相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2008年4月18日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/046,261的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)和2008年12月4日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/120,051的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，并且這些專(zhuān)利申請(qǐng)文獻(xiàn)通過(guò)引用全部并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控釋在上胃腸道內(nèi)具有窄吸收窗的活性藥物劑的多層的、生物可降解的胃滯留藥物劑型(gastroretentivedrugformulation,GRDF)，所述胃滯留藥物劑型在胃腸道中局部起作用或者具有胃滯留給藥的其他原理。進(jìn)一步地，本發(fā)明描述了用于立即釋放并緩釋所述活性劑的多層的、生物可降解的胃滯留藥物劑型。本發(fā)明的胃滯留藥物劑型可通過(guò)口服施用于哺乳動(dòng)物用于病理狀態(tài)或病理缺陷的全身或局部治療。
背景技術(shù)：
：向哺乳動(dòng)物施用一些藥物，例如氨基酸和核酸類(lèi)似物、肽的肽類(lèi)藥物、各種抗生素、各種抗病毒藥物及一些其他藥物，會(huì)向胃腸道輸送藥物并且這些藥物只在胃腸道的特定區(qū)域被吸收，所述特定區(qū)域例如胃、十二指腸和小腸，如此使得只有輸送到這些區(qū)域附近的藥物才被吸收。這種現(xiàn)象經(jīng)常稱(chēng)為“窄吸收窗(NAW)”。各種其他藥物的作用部位位于胃腸道的特定區(qū)域。另外，各種其他藥物(例如不溶于水的藥物)具有胃滯留給藥的藥用原理。此外，經(jīng)過(guò)胃腸道的每個(gè)區(qū)域的通過(guò)時(shí)間是個(gè)高度可變的值。盡管緩釋技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)適用于許多藥物，但是控釋在胃腸道中具有相對(duì)窄的吸收窗的藥物仍然是一種挑戰(zhàn)。需要延長(zhǎng)這些藥物的胃滯留時(shí)間，以便所述藥物在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被釋放到其吸收(或作用)部位附近，或者以相同的方式到達(dá)胃腸道的其他部位。能夠增加藥物滯留時(shí)間的輸送系統(tǒng)的例子是浮動(dòng)低密度劑型，例如所謂的水動(dòng)力平衡輸送系統(tǒng)、包含氣體發(fā)生材料的泡騰系統(tǒng)。同樣，其他輸送系統(tǒng)也被嘗試過(guò)，例如高密度劑型和通過(guò)粘附于腸粘膜來(lái)延緩上胃腸道輸送的生物黏附劑型或粘膜粘附劑劑型也被嘗試過(guò)(Hwang,SJ.etal.,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,15(3):243-84(1998)；Desai,S.andBolton,S.,Pharmac.Res.10(9):1321-25(1993)；Whitehead,L.etal.,EuropeanJ.Pharm.ScL,4(1):S182(1996)；Iannuccelli,V.etal.,Intern.J.Pharmac.174:55-62(1998)；Jimenez-Castellanos,NR.etal.,DrugDevelop.Industr.Pharmacy19:143(1993)；Moes,AJ.Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.10(2):143-195(1993))?？蒯?CR)藥物劑型具有如下優(yōu)點(diǎn)：在延長(zhǎng)的時(shí)間間隔內(nèi)輸送目標(biāo)藥物；消除重復(fù)每日劑量的麻煩及伴隨的副作用。然而，傳統(tǒng)的CR藥物輸送系統(tǒng)很少適合在胃腸道中具有相對(duì)窄的吸收窗的藥物，因?yàn)樗鼈冊(cè)谖沾皟?nèi)或超出吸收窗的滯留時(shí)間短于被認(rèn)為是有益的釋放時(shí)間跨度。因此，在本領(lǐng)域中需要控釋藥物劑型提供對(duì)在胃腸道內(nèi)具有相對(duì)窄的吸收窗的藥物的緩釋。同樣地，在某些實(shí)例中，快速建立治療性血液水平并保持其較長(zhǎng)時(shí)間被認(rèn)為是有益的，該課題在本領(lǐng)域中稱(chēng)為“負(fù)荷劑量(theloadingdose)”，并且在本領(lǐng)域中有對(duì)聯(lián)合藥物劑型的需要，所述聯(lián)合藥物劑型包括立即釋放成分和適于輸送窄吸收窗物質(zhì)的緩釋成分。美國(guó)專(zhuān)利6,685,962B2通過(guò)引用并入本文，該專(zhuān)利提供了用于在胃腸道內(nèi)控釋活性劑的藥用胃滯留藥物輸送系統(tǒng)。本發(fā)明通過(guò)提供同樣是完全可生物降解的并且具有相對(duì)高的負(fù)荷容量的胃滯留藥物劑型，滿(mǎn)足了本領(lǐng)域?qū)ο率鰟┬偷男枨螅鰟┬拖蛟谖改c道中具有窄吸收窗的藥物提供緩釋或者提供立即釋放與緩釋的結(jié)合，或者提供了關(guān)于胃滯留給藥的其他原理。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為進(jìn)一步達(dá)到這些目的，本發(fā)明提供用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型。在另一方面，本發(fā)明提供了在胃腸道中對(duì)活性劑進(jìn)行立即釋放和緩釋相結(jié)合的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型。在一種實(shí)施方式中，用于在患者的胃部和胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。所述內(nèi)層具有第一面和相反的第二面。至少一個(gè)膜覆蓋所述內(nèi)層。所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種，所述膜在胃部介質(zhì)中能水合。所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面并且在平面取向上預(yù)定的長(zhǎng)度大于20毫米，所述膜和內(nèi)層以手風(fēng)琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在患者胃中和模擬胃部介質(zhì)的膠囊內(nèi)。所述膜和內(nèi)層在暴露于胃部介質(zhì)30分鐘之內(nèi)從所述手風(fēng)琴式折疊取向展開(kāi)至長(zhǎng)度為至少20毫米。所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層并且允許所述活性劑從所述內(nèi)層穿過(guò)所述膜通到外界。在另一種實(shí)施方式中，用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解的聚合物。第一膜和第二膜覆蓋所述內(nèi)層，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種，并且所述膜是能水合的。所述第一膜和第二膜的寬度和長(zhǎng)度大于所述內(nèi)層的寬度和長(zhǎng)度。所述第一膜和第二膜在其邊緣以超聲波焊接或以其他方式直接粘貼或連接在一起。所述第一膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第一面，所述第二膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第二面。