本發(fā)明涉及一種其上涂布有生物活性材料的醫(yī)療裝置和一種用于制造所述裝置的方法。
背景技術(shù)：
：可通過將醫(yī)療裝置植入患者體內(nèi)來治療身體的病癥和疾病。此類醫(yī)療裝置可涂布有一種生物活性材料，該生物活性材料適用于治療病癥或疾病，或適用于防止由于外科手術(shù)的結(jié)果而出現(xiàn)其他病癥或疾病。例如，可通過將支架插入脈管中以便打開該脈管并且允許適當(dāng)血液流過其中來治療狹窄血管。然而，在該過程之后，支架在血管中的存在可導(dǎo)致外圍組織的纖維化和血栓癥的發(fā)展，這些一起可導(dǎo)致血管的進(jìn)一步狹窄或閉塞。為減少此類再狹窄發(fā)生的可能性，該支架可涂布有諸如紫杉醇的藥物以便抑制植入裝置周圍的細(xì)胞增殖。其他病癥和疾病可用以下者來治療：插入食道、氣管、結(jié)腸、膽道、泌尿道和身體其他位置中的支架、導(dǎo)管、套管和其他醫(yī)療裝置，或矯形裝置、植入物或替換物。這些裝置中的任一種可涂布有待遞送在鄰近可植入裝置的位置處的生物活性材料。聚合物基載體材料已被用來將藥物粘附到用于遞送到患者體內(nèi)的支架上，然而，這些聚合物載體可能具有患者不期望的不良副作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明試圖提供一種其上涂布有生物活性材料的改善的可植入醫(yī)療裝置和一種用于制造所述裝置的改善方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種可植入醫(yī)療裝置，該可植入醫(yī)療裝置包括至少一個(gè)接觸表面，該至少一個(gè)接觸表面上直接涂布有一種生物活性材料，其中該至少一個(gè)接觸表面具有一個(gè)限定的總表面能密度，其中該生物活性材料具有一個(gè)限定的總表面能密度，并且其中該接觸表面的總表面能密度和該生物活性材料的總表面能密度是基本上匹配的。該至少一個(gè)接觸表面的表面能和該生物活性材料的表面能可各自包括極性成分和分散(另外被稱為非極性的)成分。表面能的極性成分可以是基本上匹配的，并且表面能的分散(非極性)成分可以是基本上匹配的?？墒褂肙wens、Wendt、Rabel和Kaelble法(OWRK法)來測量表面能和其成分。在醫(yī)療裝置包括鎳鈦諾并且生物活性材料主要是非極性的情況下，至少一個(gè)接觸表面的表面能的非極性成分可以大于該至少一個(gè)接觸表面的表面能的40％并且優(yōu)選基本上是其50％。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于制造一個(gè)可植入醫(yī)療裝置的方法，該可植入醫(yī)療裝置包括在其上直接涂布有生物活性材料的接觸表面，該接觸表面具有一個(gè)限定的表面能密度并且該生物活性材料具有一個(gè)限定的表面能密度；該方法包括以下步驟：使該接觸表面的總表面能密度與該生物活性材料的總表面能密度基本上匹配。在至少一個(gè)接觸表面的表面能和生物活性材料的表面能各自包括極性成分和分散(另外被稱為非極性的)成分的情況下，該方法可包括以下步驟：使表面能的極性成分基本上匹配；并且使表面能的分散(非極性)成分基本上匹配。該醫(yī)療裝置可包括一種包括一個(gè)基體材料的結(jié)構(gòu)。該至少一個(gè)接觸表面可以是該基體材料的一個(gè)表面。該接觸表面可包括非極性成分和極性成分中的至少一種。該至少一個(gè)接觸表面的極性成分和非極性成分可能以一個(gè)給定比例或比率存在。極性成分可提供表面能的極性成分，而非極性成分可提供表面能的非極性成分。該生物活性材料可以主要是極性的或非極性的。該生物活性材料的極性成分和非極性成分可能以一個(gè)給定比例或比率存在。該至少一個(gè)接觸表面可以是一個(gè)改性表面。該表面可能已被改性以便朝向或接近生物活性材料中的極性成分與非極性成分的比率或比例來改變極性成分與非極性成分的比率或比例。該表面可能已被改性以便在生物活性材料主要是非極性的情況下增加非極性成分的比例，并且在生物活性材料主要是極性的情況下減少非極性成分的比例。