本發(fā)明涉及以水溶性殼聚糖和油性單體形成膠囊殼體；并用脂溶性藥物在位包囊形成核心，制備成納米緩釋膠囊。此方法涉及細(xì)乳液聚合和生物高分子等領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：
傳統(tǒng)藥物釋放方式，藥物濃度只能在人體內(nèi)的維持較短的時(shí)間，血液或在體內(nèi)組織中的藥物濃度波動(dòng)較大。因此，制備能夠緩慢釋放藥物成分的緩釋性長效。藥品在治療中經(jīng)常是非常需要的。要制備緩釋長效藥品，關(guān)鍵是要制備能使被承載的藥物緩慢釋放的載體材料?，F(xiàn)在已發(fā)明了多種緩釋材料，例如，用聚羥基丁酸酯包裹安定，用殼聚糖作為緩釋體等。傳統(tǒng)的緩釋載體一般尺寸位微米級(jí)別，納米級(jí)別的載體由于容易產(chǎn)生團(tuán)聚，因此一般應(yīng)用較少。
殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過脫乙酰作用得到的，化學(xué)名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。自1859年，法國人Rouget首先得到殼聚糖后，這種天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等優(yōu)良性能被各行各業(yè)廣泛關(guān)注，在醫(yī)藥、生化和生物醫(yī)學(xué)工程等諸多領(lǐng)域的應(yīng)用研究取得了重大進(jìn)展。
細(xì)乳液聚合與普通乳液聚合的區(qū)別是在體系中引進(jìn)助乳化劑，并采用了微乳化工藝，這樣使原來較大的單體液滴被分散成更小的單體亞微液滴。細(xì)乳液聚合在合成上具有一定的優(yōu)點(diǎn)，比如粒徑尺寸為50～500納米。以膠束形式存在的乳化劑轉(zhuǎn)移到單體亞微液滴表面上，膠束數(shù)量減少，因此單體亞微液滴就成為引發(fā)成核的主要位置。由于單體液滴成核，單體液滴成為聚合場所，因此一些藥物可以溶解在單體或溶劑中，聚合成納米膠囊。通過研究發(fā)現(xiàn)，單體液滴剛成為聚合場所時(shí)，一些天然聚合物如殼聚糖等有助于將單體穩(wěn)定成亞微米單體液滴。因此殼聚糖可以在細(xì)乳液聚合中起到穩(wěn)定單體小液滴的作用。在酸性水溶液中，殼聚糖接枝物的溶解度變大，可以使用一些油溶性單體和殼聚糖在小液滴殼體發(fā)生接枝反應(yīng)，形成納米膠囊的殼體；同時(shí)加入微量的交聯(lián)劑使脂溶性藥物被約束在膠囊內(nèi)部，在使用中起到緩釋作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
:
本發(fā)明的目的是通過細(xì)乳液聚合形成接枝殼聚糖殼體，同時(shí)一步法使緩釋藥物約束在膠囊內(nèi)部，分離后使藥物膠囊可以應(yīng)用在脂溶性藥物緩釋方面。
以上聚合物的合成，按照下述步驟進(jìn)行：
（1）含殼聚糖水相的配制：
室溫下，將殼聚糖加入一定酸性的去離子水中，溫和攪拌至完全溶解；加入定量丙烯酸鈉，攪拌15分鐘后形成水相體系；
（2）含藥物油相的配制：
在室溫下，一定量的藥物溶解在油性溶劑中；加入少量的單體和交聯(lián)劑混合后攪拌15分鐘后形成油相體系；
（3）殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊的制備
將步驟（1）形成含殼聚糖水相和步驟（2）含藥物油相按照一定的比例混合，混合后用磁力攪拌機(jī)攪拌15分鐘預(yù)乳化，加入少量的光引發(fā)劑后，用450W超聲細(xì)胞粉碎機(jī)以90%的輸出功率超聲5分鐘（冰水冷卻）。將2000W紫外光源放置在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)內(nèi)，同時(shí)用30%的輸出功率超聲45分鐘，溫度維持在60℃，得到穩(wěn)定的細(xì)乳液預(yù)聚體；細(xì)乳液預(yù)聚體轉(zhuǎn)移進(jìn)入換氮后的反應(yīng)釜中，加入引發(fā)劑升溫后引發(fā)聚合，反應(yīng)5小時(shí)結(jié)束反應(yīng)。得到的乳液經(jīng)過噴霧干燥后得到殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊。
其中步驟（1）中殼聚糖用量和去離子水質(zhì)量用量比為1-4:100，pH值為5；
其中步驟（1）加入的丙烯酸鈉用量和去離子水質(zhì)量用量比為3:100。
其中步驟（2）中脂溶性藥物有維生素A、D、E或K等，以及可溶解在油性溶劑中的藥物等；油性溶劑可以為植物油，油酸乙酯，苯甲酸芐酯等，脂溶性藥物和油性溶劑質(zhì)量比為5-20:100；單體為甲基丙烯酸甲酯，用量和油性溶劑質(zhì)量用量比為10-20:100；交聯(lián)劑為1, 3-二甘油醇酸二丙烯酸酯，用量和甲基丙烯酸甲酯單體質(zhì)量用量比為0.1-1:100。
其中步驟（3）步驟（1）形成含殼聚糖水相和步驟（2）含藥物油相混合質(zhì)量比例比為100:10-30；
其中步驟（3）中光引發(fā)劑為2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羥基環(huán)己基苯基甲酮和2-甲基-2-(4-嗎啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮等，用量和含殼聚糖水相質(zhì)量用量比為2:1000；