超聲波焊接后的內(nèi)層和第一膜與第二膜在平面取向上預(yù)定的長(zhǎng)度大于20毫米，所述膜和內(nèi)層以手風(fēng)琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在胃中或模擬胃部介質(zhì)中的膠囊內(nèi)。超聲波焊接具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性使所述劑型暴露于胃液時(shí)保持完整。在又一種實(shí)施方式中，公開(kāi)了用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型，其包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物以及大體上不溶于pH值小于5.5的溶液的可降解腸溶性聚合物，以及任選地包括增塑劑。至少一個(gè)膜覆蓋所述內(nèi)層，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種以及至少一種增塑劑。所述膜在有胃液的地方膨脹。內(nèi)層和膜各自中的至少一種材料能夠以超聲波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面并且在平面取向上預(yù)定的長(zhǎng)度大于20毫米。所述膜和內(nèi)層以手風(fēng)琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在胃部或模擬胃部介質(zhì)中的膠囊內(nèi)。所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層并且允許所述活性劑從所述內(nèi)層穿過(guò)所述膜通到外界。所述膜和內(nèi)層在暴露于胃部介質(zhì)30分鐘之內(nèi)從所述手風(fēng)琴式折疊取向展開(kāi)至長(zhǎng)度為至少20毫米。在又一種實(shí)施方式中，用于在胃腸道中緩釋活性劑的生物可降解的多層胃滯留藥物劑型包括內(nèi)層，所述內(nèi)層包括活性劑和不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物以及大體上不溶于pH值小于5.5的溶液的可降解腸溶性聚合物，以及增塑劑。第一膜和第二膜覆蓋所述內(nèi)層，所述膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種以及至少一種增塑劑。所述膜在有胃液的地方膨脹。內(nèi)層和膜各自中的至少一種材料能夠以超聲波方式焊接在一起。所述膜直接固定于并覆蓋所述內(nèi)層的兩面并且在平面方向上的預(yù)定的長(zhǎng)度大于20毫米，所述膜和內(nèi)層以手風(fēng)琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在胃中的膠囊內(nèi)。所述膜和內(nèi)層在暴露于胃液30分鐘之內(nèi)從所述手風(fēng)琴式折疊取向展開(kāi)至長(zhǎng)度為至少20毫米。所述第一膜和第二膜的長(zhǎng)度和寬度比所述內(nèi)層的長(zhǎng)度和寬度大。所述第一膜和第二膜在其邊緣直接超聲波焊接或以其他方式粘貼或連接在一起。所述第一膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第一面。所述第二膜超聲波焊接至所述內(nèi)層的第二面。所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層，并且允許所述活性劑從所述內(nèi)層穿過(guò)所述膜通到外界。超聲波焊接后的內(nèi)層和第一膜與第二膜在平面取向上預(yù)定的長(zhǎng)度大于20毫米。所述膜和內(nèi)層以手風(fēng)琴式折疊取向布置，將其充分壓緊以置于可溶解在胃中的膠囊內(nèi)。所述超聲波焊接具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性使所述劑型暴露于胃液時(shí)保持完整。在一種實(shí)施方式中，胃滯留藥物劑型用于在胃腸道中緩釋活性劑，所述胃滯留藥物劑型包括：i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑、一種或一種以上藥用賦形劑，其中所述藥用賦形劑中的至少一種是聚合物；ii.)圍繞內(nèi)膜共同形成封套的兩個(gè)膜，每個(gè)膜包括不溶于胃液的聚合物和親水性膨脹聚合物的聚合物組合的至少一種，以及至少一種增塑劑；以及iii.)任選的附加層，該附加層覆蓋每個(gè)外膜并且包括當(dāng)在所述膠囊內(nèi)折疊時(shí)防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜。在不同的實(shí)施方式中，胃滯留藥物劑型用于在胃腸道中立即釋放和緩釋活性劑，所述胃滯留藥物劑型包括：i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑和聚合物；ii.)圍繞內(nèi)膜共同形成封套的兩個(gè)膜，每個(gè)膜包括不溶于胃液的聚合物和親水性膨脹聚合物的聚合物組合的至少一種，以及至少一種增塑劑；以及iii.)包括活性劑和可溶聚合物的一個(gè)或兩個(gè)層，所述層用于立即釋放所述活性劑，并且連接至一個(gè)外膜的外面或者兩個(gè)外膜的外面或者外膜的一部分的外面。任選地，附加層可覆蓋每個(gè)立即釋放膜，并且包括防止在所述膠囊內(nèi)折疊時(shí)所述外膜或立即釋放(IR)膜粘附于自身的粉末或薄膜。在一些實(shí)施方式中，所述立即釋放膜具有防止在所述膠囊內(nèi)折疊時(shí)粘附于自身的表面性質(zhì)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述胃滯留藥物劑型有效地展開(kāi)并且在酸性pH條件下保持其機(jī)械完整性24小時(shí)以上，并且在模擬腸液中3小時(shí)之后被完全地生物降解。一方面，所述內(nèi)層中的聚合物是不立即溶于胃液的可降解聚合物。另一方面，所述聚合物為大體上不可溶于pH值小于5.5的溶液的可降解腸溶性聚合物。本發(fā)明還關(guān)注上文所述聚合物的混合物。在一種實(shí)施方式中，所述內(nèi)層中的腸溶性聚合物為聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的實(shí)施方式中，所述腸溶性聚合物為醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述活性劑和聚合物大體上均勻分布在所述內(nèi)層中。在另一種實(shí)施方式中，所述外膜的聚合物的組合物包括凝膠和作為腸溶性聚合物的醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一種實(shí)施方式中，所述外膜中的腸溶性聚合物為A型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在不同的實(shí)施方式中，所述外膜中的腸溶性聚合物為C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在另外的實(shí)施方式中，所述外膜中的增塑劑為丙二醇。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述內(nèi)層或隔間、外膜和任選的附加層或立即釋放層通過(guò)實(shí)施超聲波焊接密封。在另外的實(shí)施方式中，當(dāng)被胃液弄濕時(shí)，所述內(nèi)層提供整個(gè)GRDF的至少50％的機(jī)械強(qiáng)度。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述胃滯留藥物劑型在模擬胃液中1小時(shí)之內(nèi)達(dá)到其最大強(qiáng)度。在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述內(nèi)層具有平面手風(fēng)琴式幾何結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在胃部介質(zhì)中30分鐘之內(nèi)展開(kāi)至其原始長(zhǎng)度的至少50％。