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種可植入醫(yī)療裝置，該可植入醫(yī)療裝置包括一種包括一個(gè)基體材料的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括該基體材料的至少一個(gè)的接觸表面，該接觸表面包括非極性成分和極性成分中的至少一種；以及一種生 物活性材料涂層，該生物活性材料涂層直接設(shè)置在該至少一個(gè)接觸表面上，該生物活性材料主要是極性的或非極性的；該至少一個(gè)接觸表面被改性以便朝向生物活性材料中的極性成分與非極性成分的比例來改變極性成分與非極性成分的比例。該至少一個(gè)接觸表面的表面能可高于大約40達(dá)因/cm(40mN/m)。朝向生物活性材料中的極性成分與非極性成分的比例來改變極性成分與非極性成分的比例可以是：在該生物活性材料主要是非極性的情況下增加非極性成分的比例，并且在該生物活性材料主要是極性的情況下減少非極性成分的比例。該接觸表面處的極性成分和非極性成分可由本體材料形成或可包括本體材料，例如像在金屬材料處于空氣中的表面處形成金屬氧化層。然而，此類表面可能不適用于將生物活性材料與所述表面鍵合或?qū)ζ錈o效。提供一種改性表面使得能夠?qū)⑸锘钚圆牧吓c表面改善地鍵合，而不需要附加部件(諸如聚合物層)將生物活性材料保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。該至少一個(gè)接觸表面的表面能可以介于大約40與60達(dá)因/cm之間(40-60mN/m)、大約40與50達(dá)因/cm之間(40-50mN/m)、或大約50與60達(dá)因/cm之間(50-60mN/m)。提供一種具有較高表面能的表面使得生物活性材料能夠更好地粘附到所述表面上。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提供具有這些范圍內(nèi)的表面能的接觸表面使得能夠?qū)⑸锘钚圆牧狭己玫卣掣降奖砻嫔希瑫r(shí)仍使得藥物能夠從表面釋放 并且傳遞到身體內(nèi)。具體地，在生物活性材料是非極性的情況下，介于大約40與50達(dá)因/cm之間(40-50mN/m)的表面能可允許有效量的生物活性材料從表面釋放，在患者中遞送之后進(jìn)入身體內(nèi)。該至少一個(gè)接觸表面的表面能可與生物材料的表面能基本上匹配。使表面能或成分基本上匹配可以是匹配到+/-15達(dá)因/cm(15mN/m)內(nèi)。優(yōu)選地，匹配是在+/-10達(dá)因/cm(10mN/m)內(nèi)，以及更優(yōu)選地在+/-5達(dá)因/cm(5mN/m)內(nèi)。使表面能或成分基本上匹配可以是匹配到+/-2％至9％內(nèi)。在該接觸表面的表面能是40達(dá)因/cm(40mN/m)的情況下，使生物活性材料的表面能基本上匹配可以是匹配到接觸表面的表面能的+/-2％、+/-4％、或+/-6％內(nèi)。在該接觸表面的表面能是50達(dá)因/cm(50mN/m)的情況下，使生物活性材料的表面能基本上匹配可以是匹配到接觸表面的表面能的+/-2.5％、+/-5％、+/-7.5％內(nèi)。在該接觸表面的表面能是60達(dá)因/cm(60mN/m)的情況下，使生物活性材料的表面能基本上匹配可以是匹配到接觸表面的表面能的+/-3％、+/-6％、+/-9％內(nèi)。使生物活性材料的表面能與接觸表面的表面能匹配可允許優(yōu)化該材料與該表面原位的鍵合和洗脫。該至少一個(gè)接觸表面可被選擇性地蝕刻，以便在該至少一個(gè)接觸表面處去除極性成分和非極性成分中的一者的至少一些。蝕刻是一種可將層從裝置表面剝離的相對(duì)粗糙技術(shù)。蝕刻可允許新成分在表面處由基體材料形成。蝕刻可選擇性地將具體的極性成分或非極性成分從表面去除。