中與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(46.1mg)、膠態(tài)二氧化硅(4.6mg)和硬脂酸鎂(4.6mg)混合，以形成均勻的最終混合物，使用0.3150"x0.7087"的改進(jìn)的橢圓形模具、以922mg的目標(biāo)片重、于2500psi壓力下使用液壓機(jī)手工壓制該混合物。所得到的片劑展示出6.20mm的厚度和19Kp的壓碎強(qiáng)度。可以任選地對這些片劑進(jìn)行薄膜包衣。實(shí)施例25B：包含2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(600mg)和別嘌呤醇(300mg)的藥物組合物通過首先單獨(dú)地對每種原料藥進(jìn)行制粒來制備片劑。向2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-游離酸(604.8mg)、羥丙甲纖維素(8.1mg)、微晶纖維素(28.4mg)、一水合乳糖(75.6mg)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(40.5mg)中加入水和粘合劑溶液(10％w/w羥丙甲纖維素E5)，同時(shí)在高剪切制粒機(jī)(Key垂直制粒機(jī))中混合。濕的顆粒使用流化床干燥機(jī)進(jìn)行干燥，并過篩。分別地，向別嘌呤醇(300.0mg)、聚乙烯吡咯烷酮(4.7mg)、微晶纖維素(8.2mg)、一水合乳糖(17.0mg)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(11.7mg)中加入水和粘合劑溶液(10％w/w羥丙甲纖維素E5)，同時(shí)在高剪切制粒機(jī)(Key垂直制粒機(jī))中混合。濕的顆粒在真空烘箱干燥，并過篩。將干燥的、經(jīng)篩選的2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和別嘌呤醇的顆粒合并，并在翻滾式擴(kuò)散混合機(jī)(V型殼混合機(jī))中與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(60.0mg)、膠態(tài)二氧化硅(6.0mg)和硬脂酸鎂(6.0mg)混合，以形成均勻的最終混合物，使用0.3937"x0.7086"的改進(jìn)的橢圓形模具、以1200mg的目標(biāo)片重、于3000psi壓力下使用液壓機(jī)手工壓制該混合物。所得到的片劑展示出8.12mm的厚度和27Kp的壓碎強(qiáng)度?？梢匀芜x地對這些片劑進(jìn)行薄膜包衣。*2-(5-溴4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸含0.64％雜質(zhì)、0.06％水、0.15％乙酸乙酯實(shí)施例26：包含2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和非布索坦的藥物組合物實(shí)施例26A：包含2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(400mg)和非布索坦(80mg)的藥物組合物向2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-游離酸(403.2mg)、羥丙甲纖維素(5.4mg)、微晶纖維素(18.9mg)、一水合乳糖(50.4mg)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(27.0mg)的混合物中加入水和粘合劑溶液(10％羥丙甲纖維素E5)，同時(shí)在高剪切制粒機(jī)(即Key垂直制粒機(jī))中混合。所生成的濕的顆粒使用流化床干燥機(jī)進(jìn)行干燥，并過篩。使非布索坦(80.0mg)穿過40目篩網(wǎng)并與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(31.7mg)、膠態(tài)二氧化硅(3.2mg)和硬脂酸鎂(3.2mg)混合。將2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸顆粒與非布索坦混合物在翻滾式擴(kuò)散混合機(jī)(V型殼混合機(jī))中混合，以形成均勻的適合壓制成片劑的最終摻合物。使用0.2930"x0.6630"的改進(jìn)的橢圓形模具、以634mg的目標(biāo)片重、于2000psi壓力下使用液壓機(jī)手工壓制片劑。所得到的片劑展示出5.76mm的厚度和大約12Kp的壓碎強(qiáng)度?？梢匀芜x地對這些片劑進(jìn)行薄膜包衣。實(shí)施例26B：包含2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(600mg)和非布索坦(80mg)的藥物組合物向2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(604.8mg)、羥丙甲纖維素(8.1mg)、微晶纖維素(28.4mg)、一水合乳糖(75.6mg)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(40.5mg)的混合物中加入水和粘合劑溶液(10％羥丙甲纖維素E5)，同時(shí)在高剪切制粒機(jī)(即Key垂直制粒機(jī))中混合。所生成的濕的顆粒使用流化床干燥機(jī)進(jìn)行，并過篩。使非布索坦(80.0mg)穿過40目的篩網(wǎng)并與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(45.3mg)、膠態(tài)二氧化硅(4.5mg)和硬脂酸鎂(4.5mg)混合。將2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸顆粒和非布索坦混合物在翻滾式擴(kuò)散混合機(jī)(V型殼混合機(jī))中混合，以形成均勻的適合壓制成片劑的最終摻合物。使用0.3070"x0.6940"的改進(jìn)的橢圓形模具、以905mg的目標(biāo)片重、于2500psi壓力下使用液壓機(jī)手工壓制片劑。所得到的片劑展示出6.91mm的厚度和大約23Kp的壓碎強(qiáng)度。可以任選地對這些片劑進(jìn)行薄膜包衣。*2-(5-溴4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸含0.64％雜質(zhì)、0.06％水、0.15％乙酸乙酯。當(dāng)前第1頁1 2 3