一方面，所述胃滯留藥物劑型在模擬腸液中3小時(shí)之內(nèi)被完全降解。另一方面，在低等或中等熱量飲食的情況下，所述胃滯留藥物劑型提供胃滯留長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。又一方面，所述胃滯留藥物劑型在胃滯留期間在胃里移動(dòng)。所述胃滯留藥物劑型設(shè)計(jì)用于口服，并且壓縮或者折疊至易吞服的標(biāo)準(zhǔn)尺寸的膠囊內(nèi)?；钚猿煞只蛞恍┗钚猿煞趾喜⒃谒鑫笢羲幬飫┬椭凶鳛閯┬汀⒎勰?、細(xì)粒、球狀粒、顆粒、微粒、納米顆粒、多顆粒、片劑或微囊劑的合成物中的溶解物質(zhì)。一方面，所述活性劑在胃腸道中具有窄吸收窗。所述活性劑可以是治療性核酸序列、治療性蛋白或肽、氨基酸類(lèi)似物、肽類(lèi)藥物、核苷類(lèi)似物、抗生素、治療離子、維生素、支氣管擴(kuò)張劑、抗痛風(fēng)劑、抗高血壓劑、利尿劑、抗高脂血癥劑、ACE抑制劑、抗腫瘤劑、組胺(H2)阻斷劑、鉍鹽或者合成前列腺素。一方面，所述活性劑是左旋多巴和左旋多巴/卡比多巴混合物。優(yōu)選的抗生素劑選自β-內(nèi)酰胺組和氟喹啉酮組。另一方面，所述活性劑是用于在胃腸道中進(jìn)行局部治療的藥物，例如：用于治療局部感染的各種藥物，或者用于治療各種胃腸道疾病或癥狀的各種藥物，或者用于治療諸如肥胖、糖尿病、高膽固醇之類(lèi)的代謝紊亂的各種藥物，或者用于治療局部癌癥或與癌癥有關(guān)的疾病的各種藥物。在優(yōu)選的方面，所述藥物包括含血清素化合物和另一種腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)、吸收差的物質(zhì)、吸收差的抗生素和化合物，按照主要的藥理位置在肝臟中起作用。以上總體性的描述和下面的對(duì)附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明以及具體實(shí)施方式是示例性的和說(shuō)明性的，并且旨在提供對(duì)請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明的進(jìn)一步解釋。根據(jù)下面對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述，本發(fā)明其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新穎的特點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將顯而易見(jiàn)。附圖說(shuō)明圖1示出顯示整個(gè)GRDF及內(nèi)層的平面尺寸的GRDF設(shè)計(jì)的一種實(shí)施方式。圖2A在截面圖(A)中示出單個(gè)立即釋放層布置在外部的頂部上單個(gè)立即釋放層的截面圖。圖2B在截面圖(B)中示出立即釋放層覆蓋GRDF的整個(gè)表面。圖3示出在實(shí)施例11中說(shuō)明的GRDF劑型的物理尺寸。圖4示出在放置膠囊帽之前折疊在膠囊內(nèi)的GRDF?？梢钥匆?jiàn)折疊體及其折疊幾何形狀。圖5提供了表明GRDF的機(jī)械性能的計(jì)算結(jié)果以及切成狗骨形的膜。標(biāo)記為1、2、3的照片示出在模擬胃液(SGF)中浸漬之后GRDF的機(jī)械測(cè)試的各個(gè)階段。右上角的圖示出用負(fù)荷-位移圖表示的結(jié)果，其中所述測(cè)試的各個(gè)階段分別與在照片1、2、3中所示的各個(gè)階段相對(duì)應(yīng)。圖6示出用于將GRDF層連接在一起的超聲波焊接機(jī)的砧部(A)和焊頭(B)的設(shè)計(jì)。圖7示出在GRDF上的超聲波焊接的圖(A)。用箭頭示出內(nèi)層的邊緣線(xiàn)以及提供GRDF的橫截面上的焊接范圍(B)。圖8示出焊接后的GRDF。圖9示出結(jié)合立即釋放和控釋卡比多巴/左旋多巴GRDF的溶出曲線(xiàn)。圖10和圖11示出在醋酸鹽緩沖液和SGF中展開(kāi)安慰劑GRDF的測(cè)量結(jié)果。圖12示出如在實(shí)施例7中描述的針對(duì)單劑量GRDFCD/LD75/300毫克胃滯留，IR+CR、單劑量IR100/25毫克和單劑量Sinemet25/100毫克的劑量調(diào)整的卡比多巴濃度的平均值。圖13示出如在實(shí)施例10中描述的在用GRDFCD/LD75/300毫克、GRDFCD/LD50/200毫克和IRCD/LD50/200毫克對(duì)受治者進(jìn)行治療的情況下血樣中隨時(shí)間變化的左旋多巴最小二乘平均濃度。具體實(shí)施方式定義本文所用“胃滯留劑型”是指與食物相比具有胃排空延遲的劑型(或者在胃里的滯留超過(guò)食物的滯留)。本文可互換使用的“模擬胃液”與“胃部介質(zhì)”、以及“模擬腸液”與“腸道介質(zhì)”是指出現(xiàn)在胃和腸道中的介質(zhì)，相應(yīng)地，或者是指用于在體外模擬其化學(xué)的和/或酶的環(huán)境的溶液。在實(shí)施例2中描述了一種這樣的介質(zhì)。本文所用術(shù)語(yǔ)“可降解”意指在患者體內(nèi)并且在相應(yīng)時(shí)間段能夠在化學(xué)上和/或物理上減少、溶解或分解。本文所用短語(yǔ)“不立即溶于胃液的聚合物”意思是聚合物在胃腸道中滯留期間將逐漸溶解。本文所用術(shù)語(yǔ)“惰性”是指在內(nèi)層或隔間、外膜、任選層和/或立即釋放層內(nèi)的成分在通常情況下不與活性成分起反應(yīng)或者影響其性能，或者向受治者給藥之后引起任何生物效應(yīng)。本文所用短語(yǔ)“延長(zhǎng)的時(shí)間段”意指輸送的時(shí)間，該輸送的時(shí)間持續(xù)幾個(gè)小時(shí)到大約24小時(shí)，通常在5小時(shí)以上，并經(jīng)常在5小時(shí)到15小時(shí)之間。就聚合物而言，術(shù)語(yǔ)“可膨脹的”和“膨脹”意思是：所述聚合物當(dāng)與所應(yīng)用的環(huán)境中存在的液體接觸時(shí)能夠吸收液體并且擴(kuò)展。本文可互換使用的術(shù)語(yǔ)“活性劑”和“藥物”是指提供治療效果或預(yù)防作用的活性藥物成分(API)、化合物、物質(zhì)的組合物以及它們的混合物。本文提到的“患者”是可能需要接受本發(fā)明的胃滯留藥物劑型的人或非人類(lèi)哺乳動(dòng)物。本文所用“治療(treating或treatment)”是指得到期望的藥理或生理效應(yīng)。該效應(yīng)在如下方面可以是預(yù)防疾病的：防止或部分防止疾病、癥狀或病理狀態(tài)，和/或在如下方面可以是治療疾病的：部分或完全治愈疾病、病癥、癥狀或由病理狀態(tài)引起的反作用。因此，“治療”涵蓋了對(duì)哺乳動(dòng)物尤其是人類(lèi)的疾病的任何治療，包括：(a)防止病理狀態(tài)在個(gè)體中出現(xiàn)，所述個(gè)體可能有產(chǎn)生病理狀態(tài)的傾向但還沒(méi)有診斷出來(lái)具有這種病理狀態(tài)，即：對(duì)可能有傾向產(chǎn)生病理狀態(tài)但還沒(méi)有經(jīng)歷或顯示出所述狀態(tài)的癥狀的受治者而言，使其體內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生病理狀態(tài)的臨床癥狀；(b)抑制，即：阻止或減輕病理狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或者(c)解除與病理狀態(tài)有關(guān)聯(lián)的癥狀。在現(xiàn)有的實(shí)施方式中，胃滯留藥物輸送系統(tǒng)包括內(nèi)層和外層。所述外層由兩個(gè)薄膜形成，所述薄膜比內(nèi)層略微大，并且該薄膜圍繞其邊緣密封或焊接在一起并完全包裹內(nèi)層。伴隨將所述外層連接焊接在一起，所述內(nèi)層的外部也被焊接至所述外層。