通過調(diào)整蝕刻過程(包括用于蝕刻的溶液和時(shí)間等)來在接觸表面處去除選定量的具體成分，該接觸表面可被改性以便優(yōu)化與給定生物活性材料的鍵合。該蝕刻過程可涉及將接觸表面浸沒在酸溶液或堿溶液中。該至少一個(gè)接觸表面可被選擇性地拋光，以便在該至少一個(gè)接觸表面處去除極性成分和非極性成分中的一者的至少一些。選擇性拋光可提供與選擇性蝕刻相同的優(yōu)點(diǎn)。選擇性拋光可包括電解拋光。該至少一個(gè)接觸表面可被至少部分地鈍化或電離，以便改變在該至少一個(gè)接觸表面處的極性成分與非極性成分的比例。鈍化具有防止在表面處的進(jìn)一步反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，從而致使該表面成惰性。使表面電離可包括用惰性氣體離子束(例如像氬)來轟擊該表面。離子束穿透可用來改變在該至少一個(gè)接觸表面處的極性成分與非極性成分的比例。該至少一個(gè)接觸表面可通過離子束穿透來浸漬有一種材料。這一過程因此可將該至少一個(gè)接觸表面改性。該基體材料可被選擇性地?fù)诫s以便將該至少一個(gè)接觸表面改性，所述摻雜改變在該至少一個(gè)接觸表面處的極性成分與非極性成分的比例。摻雜元素可被選擇來將在基體材料上形成的表面改性，以便更順利地鍵合到特定生物活性材料。這些技術(shù)的任何組合可用來將裝置的接觸表面改性。該醫(yī)療裝置可包括合金或聚合物。該基體材料可包括鎳鈦合金。該至少一個(gè)接觸表面可包括呈鎳離子形式以及還呈含鎳化合物形式的鎳。一些含鎳化合物可以是極性的。該至少一個(gè)接觸表面可被化學(xué)處理以便減少在所述表面處的鎳的量。具體地，該至少一個(gè)接觸表面可包括按原子數(shù)計(jì)在0與5％之間的、優(yōu)選在0至3％之間的、以及更優(yōu)選地在1.2％與2.5％之間的鎳。該至少一個(gè)接觸表面可包括按原子數(shù)計(jì)在大約1與2％之間的鎳。該至少一個(gè)接觸表面可包括按原子數(shù)計(jì)不小于1％的鎳。該至少一個(gè)接觸表面可包括并且按原子數(shù)計(jì)不小于2％、2.5％、3％或5％的鎳。在該表面處存在的鎳的百分比可以通過X射線光電子光譜法(XPS)來測量。在生物活性材料是非極性的情況下，鎳和極性含鎳化合物的這一減少可促進(jìn)優(yōu)化將該生物活性材料與接觸表面的粘附。該醫(yī)療裝置可以是一種支架。該生物活性材料可以是紫杉醇。該紫杉醇可以是至少80％非晶形的。該至少一個(gè)接觸表面可具有在45與65×10-10m之間的厚度。該結(jié)構(gòu)可包括至少一個(gè)第二表面，該至少一個(gè)第二表面具有與該至少一個(gè)接觸表面的極性成分與非極性成分的比例不同的極性成分與非極性成分的比例。該至少一個(gè)第二表面可涂布有一種用于治療患者的第二生物活性材料。以一種用于遞送到脈管中的腔醫(yī)療裝置為例，該至少一個(gè)第一表面可處于該裝置的外腔表面上，并且該至少一個(gè)第二表面可處于該裝置的內(nèi)腔表面上。 這種安排可允許將第一生物活性材料遞送到腔壁中，并且將第二生物活性材料遞送到流過該脈管的流體中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于制造可植入醫(yī)療裝置的方法，該可植入醫(yī)療裝置包括一種包括一個(gè)基體材料的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括該基體材料的至少一個(gè)接觸表面，該接觸表面包括非極性成分和極性成分；以及一種生物活性材料涂層，該生物活性材料涂層直接設(shè)置在該至少一個(gè)接觸表面上，該生物活性材料主要是極性的或非極性的；該方法包括以下步驟：通過朝向該生物活性材料中的極性成分與非極性成分的比例來改變極性成分與非極性成分的比例以改性該至少一個(gè)接觸表面；并且將該生物活性材料直接涂敷到該至少一個(gè)接觸表面上。該至少一個(gè)接觸表面的表面能可高于40達(dá)因/cm(40mN/m)。