其中步驟（3）中引發(fā)劑為過硫酸鉀，過硫酸鉀的用量和含殼聚糖水相質(zhì)量用量比為5:1000；聚合反應(yīng)溫度為80℃。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明采用改性殼聚糖為基材，脂溶性藥物為內(nèi)容藥物，通過細(xì)乳液聚合的方法在位形成以改性殼聚糖為殼體脂溶藥物為殼體的細(xì)乳液乳膠粒子，最后通過噴霧干燥制備了殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊，具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、利用紫外光引發(fā)和超聲的方法形成穩(wěn)定劑穩(wěn)定細(xì)乳液預(yù)聚體；2、以改性殼聚糖為納米膠囊殼體，細(xì)乳液粒徑一般為200納米左右，粒徑分布均勻；乳膠粒子方法可以形成穩(wěn)定的脂溶性緩釋藥物細(xì)乳液； 3、通過噴霧干燥方法形成的脂溶性藥物的緩釋納米膠囊，緩釋性能良好。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
實(shí)施例1
（1）含殼聚糖水相的配制：
室溫下，將1克殼聚糖加入pH值為5的100克去離子水中，溫和攪拌至完全溶解；加入3克丙烯酸鈉，攪拌15分鐘后形成水相體系；
（2）含藥物油相的配制：
在室溫下，5克的維生素A溶解在100克植物油中；加入10克甲基丙烯酸甲酯單體和0.01克1, 3-二甘油醇酸二丙烯酸酯混合后攪拌15分鐘后形成油相體系；
（3）殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊的制備
將步驟（1）形成含殼聚糖水相100克和步驟（2）含藥物油相10克混合，混合后用磁力攪拌機(jī)攪拌15分鐘預(yù)乳化，加入0.2克2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮光引發(fā)劑后，用450W超聲細(xì)胞粉碎機(jī)90%功率超聲5分鐘（冰水冷卻）。將2000W紫外光源放置在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)內(nèi)，同時(shí)用30%功率超聲45分鐘，得到穩(wěn)定的細(xì)乳液預(yù)聚體；細(xì)乳液預(yù)聚體轉(zhuǎn)移進(jìn)入換氮后的反應(yīng)釜中，加入0.5克過硫酸鉀引發(fā)劑升溫至80℃后引發(fā)聚合，反應(yīng)5小時(shí)結(jié)束反應(yīng)。得到的乳液經(jīng)過噴霧干燥后得到殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊。
脂溶性藥物緩釋膠囊粒徑測試為210納米，分散指數(shù)0.06（馬爾文激光粒徑分析儀數(shù)據(jù)）。將1克藥物放置在流動(dòng)的70%乙醇溶液中，流動(dòng)速度為20克/小時(shí)，緩釋時(shí)間為28小時(shí)，緩釋量平緩，28小時(shí)后維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊殘余量為4%（比較初始維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊的濃度）。
實(shí)施例2
（1）含殼聚糖水相的配制：
室溫下，將4克殼聚糖加入pH值為5的100克去離子水中，溫和攪拌至完全溶解；加入3克丙烯酸鈉，攪拌15分鐘后形成水相體系；
（2）含藥物油相的配制：
在室溫下，20克的維生素A溶解在100克植物油中；加入20克甲基丙烯酸甲酯單體和0.2克1, 3-二甘油醇酸二丙烯酸酯混合后攪拌15分鐘后形成油相體系；
（3）殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊的制備
將步驟（1）形成含殼聚糖水相100克和步驟（2）含藥物油相30克混合，混合后用磁力攪拌機(jī)攪拌15分鐘預(yù)乳化，加入0.2克2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮光引發(fā)劑后，用450W超聲細(xì)胞粉碎機(jī)90%功率超聲5分鐘（冰水冷卻）。將2000W紫外光源放置在超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)內(nèi)，同時(shí)用30%功率超聲45分鐘，得到穩(wěn)定的細(xì)乳液預(yù)聚體；細(xì)乳液預(yù)聚體轉(zhuǎn)移進(jìn)入換氮后的反應(yīng)釜中，加入0.5克過硫酸鉀引發(fā)劑升溫至80℃后引發(fā)聚合，反應(yīng)5小時(shí)結(jié)束反應(yīng)。得到的乳液經(jīng)過噴霧干燥后得到殼聚糖為殼體脂溶性藥物緩釋膠囊。
脂溶性藥物緩釋膠囊粒徑測試為160納米，分散指數(shù)0.09（馬爾文激光粒徑分析儀數(shù)據(jù)）。將1克藥物放置在流動(dòng)的70%乙醇溶液中，流動(dòng)速度為20克/小時(shí)，緩釋時(shí)間為72小時(shí)，緩釋量平緩，72小時(shí)后維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊殘余量為3%（比較初始維生素A在脂溶性藥物緩釋膠囊的濃度）。
上述對(duì)實(shí)施例的描述是為便于該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能理解和應(yīng)用本發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域的人員顯然可以容易地對(duì)這些實(shí)施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動(dòng)。因此，本發(fā)明不限于這里的實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，對(duì)于本發(fā)明做出的修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。