可選地，在當(dāng)前的實(shí)施方式中，胃滯留藥物輸送系統(tǒng)包括內(nèi)層和外層，而所述外層由兩個(gè)膜形成，所述膜與所述內(nèi)層的大小相等，并且該膜圍繞其邊緣和所述內(nèi)層的外部密封或焊接在一起。任選地，胃滯留藥物輸送系統(tǒng)包括附加層，該附加層的大小大于或等于內(nèi)膜/外膜的組件，并且包裹所述組件以防止所述膜粘附于自身，所述層可由一個(gè)或一個(gè)以上膜形成，以超聲波焊接或以其他方式連接或粘貼至所述組件上，并且可以任選地包括API。所述以超聲波焊接或以其他方式連接的內(nèi)層和外層以手風(fēng)琴式布局的方式進(jìn)行折疊并且置于膠囊中。在一些實(shí)施方式中，所述膠囊由凝膠和羥丙甲纖維素制成。所述層以基本上呈橢圓多邊形的形狀成形，如此使得他們最大限度地填充膠囊內(nèi)的空間。一旦凝膠或羥丙甲纖維素膠囊溶解在胃部介質(zhì)中，則所述內(nèi)層和外層從手風(fēng)琴式折疊取向展開(kāi)成更加平面的取向。由于本發(fā)明的胃滯留藥物劑型具有承受胃部蠕動(dòng)和機(jī)械收縮的能力，并由此以控制的方式將藥物釋放到它的吸收部位上并且不會(huì)過(guò)早地進(jìn)入胃腸道的非吸收區(qū)域，所以本發(fā)明的胃滯留藥物劑型明顯改善了適當(dāng)活性劑的吸收和生物利用度，并且，特別改善了在胃腸道中具有窄吸收窗的藥物的吸收和生物利用度。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述胃滯留藥物劑型在低等或中等熱量飲食情況下，提供具有窄吸收窗的活性劑的胃滯留長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，這與本領(lǐng)域中其他的為正常工作而需要高熱量和高脂肪飲食的劑型不同。此外，向哺乳動(dòng)物施用這些劑型能改善具有窄吸收窗的活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性能。因?yàn)槲笢羲幬飫┬涂赏耆到?，所以它們提供了一種方法來(lái)施用合適劑量的藥物，而不會(huì)產(chǎn)生在藥物釋放之后不會(huì)被排泄掉的非可降解的殘?jiān)?。由于胃滯留藥物劑型結(jié)合了具有平面-手風(fēng)琴式結(jié)構(gòu)的內(nèi)層，在該結(jié)構(gòu)下所有成分是完全可生物降解的，所以該胃滯留藥物劑型穩(wěn)定、完全可降解，并且在胃腸道中提供對(duì)各種藥物的有效輸送。將膨脹的外膜與具有平面手風(fēng)琴式結(jié)構(gòu)的大體上不膨脹的內(nèi)層相結(jié)合，使得一旦所述劑型到達(dá)胃部則所述內(nèi)層經(jīng)受展開(kāi)的過(guò)程，從而延長(zhǎng)了胃滯留時(shí)間并且防止劑型在大量或完全釋放之前被排空。緩釋胃滯留藥物劑型根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方式，提供了用于在胃腸道中緩釋活性劑的穩(wěn)定的、可降解的、多層胃滯留藥物劑型。所述胃滯留藥物劑型包括：i.)內(nèi)層或隔間，其包括活性劑、一種或一種以上聚合物和一種或一種以上改性劑，所述改性劑例如增塑劑和/或增溶劑和/或填充物；ii.)兩個(gè)外膜，每個(gè)膜包括親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種，以及至少一種增塑劑；以及iii.)任選的附加層，該附加層覆蓋每個(gè)外膜并且包括防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜。根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，用于緩釋活性劑的可降解的多層胃滯留藥物劑型可與一個(gè)或一個(gè)以上立即釋放層相結(jié)合以形成用于對(duì)活性劑進(jìn)行立即釋放和緩釋相結(jié)合的可降解的多層胃滯留藥物劑型，所述立即釋放層覆蓋外膜并且包括活性劑、聚合物和任選的本領(lǐng)域已知的其他賦形劑，所述立即釋放層用于立即釋放活性劑。本發(fā)明的胃滯留藥物劑型包括任選的覆蓋每個(gè)外膜并包括防止所述外膜粘附于自身的粉末或薄膜的附加層。其他的有關(guān)立即釋放和控釋劑型的公開(kāi)內(nèi)容在下文提供。內(nèi)層胃滯留藥物劑型的內(nèi)層或隔間包含活性劑以及基本上均勻分布在該內(nèi)層上的聚合物。所述聚合物可以是：不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物、在pH值小于5.5時(shí)基本上不溶解的可降解腸溶性聚合物、疏水性聚合物或它們的混合物。所述內(nèi)層還可包含可接受的醫(yī)藥添加劑，諸如增塑劑、保濕劑、填充劑和其他一些添加劑。適合本發(fā)明的不立即溶于胃液的可降解親水性聚合物的例子有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷和甲基纖維素。優(yōu)選地，所述腸溶性聚合物為聚甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯或羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。上述這些聚合物與活性劑(例如，左旋多巴和/或卡比多巴)相結(jié)合。在下面的表中給出了活性劑和聚合物的示例性的范圍。優(yōu)選地，所述內(nèi)層具有平面手風(fēng)琴式幾何結(jié)構(gòu)。這種幾何結(jié)構(gòu)特征與所述內(nèi)層或隔間內(nèi)的上述聚合物一起為所述內(nèi)層提供了相當(dāng)大的機(jī)械強(qiáng)度。優(yōu)選地，所述內(nèi)層具有楊氏模量為大約0.5Kgf/mm2到15Kgf/mm2的機(jī)械強(qiáng)度。優(yōu)選地，所述機(jī)械強(qiáng)度范圍可以是大約3.0Kgf/mm2到大約10.0Kgf/mm2或大約3.0Kgf/mm2到大約6.0Kgf/mm2。在模擬胃液中1小時(shí)后應(yīng)力會(huì)在大約0.03Kgf/mm2到大約0.6Kgf/mm2的范圍內(nèi)變化，這樣所述胃滯留藥物劑型在模擬胃液中1小時(shí)之內(nèi)達(dá)到其最大的強(qiáng)度?？蛇x地，應(yīng)力的范圍可以是大約0.05Kgf/mm2到大約0.4Kgf/mm2或者大約0.1Kgf/mm2到大約0.4Kgf/mm2?？梢曰谳斔偷幕钚猿煞值奶匦愿淖兯鰞?nèi)層的組成。例如，一些活性成分可能在某些聚合物中比在另外一些聚合物中更易溶解，并且可能需要重新形成內(nèi)層。在一些實(shí)施例中，所述活性成分可能要求形成不能夠使所述內(nèi)層和外膜之間具有有效焊接的內(nèi)層。在這種情形下，所述內(nèi)層可由兩個(gè)或兩個(gè)以上部分組成，其中每個(gè)部分具有確定的功能。在一種實(shí)施例中，中心區(qū)域(免焊接)可由單獨(dú)的薄膜配制以保存所述活性成分，并且被置于所述中心部分中和內(nèi)層薄膜之上，其中所述內(nèi)層薄膜包括支撐所述中心部分的附加部分。所述附加部分于是可以焊接至所述外膜。在另外的實(shí)施例中，盡管不可配制出在胃介質(zhì)中產(chǎn)生必需的機(jī)械強(qiáng)度的所述內(nèi)層，但可以使用至少一層附加層(任選地，不包含藥物)作為支架，于是所配制的藥物儲(chǔ)藏膜可以放置并焊接至或以別的方式連接或粘貼至所述支架的一側(cè)或兩側(cè)，所述組件可以焊接至所述釋放系統(tǒng)的外膜或者其他部件。外膜所述胃滯留藥物劑型的每個(gè)外膜包含親水性聚合物和不溶于胃部介質(zhì)的聚合物的聚合物組合的至少一種和至少一種增塑劑。本發(fā)明的合適成分的例子包括凝膠、羥丙纖維素、羥丙基纖維素、果膠、聚氧化乙烯、淀粉以及玉米膠蛋白。優(yōu)選地，所述親水性聚合物為凝膠。各個(gè)外膜中凝膠的量為總的外膜組成的大約20％到大約45％之間，并且優(yōu)選地，為總的外膜組成的的大約25％到大約35％之間?？梢杂糜谕饽さ哪c溶性聚合物的例子包括羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和聚甲基丙烯酸酯共聚物。