在涂敷該生物活性材料之前處理該至少一個(gè)接觸表面的步驟可將該至少一個(gè)接觸表面的表面能限制在40與60mN/m之間。該方法可包括以下步驟：使該至少一個(gè)接觸表面的表面能與該生物活性材料的表面能基本上匹配。該改性步驟可包括將該至少一個(gè)接觸表面的至少一部分改性。該改性步驟可包括選擇性蝕刻、選擇性拋光、鈍化或電離該至少一個(gè)接觸表面中的至少一種，以便在該至少一個(gè)接觸表面處去除極性成分和非極性成分中的一者的至少一些。選擇性拋光可包括電解拋光。該改性步驟可包括選擇性摻雜該基體材料，以便改變在該至少一個(gè)接觸表面處的極性成分與非極性成分的比例。其中該至少一個(gè)接觸表面包括鎳和含鎳化合物，該改性步驟可包括用化學(xué)方法處理該至少一個(gè)表面以便減少在所述表面處的鎳的量。該改性步驟可包括用化學(xué)方法處理該至少一個(gè)表面，以便減少在所述表面處的鎳和含鎳化合物的量，使得該表面包括不多于1-2％的鎳。該改性步驟可將接觸表面的基體材料改性到45與65×10-10m之間的厚度。該方法可包括形成至少一個(gè)第二表面的步驟，該至少一個(gè)第二表面具有與該至少一個(gè)接觸表面的極性成分與非極性成分的比例不同的極性成分與非極性成分的比例。本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種制造一個(gè)可植入醫(yī)療裝置的方法，該可植入醫(yī)療裝置包括在其上直接涂布有生物活性材料的至少一個(gè)接觸表面，該至少一個(gè)接觸表面具有一個(gè)限定的表面能密度并且該生物活性材料具有一個(gè)限定的表面能密度，該方法包括以下步驟：使該至少一個(gè)接觸表面的總表面能密度與該生物活性材料的總表面能密度基本上匹配；并且將該生物活性材料直接涂布在該至少一個(gè)接觸表面上。在該至少一個(gè)接觸表面的表面能和該生物活性材料的表面能各自包括極 性成分和非極性成分的情況下，該方法可包括以下步驟：使該至少一個(gè)接觸表面的表面能的極性成分與該生物活性材料的表面能極性成分基本上匹配；并且使該至少一個(gè)接觸表面的表面能的非極性成分與該生物活性材料的表面能非極性成分基本上匹配。附圖說明參考以下附圖，僅通過舉例的方式描述了本發(fā)明的實(shí)施例，其中：圖1示出一種涂布有生物活性材料的醫(yī)療裝置的截面視圖；圖2是一種涂布有第一生物活性材料的支架的示意圖；并且圖3是示出根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的一種用于制造可植入醫(yī)療裝置的方法的流程圖。附圖中的部件未必是按比例的，而是把重點(diǎn)放在展示在此的教導(dǎo)內(nèi)容的原理。具體實(shí)施方式圖1示出一種醫(yī)療裝置10的截面視圖。醫(yī)療裝置10包括具有第一接觸表面14的基體材料12，該第一接觸表面涂布有生物活性材料16。實(shí)質(zhì)上可被分類為極性更強(qiáng)的或非極性更強(qiáng)的生物活性材料16可以是可涂布到一個(gè)接觸表面上的任何藥物、藥劑或材料、或它們的組合。該生物活性材料在該接觸表面上優(yōu)選形成一個(gè)層，該層表面每mm2包含大約3μg。此劑量的大致95％可在裝置部署的24小時(shí)內(nèi)釋放。3μg/mm2的其余部分可在植入后幾天或幾個(gè)月內(nèi)釋放。在該醫(yī)療裝置是一個(gè)支架的情況下，該接觸表面可以是該支架的離腔表面。該表面上的生物活性材料的量可通過高效液相色譜法(HPLC)來確定。接觸表面14是裝置10的基體材料的外層；該接觸表面可具有例如若干原子或分子的厚度或深度。該表面可在該區(qū)域中具有若干納米的一個(gè)深度。該接觸表面的化學(xué)成分很大程度上確定了裝置10如何與放置在該裝置上的材料相互作用。該接觸表面的成分可被分類為極性的或非極性的。極性的是指一個(gè)偶極矩存在于該表面處的成分中的原子之間。非極性的是指沒有偶極矩存在于這些原子之間。該生物活性材料的表面能將取決于該材料的極性特性或非極性特性。在該材料是一種粉末的情況下，表面能可例如通過諸如等張比容法的理論方法來確定。一個(gè)固體表面的表面能密度可通過各種已知的方法來測量。一種已知為Owens、Wendt、Rabel和Kaelble(OWRK)方法的方法涉及測量該表面與若干已知液體(諸如水、二碘甲烷和1,5-戊二醇)的接觸角，隨后使用OWRK公式來計(jì)算該表面能。此方法將接觸表面的表面能密度分解成極性成分和非極性成分，每種成分代表由對(duì)應(yīng)的極性成分和非極性成分在該表面處貢獻(xiàn)的能量。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，裝置的至少一個(gè)接觸表面具有至少40達(dá)因/cm(40mN/m)的表面能。優(yōu)選地，接觸表面的總表面能密度與生物活性材料的總表面能密度是基本上彼此匹配的。甚至更優(yōu)選地，接觸表面的表面能的極性成分與生物活性材料的表面能密度的極性成分是基本上彼此匹配的，并且接觸表面的表面能 的非極性成分與生物活性材料的表面能密度的非極性成分是基本上彼此匹配的。該至少一個(gè)接觸表面可被改性成使接觸表面的總表面能與生物活性材料的總表面能基本上匹配。一旦這些能量已被匹配，生物活性材料就可直接涂布在至少一個(gè)接觸表面上。根據(jù)本發(fā)明的方面，裝置表面可通過調(diào)整該表面處的極性成分與非極性成分的比例，以便優(yōu)化該表面與被選定用于該涂層的生物活性材料的鍵合來改性。當(dāng)考慮待進(jìn)行的改性時(shí)，不僅注意生物活性材料可與裝置的接觸表面形成的鍵合強(qiáng)度，而且注意一旦該裝置處于患者體內(nèi)適當(dāng)位置時(shí)該表面釋放該生物活性材料的能力。如果生物活性材料過強(qiáng)地粘附到醫(yī)療裝置上，該生物活性材料可能無法從該裝置釋放到患者體內(nèi)，并且因此不能治療它被提供來治療的病癥或疾病。在一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選近似60達(dá)因/cm(60mN/m)的上限。在生物活性材料是非極性的情況下，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過增加接觸表面處的非極性成分的比例來改善甚至優(yōu)化生物活性材料與表面的粘附。這可例如通過選擇性地將極性成分從表面去除來完成。對(duì)于極性生物活性材料來說，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增加該表面處的極性成分的比例改善了所述生物活性材料與所述表面的鍵合。大體上，因?yàn)榕紭O矩增加該表面的吉布斯自由能(表面能)，所以極性表面成分具有比非極性表面更高的能量。如此，該表面處的一個(gè)給定百分比的極性成分將貢獻(xiàn)一個(gè)更大百分比的總表面能。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于非極 性生物活性材料來說，通過增加該表面處的非極性成分的比例來優(yōu)化與一個(gè)鎳鈦諾表面的鍵合，這樣使得近似50％的總表面能由這些非極性成分提供。圖2是由鎳鈦諾22形成的一個(gè)支架20的示意圖，該支架具有涂布有紫杉醇藥物26的一個(gè)接觸表面24。所示出的支架供在股淺動(dòng)脈中使用，盡管技術(shù)人員將理解對(duì)于其他類型的支架本發(fā)明可能以類似的方式來進(jìn)行。鎳鈦諾是一種鎳和鈦的合金，其中該兩種元素以大致相等的原子百分比存在，例如鎳鈦諾55和鎳鈦諾60。鎳鈦諾是一種生物相容性超彈性形狀記憶材料，該材料由于其以收縮構(gòu)型遞送到患者體內(nèi)以及當(dāng)在身體內(nèi)釋放時(shí)自膨脹的能力而在支架中使用。在制造過程中，該支架暴露于大氣、被加熱以及被大體處理。該表面處的金屬原子自發(fā)地氧化，其中二氧化鈦的形成在能量上是特別有利的。X射線光電子光譜法(XPS)已用來將鎳鈦諾支架20的接觸表面24特征化。