優(yōu)選地，所述腸溶性聚合物為A型聚甲基丙烯酸酯共聚物或C型聚甲基丙烯酸酯共聚物。適合本發(fā)明的增塑劑包括各種不同的聚乙二醇、丙三醇、硼酸三乙酯。優(yōu)選地，所述增塑劑為丙烯乙二醇。所述外膜在存在胃液的情況下膨脹并且在模擬腸液中2小時(shí)之內(nèi)完全降解。膨脹的外膜層與不膨脹的具有平面手風(fēng)琴式幾何結(jié)構(gòu)的內(nèi)層結(jié)合使得一旦劑型進(jìn)入胃部所述內(nèi)層就經(jīng)歷展開(kāi)過(guò)程，從而延長(zhǎng)在胃部滯留的時(shí)間并且防止包含藥物的劑型在完全釋放之前被排泄。在一種實(shí)施方式中，所述內(nèi)層具有的膨脹率比所述膜的膨脹率小。所述膜允許胃部介質(zhì)從外界通到所述內(nèi)層，也允許活性劑從所述內(nèi)層通過(guò)所述外膜通到外界。在一些實(shí)施例中，這種輸送動(dòng)力學(xué)可能慢的不可接收。因而在一些實(shí)施方式中，可以在所述外膜上穿一個(gè)或一個(gè)以上孔以幫助通過(guò)所述外膜的傳質(zhì)過(guò)程。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述孔均勻地分布在所配制的藥物層附近的區(qū)域。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，外層不包含任何活性成分。在其他實(shí)施方式中，外層包含一種或一種以上活性成分。任選的附加層本發(fā)明的胃滯留藥物劑型可以還包括覆蓋每個(gè)外膜且包含粉末或薄膜的任選的附加層。在一些實(shí)施例中，可以發(fā)現(xiàn)外層在膠囊中粘在一起，而且當(dāng)所述膠囊溶解時(shí)無(wú)法適當(dāng)?shù)卣归_(kāi)。在這樣的情形下，所述任選的層防止所述外膜自身粘著并且允許GRDF適當(dāng)?shù)卣归_(kāi)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述任選的層包含至少一種粉末，并且任選地包含至少一種聚合物。在其他一些實(shí)施方式中，所述優(yōu)選的聚合物為快速溶解的成膜劑，該成膜劑可以選自但不限于：可溶的纖維素衍生物，即：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素；各個(gè)等級(jí)的聚維酮；聚乙烯醇及其衍生物，也即聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(KollicoatIR)；可溶樹(shù)膠及其他。所述薄膜還可包含表面活性劑、增塑劑及保濕劑。立即釋放層本發(fā)明還考慮將胃腸道中活性劑的立即釋放和控制釋放相結(jié)合的胃滯留藥物劑型。這些劑型包含內(nèi)層或隔間和至少兩個(gè)如上所述外膜，并且還包含一個(gè)或一個(gè)以上覆蓋所述外膜且包含活性劑和可溶性聚合物的立即釋放層，所述可溶性聚合物用于立即釋放該活性劑?？捎糜谒隽⒓瘁尫诺目扇苄跃酆衔锏睦涌梢赃x自：可溶纖維素衍生物，即：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素；各個(gè)等級(jí)的聚維酮；聚乙烯醇及其衍生物，即聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(KollicoatIR)；可溶樹(shù)膠及其他一些膠質(zhì)。所述薄膜還可包含表面活性劑、增塑劑及保濕劑，例如聚乙二醇、各個(gè)等級(jí)的聚山梨酸酯和十二烷基硫酸鈉。所述聚合物的相對(duì)含量可以基于所述活性成分的溶解度進(jìn)行調(diào)整。盡管內(nèi)層和外層通常焊接在一起，但是立即釋放層通常不要求與GRDF裝置的其余部分有這樣堅(jiān)固的連接。而是使立即釋放劑型快速溶解以輸送目標(biāo)藥物。立即釋放層通過(guò)相容的溶劑、超聲波焊接或其他一些手段可以粘貼在GRDF的外側(cè)。能夠添加附加立即釋放層的能力在GRDF的研制中特別有用。通過(guò)將本發(fā)明的立即釋放特性與控制釋放特性結(jié)合，能夠改變目標(biāo)藥物的藥物釋放曲線(xiàn)。因此，病人既可以接收藥物的立即大丸劑量又可以接收活性劑的延長(zhǎng)輸送，其目的在于快速建立該藥物的治療水平并保持所述治療水平持續(xù)一段延長(zhǎng)的時(shí)間段，長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。還需要注意的是通過(guò)本發(fā)明的GRDF輸送多種藥物的能力。本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于輸送單種活性藥劑。而是，可以配制多種藥物并同時(shí)輸送。通過(guò)將立即釋放層和控制釋放層結(jié)合，多種藥物可以根據(jù)具體釋放曲線(xiàn)同時(shí)輸送。例如，實(shí)施例中提供了左旋多巴/卡比多巴的結(jié)合釋放的劑型。所述內(nèi)層或隔間、外膜、任選的層和/或立即釋放層的所有成分在藥學(xué)上可接受且為惰性。涂層作為輸送立即釋放藥物的附加的方法，涂層可以涂覆在包含藥物的膠囊上。當(dāng)進(jìn)入胃部時(shí)，所述涂層會(huì)立即允許釋放該藥物并且改善該藥物的釋放曲線(xiàn)。將涂層應(yīng)用于膠囊的方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。超聲波焊接所述內(nèi)層或隔間、外膜、任選的層和/或立即釋放層可以通過(guò)多種手段互相連接。優(yōu)選地，通過(guò)應(yīng)用超聲波焊接將它們密封。適合這些目的的裝置的例子有Dynamic745超聲波焊機(jī)(RincoUltrasonics公司)，但是也可以采用其他一些裝置。所述焊接通過(guò)將外層焊接在一起并且還將內(nèi)層的邊緣焊接到該外層以將所述內(nèi)層有效地密封在所述外膜內(nèi)。所述焊接還可以使所述層彼此之間有效連接而無(wú)需密封整體封套，這意味著若劑型是相容性的，則無(wú)需相同材料焊接。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的需要，可以采用不同模式和次數(shù)的焊接。盡管所述層的邊緣可以焊接在一起，但是本發(fā)明的實(shí)施方式并不焊接GRDF裝置的中心部分以使保持用于控制釋放的活性藥劑的內(nèi)層的主要部分上的加熱或反應(yīng)最小化。在一些情形中，根據(jù)GRDF的組成可能需要焊接更多的內(nèi)層。GRDF的能力所述胃滯留藥物劑型設(shè)計(jì)為口服給藥，并且壓縮或折疊到容易吞咽的標(biāo)準(zhǔn)尺寸的膠囊中?；钚猿煞只蛞恍┗钚猿煞滞ㄟ^(guò)粉末、細(xì)粒、球狀粒、粒子、微粒、納米顆粒、多顆粒、固溶體、片劑或微囊劑的形式并入手風(fēng)琴式的藥丸中?？梢圆捎梦笢羲幬飫┬洼斔偷幕钚詣┌ㄗ饔糜谝韵虏课坏幕钚詣耗┥疑窠?jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、氣候位點(diǎn)(synopticsites)、神經(jīng)效應(yīng)接合點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。特別優(yōu)選的是用于治療胃腸道疾病的活性劑，所述胃腸道疾病包括但不限于：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、Zollinger-Ellison綜合癥、胃食管反流疾病、糜爛性食管炎、胃炎、胃癌和胃痙攣。除了本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其他一些可通過(guò)胃滯留裝置輸送的情況外，還可預(yù)想其他一些適應(yīng)癥，諸如癌癥、感染和代謝紊亂之類(lèi)的病癥。例如，適合的活性劑包括：蛋白質(zhì)、酶類(lèi)、酶抑制劑、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、肽、多肽、類(lèi)固醇、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、精神強(qiáng)奮劑、鎮(zhèn)定劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、肌肉松弛劑、抗帕金森藥劑、鎮(zhèn)痛劑、免疫抑制劑、消炎藥、抗組胺藥、局部麻醉、肌肉收縮劑、抗菌劑、抗瘧藥物、抗病毒劑，抗生素藥劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗痛風(fēng)劑、抗肥胖劑、抗糖尿病藥劑、抗高膽固醇劑、激素藥劑(包括：避孕劑)、擬交感神經(jīng)能藥、抗高血壓藥物、利尿劑、血脂調(diào)節(jié)劑、ACE抑制劑、鉍鹽、合成前列腺素、抗雄激素劑、抗寄生蟲(chóng)劑、腫瘤藥劑、抗腫瘤藥劑、抗高血糖藥、降糖藥、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、生長(zhǎng)補(bǔ)充劑、脂肪、眼科藥物、抗腸炎劑、電解劑和診斷劑。優(yōu)選地，所述活性劑在胃腸道中具有窄吸收窗。抗病毒劑、抗真菌劑和抗生素劑(包括磺胺，喹諾酮，青霉素，頭孢菌素，氨基糖苷，四環(huán)素)是在胃腸道中具有窄吸收窗的活性劑的典型藥物類(lèi)別。藥物的具體例子包括但不限于：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、zolentine、甲硝噠唑、替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、米諾環(huán)素、四環(huán)素、生長(zhǎng)抑制素類(lèi)似物，還包括卡比多巴和左旋多巴。此外，例如，局部作用的活性劑為：用于治療局部感染的藥物、用于治療各種不同胃腸道疾病和病癥的藥物、用于治療代謝紊亂的藥物、用于治療局部癌癥的藥物或用于治療癌癥相關(guān)疾病的藥物。更為具體地，就這一點(diǎn)而言，相關(guān)的活性劑為當(dāng)炎性腸疾病發(fā)生時(shí)必須在發(fā)炎腸道給藥的活性劑，例如甲硝噠唑、萬(wàn)古霉素、布地奈德以及其他一些活性劑，發(fā)炎組織非?？焖俚嘏趴账龌钚詣?huì)使所述活性劑的功效減弱。這些物質(zhì)可能全身性吸收比較差，例如萬(wàn)古霉素，或可能并入靶向輸送系統(tǒng)，例如布地奈德。根據(jù)本發(fā)明可配制的其他一些藥物包括用于治療帕金森氏病的藥物。老年人最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一的帕金森氏病(PD)的緩慢進(jìn)行性臨床癥狀特點(diǎn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵直和步態(tài)不穩(wěn)。PD還可能伴隨吞咽困難、嗅覺(jué)失靈、言語(yǔ)困難、抑郁和癡呆。PD的發(fā)病機(jī)制涉及黑質(zhì)致密部?jī)?nèi)多巴胺能神經(jīng)元的退化以及隨之導(dǎo)致的基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的缺失。由于多巴胺不能穿過(guò)血腦屏障，左旋多巴(LD)(通過(guò)CNS內(nèi)的L-氨基酸多巴脫羧酶LD酶脫羧基化為多巴胺)在治療上用于重新補(bǔ)給大腦內(nèi)衰竭的多巴胺貯液囊。LD被認(rèn)為是治療帕金森氏病最有療效的藥物。脫羧反應(yīng)在某些情形下還可以在神經(jīng)末梢區(qū)域發(fā)生，甚至在左旋多巴達(dá)到大腦前發(fā)生反應(yīng)。因此左旋多巴通常與有效的L-氨基酸多巴脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴)一起給藥。在所述神經(jīng)末梢區(qū)域內(nèi)抑制左旋多巴脫羧基減少了神經(jīng)末梢區(qū)域內(nèi)多巴胺的形成并降低了多巴胺產(chǎn)生的副作用(即，起立性低血壓、惡心和嘔吐)，同時(shí)提高了CNS內(nèi)左旋多巴的生物利用度。卡比多巴/左旋多巴在商業(yè)上可作為組合產(chǎn)品用，二者都作為立即釋放片劑(例如Merck&Co.,Inc.)或控制釋放片劑(例如Sinemet-Merck&Co.,Inc.)。缺少卡比多巴(CD)的LD的血漿半衰期大約50分鐘。當(dāng)CD和LD一起給藥時(shí)，LD的半衰期增至大約1.5小時(shí)。在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，的LD片劑的生物利用度大約為99％，這與卡比多巴和LD的伴隨給藥有關(guān)。盡管LD是治療帕金森氏病最有效的治療藥物，但是在該藥物的長(zhǎng)期使用上還存在問(wèn)題。在初期，PD病人使用LD還不錯(cuò)，病人對(duì)每劑LD產(chǎn)生持續(xù)響應(yīng)。但是，隨著時(shí)間推移，每劑后所述響應(yīng)的持續(xù)時(shí)間會(huì)下降，導(dǎo)致“藥效漸失”，在這種情況下所述藥物在下一劑藥物到達(dá)治療水平前不起作用。隨著疾病發(fā)展，病人將遭受更長(zhǎng)的LD不起作用的“關(guān)閉(OFF)”期。此外，LD治療的致殘的副作用為動(dòng)作障礙，通常是峰值劑量導(dǎo)致的副作用。藥效漸失和動(dòng)作障礙這兩種現(xiàn)象都被認(rèn)為是由于紋狀多巴胺受體的脈動(dòng)刺激和多巴胺峰值和谷值水平之間大的差異引起。因此，通過(guò)采用控制釋放產(chǎn)品治療或者通過(guò)提高劑量的頻率來(lái)提供持續(xù)的而非脈動(dòng)的多巴胺刺激是有益的。目前可用的控制釋放LD治療(Sinemet)顯示出降低的LD生物利用度和功效，這是由于LD主要在腸道上部被吸收而已穿過(guò)所述吸收區(qū)域的緩釋產(chǎn)品無(wú)法起作用。本發(fā)明的GRDF劑型保持LD的控制釋放，也就是將控制釋放保持在所述吸收區(qū)域(腸道上部)或者該吸收區(qū)域之上，具有極微的峰值/谷值波動(dòng)，從而從功效和安全特性角度來(lái)說(shuō)提供最有益的治療。本發(fā)明的胃滯留劑型可在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)以持續(xù)的形式或以立即和持續(xù)相結(jié)合的形式方便地釋放活性劑，同時(shí)在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持較高的藥物生物利用度。通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的具體內(nèi)容，所述實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明，而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。根據(jù)本文公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)、附圖和權(quán)利要求，這些實(shí)施例的變化和等同實(shí)施例對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。在低等和中等熱量飲食下的胃部滯留胃滯留藥物劑型在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持其物理完整，這樣活性劑在低等熱量或中等熱量飲食下能在胃部滯留長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。采用低等熱量或中等熱量飲食是有利的，因?yàn)檫@符合病人的正常飲食習(xí)慣，并且不要求在每次GRDF給藥情況中進(jìn)行過(guò)量飲食。盡管GRDF可以在胃部滯留延長(zhǎng)的時(shí)間段，但是GRDF所有的成分都是可降解的并且所述成分一旦到達(dá)腸道就會(huì)發(fā)生徹底分解。通過(guò)下述實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明。所述實(shí)施例僅為闡述而無(wú)意將本發(fā)明限定于本文所述的特定實(shí)施方式。實(shí)施例實(shí)施例1：GRDF的超聲波焊接為了焊接GRDF的膜層，采用RincoUltrasonics公司的Dynamic745超聲波焊機(jī)，其使用以下參數(shù)：超聲波焊接參數(shù)觸發(fā)器275N觸發(fā)力升程380N/s熔化時(shí)間650ms觸發(fā)力升程600N/s振幅9固化力600N保壓時(shí)間600ms圖6和圖7示出用于將GRDF的膜層焊接在一起的超聲波焊接機(jī)器的砧部和焊頭的設(shè)計(jì)。此外，還提供了所述焊接區(qū)域范圍的橫截面視圖。圖8示出采用超聲波將外層彼此焊接形成包圍內(nèi)層的封套的GRDF的一部分的放大圖片。還可看見(jiàn)所述內(nèi)層邊緣部分和外層之間的焊接。實(shí)施例2：GRDF的展開(kāi)以下數(shù)據(jù)表明：本發(fā)明的GRDF在短時(shí)間段內(nèi)展開(kāi)并且在活性成分釋放和展開(kāi)之前不會(huì)很快地通過(guò)胃部。下面的實(shí)驗(yàn)在安慰劑GRDF首先裝入膠囊然后置于SGFpH1.2或者醋酸鹽緩沖液(USP)pH4.1(USPApparatus2,50rpm)中進(jìn)行。15分鐘后肉眼檢查到GRDF。此外，在介質(zhì)中30分鐘后、60分鐘后和120分鐘后測(cè)量所述手風(fēng)琴式薄板沿其最長(zhǎng)維度的長(zhǎng)度。完全平坦的裝置具有的長(zhǎng)度為45mm。結(jié)果參見(jiàn)圖10和圖11。所述裝置用30分鐘展開(kāi)。15分鐘時(shí)肉眼檢查顯示：藥丸已溶解并且所述裝置已展開(kāi)到與30分鐘時(shí)所看到的大約相同的尺寸。實(shí)施例3：GRDF的機(jī)械性能測(cè)試了GRDF及其膜層的機(jī)械性能。結(jié)果參見(jiàn)圖5。為了確定它們的機(jī)械性能，測(cè)試了完整的GRDF以及切成狗骨狀的樣品。給出了應(yīng)變值、負(fù)荷值、應(yīng)力值和楊氏模量的值。實(shí)施例4：GRDF的降解性以下結(jié)果表明本發(fā)明的GRDF一旦進(jìn)入類(lèi)似腸道的環(huán)境就會(huì)完全生物降解。四種GRDF裝置放入模擬腸液中(USPSIF)并且每小時(shí)檢查一次，持續(xù)三小時(shí)。所述裝置不是先裝入藥丸中，而是直接放入SIF。三小時(shí)之后，所述裝置已溶解。實(shí)施例5：卡比多巴-左旋多巴GRDF劑型制作的GRDF的內(nèi)層、外層和立即釋放層所采用的成分如下表：實(shí)施例6：卡比多巴-左旋多巴GRDF釋放特性曲線(xiàn)為了說(shuō)明所述GRDF具有提供活性成分立即釋放和控制釋放兩種釋放的能力，確定了上述卡比多巴-左旋多巴GRDF(實(shí)施例5)的釋放特性曲線(xiàn)?？ū榷喟秃妥笮喟驮诳偭恐蟹謩e占75mg和300mg。具體地，卡比多巴在立即釋放層中含有30mg，在提供給病人作為控制釋放的內(nèi)層中含有45mg。對(duì)于左旋多巴，在立即釋放層中有100mg，在內(nèi)層中有200mg。實(shí)驗(yàn)在pH為4.1的醋酸鹽緩沖液(USP)、50rpm的USP裝置2中進(jìn)行。如圖9所示，兩種藥物在1個(gè)小時(shí)內(nèi)立即釋放并且可看到延長(zhǎng)釋放持續(xù)8小時(shí)。這些實(shí)驗(yàn)顯示出采用本發(fā)明的GRDF能夠同時(shí)有效輸送一種或多種藥物的能力。如果同時(shí)輸送，所述藥物可集中在立即釋放層和控制釋放層以在同一系統(tǒng)中提供所期望的釋放曲線(xiàn)和釋放特性。實(shí)施例7：比較健康者中卡比多巴/左旋多巴GRDF的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)和立即釋放和控制釋放Sinemet的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)研究在健康者中實(shí)施三向交叉研究以評(píng)估兩種GRDF左旋多巴/卡比多巴(LD/CD)劑型單次劑量的藥代動(dòng)力學(xué)特性。男性健康者便餐后服用的單次劑量(包含左旋多巴300mg、卡比多巴75mg)的GRDFLD/CD(實(shí)施例5中的劑型)與(包含左旋多巴100mg、卡比多巴25mg)和Sinemet(包含左旋多巴200mg、卡比多巴50mg)進(jìn)行比較。左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)特性缺少卡比多巴的左旋多巴的血漿半衰期為大約50分鐘。當(dāng)卡比多巴和左旋多巴一起給藥時(shí)，左旋多巴的半衰期增至大約1.5小時(shí)。在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，相對(duì)于卡比多巴和左旋多巴的伴隨給藥，藥片中卡比多巴的生物利用度為大約99％?？ū榷喟鸵种粕窠?jīng)末梢區(qū)域的左旋多巴脫羧基。它不能穿過(guò)血腦屏障，無(wú)法影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)左旋多巴的代謝?？ū榷喟褪巩a(chǎn)生給定響應(yīng)所要求的左旋多巴的量縮減了大約75％，并且當(dāng)與左旋多巴一起給藥時(shí)，提高了血漿水平和左旋多巴的血漿半衰期，并降低了血漿和尿中的多巴胺和高香草酸。在臨床藥理研究中，卡比多巴和左旋多巴兩種藥物同時(shí)給藥與所述兩種藥物分別給藥相比產(chǎn)生更大的左旋多巴尿排泄與多巴胺排泄的比例。采用左旋多巴治療帕金森氏病的病人可能發(fā)生癥狀波動(dòng)，表現(xiàn)為劑末復(fù)發(fā)、劑峰運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)不能。癥狀波動(dòng)的晚期形式(“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象)表現(xiàn)為活動(dòng)性和不動(dòng)性之間不可預(yù)知的擺動(dòng)。盡管癥狀波動(dòng)的原因沒(méi)有被完全認(rèn)識(shí)，但是在某些病人中癥狀波動(dòng)可以通過(guò)產(chǎn)生穩(wěn)定左旋多巴血漿水平的治療方案來(lái)減弱。目前的左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)劑型提供控制釋放成分持續(xù)4到6小時(shí)。然而，這種組合的緩釋產(chǎn)品具有的全身生物利用度(70％到75％)低于立即釋放產(chǎn)品的全身生物利用度(99％)，而且要達(dá)到相同程度的癥狀緩解可能需要增加日用劑量。對(duì)于每天總的300mg到400mg的左旋多巴用量，通常LD/CD的初始劑量為左旋多巴100mg、卡比多巴25mg，一天3到4次。為了研究，對(duì)于600mg的左旋多巴日用總劑量，計(jì)劃采用GRDFCD/LD75/300mg。由于可以通過(guò)食用高脂肪、高熱量的食物來(lái)實(shí)現(xiàn)胃滯留(食物滯留)，因而真正的胃內(nèi)滯留在食用低熱量早餐的健康者身上評(píng)定出。產(chǎn)品A.參照產(chǎn)品B.參照產(chǎn)品C.參照產(chǎn)品治療單中心、開(kāi)放式、單劑量、三向交叉藥理實(shí)驗(yàn)研究在年齡介于18到55歲之間的24位男性健康者中進(jìn)行。成年健康者參與3個(gè)研究日，在每個(gè)研究日之間具有至少1周的緩沖期。所有的口服劑型在簡(jiǎn)單早餐后用240ml水整個(gè)吞下。在整個(gè)所述研究日內(nèi)向所有健康者提供標(biāo)準(zhǔn)餐。在服藥之前抽取靜脈血樣本，然后頻繁比對(duì)所述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性能。分析左旋多巴的血漿水平。圖12和下表中顯示出所述研究的結(jié)果。左旋多巴的結(jié)果對(duì)于對(duì)數(shù)變換數(shù)據(jù)(Ln)LSmeans為幾何平均值，比值為幾何平均比值。AUC＝AUC0-tMRT＝平均滯留時(shí)間(小時(shí))_DA＝指示參數(shù)根據(jù)劑量調(diào)整(Dose-Adjusted)至300mgCV％＝估計(jì)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)的波動(dòng)參數(shù)**＝p<0.05，空白項(xiàng)表示p>0.05(調(diào)整以用于多重配對(duì)比較)所述結(jié)果表明：與所述參照產(chǎn)品相比，GRDFLD/CD延長(zhǎng)了在胃內(nèi)的滯留時(shí)間而且活性成分的控制釋放持續(xù)5小時(shí)。GRDFLD/CD提供了活性成分在其吸收窗之上的部位的延長(zhǎng)釋放和在血漿水平幾乎沒(méi)有波動(dòng)下改善了生物利用度，從而提供了穩(wěn)定的左旋多巴和卡比多巴血漿水平。已知，采用左旋多巴治療帕金森氏病的病人可能發(fā)生癥狀波動(dòng)，表現(xiàn)為劑末復(fù)發(fā)、劑峰運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)不能。這些癥狀可以通過(guò)產(chǎn)生穩(wěn)定左旋多巴血漿水平的治療方案來(lái)減弱。通過(guò)提供快速上升而又穩(wěn)定的左旋多巴和卡比多巴水平，GRDFLD/CD滿(mǎn)足了LD/CD的立即釋放機(jī)制與控制釋放機(jī)制結(jié)合的需要，該結(jié)合提供穩(wěn)定的左旋多巴和卡比多巴水平，從而使得每天服用劑量更少、病人的反應(yīng)和依順性更好。實(shí)施例8：GRDF劑型在健康者和帕金森氏病人體內(nèi)的胃滯留功效為了確定GRDF劑型的胃滯留功效，采用MRI實(shí)施了各種不同安慰劑GRDF的臨床實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)研究的GRDF的藥物貯藏層并不包含活性成分。取而代之，所述藥物貯藏層包含的是在核磁共振成像(MRI)中可見(jiàn)的氧化鐵食用色素(sicovitblackel72)。這些MRI研究的結(jié)果表明：健康志愿者體內(nèi)GRDF劑型在胃內(nèi)滯留持續(xù)7到13小時(shí)，而帕金森氏病人體內(nèi)GRDF劑型在胃內(nèi)滯留持續(xù)7到24小時(shí)。實(shí)施例9：卡比多巴-左旋多巴GRDF劑型還制備了三種額外的GRDF劑型。mg/GRDF左旋多巴200.0卡比多巴50.0氫氧化鉀6.0丙二醇94.2凝膠(魚(yú)膠)94.2聚丙烯酸樹(shù)脂L100-5523.5聚丙烯酸樹(shù)脂L100184.4聚丙烯酸樹(shù)脂S10047.1聚乙二醇40013.1吐溫8011.8聚乙烯吡咯烷酮(科利當(dāng))90F13.7LutrolF127(泊洛沙姆407)89.3總量827.3實(shí)施例10：比較健康者體內(nèi)卡比多巴/左旋多巴GRDF立即釋放和控制釋放特性與立即釋放和控制釋放Sinemet的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究目的本研究的目的是為了評(píng)估GRDFCD/LD的最佳特性曲線(xiàn)，通過(guò)以下方式來(lái)評(píng)價(jià)：在口服單次劑量的具有不同釋放特性范圍的三種不同控制釋放GRDFCD/LD劑型(實(shí)施例9)之后，比較左旋多巴和卡比多巴的藥代動(dòng)力學(xué)特性曲線(xiàn)與單次劑量的參照劑型(50/200mg，以?xún)善?5/100mgIR片劑給藥)的藥代動(dòng)力學(xué)特性曲線(xiàn)。附加的目的在于監(jiān)測(cè)研究期間實(shí)驗(yàn)對(duì)象的不良事件以及比較所述測(cè)試劑型和參照劑型的安全性。研究設(shè)計(jì)本研究設(shè)計(jì)為單中心、隨機(jī)、單劑量、開(kāi)放式、四向交叉、四次治療(four-treatment)、比較交叉的研究。本研究包括四個(gè)完全相同的給藥周期，其中每個(gè)周期包括一個(gè)卡比多巴預(yù)治療日和一個(gè)研究藥物給藥日，在所述研究藥物給藥日內(nèi)在輕中型熱量早餐后服用單次劑量的所述測(cè)試劑型中的一種或所述參照藥物。服藥之后進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)血液取樣和持續(xù)24小時(shí)的不良事件監(jiān)測(cè)。在便餐后，單次劑量的GRDFCD/LD(包含左旋多巴200mg或300mg，卡比多巴50mg或75mg)給24位年齡介于18歲到55歲之間的男性健康者服用。為GRDFCD/LD制定左旋多巴總?cè)沼昧?00mg-600mg的醫(yī)囑式服用表。所述GRDFCD/LD被配制為以立即釋放和控制釋放結(jié)合的形式釋放其兩種活性成分以提供快速又穩(wěn)定的左旋多巴水平。因?yàn)榈鞍着c左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)吸收，因此本研究在低蛋白含量的中低熱量早餐后測(cè)試所述胃滯留控制釋放GRDFCD/LD的藥代動(dòng)力學(xué)特性。產(chǎn)品所述75/300mg劑量在兩種劑型(a和b)中進(jìn)行了測(cè)試，所述50/200mg劑量在一種劑型中進(jìn)行了測(cè)試。所述實(shí)驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)的分配到唯一的治療組中。研究步驟在室溫下用240ml水整個(gè)吞下所述研究藥物。每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象在每次治療之間會(huì)經(jīng)歷至少7天的緩沖期。為了測(cè)量每次研究期間卡比多巴和左旋多巴的血漿水平，每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象采集17個(gè)連續(xù)血樣。算出左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。左旋多巴的結(jié)果圖13和下面的圖表中顯示出21位志愿者的左旋多巴的結(jié)果。最小二乘幾何平均值的比值的90％置信區(qū)間所述結(jié)果顯示左旋多巴的胃滯留控制釋放輸送產(chǎn)生了真正的控制釋放行為。正如所預(yù)期的那樣，兩種胃滯留劑型都顯示了類(lèi)似的生物利用度，稍遜于低劑量GRDF和所述立即釋放劑型。與立即釋放劑型相比，胃滯留控制釋放產(chǎn)品的平均停留時(shí)間增加了兩倍或者更多。Cmax與劑量之間明顯沒(méi)有比例關(guān)系，并且這與真正的控制釋放行為一致。實(shí)施例11：卡比多巴-左旋多巴GRDF劑型還制備了兩種其他GRDF劑型，其內(nèi)層、外層和立即釋放層采用的成分如下表：實(shí)施例12：卡比多巴-左旋多巴GRDF釋放特性為了說(shuō)明所述GRDF既提供活性成分的立即釋放又提供活性成分的控制釋放的能力，確定上述兩種GRDF劑型的釋放特性。卡比多巴和左旋多巴分別在總量中占50mg和250mg或者50mg和375mg(實(shí)施例11)。具體地，在立即釋放層中含有25mg卡比多巴，在內(nèi)層中含有以控制釋放方式提供給病人的25mg卡比多巴。對(duì)于左旋多巴，在所述立即釋放層中含有70mg或者100mg，在所述內(nèi)層中含有180mg或者275mg。實(shí)驗(yàn)在pH為4.1的醋酸鹽緩沖液(USP)(USPApparatus2，50rmp)中進(jìn)行。兩種藥物的立即釋放發(fā)生在1小時(shí)內(nèi)，而對(duì)于250mg的左旋多巴延長(zhǎng)釋放持續(xù)達(dá)12小時(shí)，對(duì)于375mg的左旋多巴延長(zhǎng)釋放持續(xù)達(dá)16小時(shí)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3