發(fā)現(xiàn)該表面除其他成分之外還包括二氧化鈦、鈦、鎳、氧化鎳和氫氧化物。使用該XPS方法也觀察到碳、鈣和硅的氧化物。表1示出如通過X射線光電子光譜法(XPS)確定的接觸表面處的成分和其相對(duì)量。OCTiNiNCaSi51.74％31.40％11.51％0.46％0.21％1.07％3.60％表1-XPS結(jié)果使用俄歇電子能譜(AES)示出，鎳鈦諾支架的接觸表面具有一個(gè)介于45與65×10-10m之間的厚度。在該表面處的成分中，二氧化鈦和一氧化鎳被認(rèn)為是非極性的，然而鈦、鎳和氫氧化鎳被認(rèn)為是極性的。表2示出表面能的極性成分和非極性成 分，連同具有不同的表面成分的鎳鈦諾支架的總表面能。表2-表面能紫杉醇的表面能理論上可通過例如等張比容法或經(jīng)由實(shí)驗(yàn)技術(shù)來確定。該紫杉醇的表面能已被示出介于40達(dá)因/cm與60達(dá)因/cm(40-60Nm/m)之間。圖3是示出一種用于制造如圖2所示的可植入醫(yī)療裝置的方法的步驟的流程圖。該方法包括以下步驟：因?yàn)樯锘钚圆牧现饕欠菢O性的，所以將該裝置的該至少一個(gè)接觸表面改性以便增加非極性成分的比例30；并且將該生物活性材料直接涂敷到該至少一個(gè)接觸表面上32。在改性該裝置的至少一個(gè)接觸表面的步驟中，通過選擇性地從該表面去除鎳和氫氧化鎳來將該表面改性。這可通過使用一種氫氟酸溶液蝕刻該表面數(shù)分鐘來實(shí)現(xiàn)。此第一步驟可在制造過程之后將存在于支架表面上的氧化物中的至少一些去除。該方法例如可包括以下進(jìn)一步的步驟：使用氫氟酸、硝酸和甲醇的混合物來蝕刻該表面，或使用硫酸和甲醇溶液來蝕刻該表面。每個(gè)蝕刻步驟可被進(jìn)行持續(xù)數(shù)分鐘。隨后的蝕刻步驟可允許二氧化鈦層在基體鎳鈦諾材料的表面上的受控生長。在另一個(gè)實(shí)施例中，可使用一種氫氟酸和甲醇的溶液來對(duì)鎳鈦諾接觸表面進(jìn)行拋光。此方法例如可在-30℃下進(jìn)行。優(yōu)選地，將鎳從該表面去除直到按原子數(shù)計(jì)僅1％至2％的鎳剩余。鎳的量可以通過X射線光電子光譜法(XPS)來測量。一般來講，該支架表面上的少量的鎳是期望的以便防止該表面的腐蝕。在另一個(gè)實(shí)施例中，不銹鋼接觸表面可在例如硝酸溶液中鈍化。在將生物活性材料直接涂敷到至少一個(gè)接觸表面上的步驟中，例如通過使用噴槍型施藥器將一種溶于乙醇、丙酮或氯仿中的紫杉醇溶液噴涂到該表面上來使紫杉醇沉積在該支架的接觸表面上。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種噴涂提供一個(gè)具有可靠均勻度的涂層，并且提供對(duì)沉積在該表面上的生物活性材料量的最大控制?？赡苄枰啻螄娡恳员闾峁┢谕耐繉??？稍趪娡恐把诒螌⒉槐煌坎嫉谋砻?，并且隨后可去除該掩膜。優(yōu)選地，每平方毫米近似2.5至3微克沉積在支架表面上。紫杉醇26是一種已被發(fā)現(xiàn)減少平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的抗增殖劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)涂布有此類生物活性材料的多個(gè)支架有利于在將支架或類似裝置植入患者體內(nèi)之后防止再狹窄。優(yōu)選地，該支架表面上存在的紫杉醇在載體溶液蒸發(fā)之后至少80％是非晶形的。在某些情況下，非晶形形式的藥物可能比晶態(tài)形式更有效。非晶形藥物的百分比可通過從表面去除該藥物來確定。首先，將該表面浸在一種僅將非晶形形式的藥物從該表面去除的介質(zhì)中，以及其次將該表面浸在一種將所有形式的藥物從該表面去除的溶劑中。隨后執(zhí)行一個(gè) 簡單的計(jì)算以便確定當(dāng)前由非晶形形式提供的總藥物的百分比。參考圖1所示的裝置的安排來描述本發(fā)明的各種實(shí)施例。本發(fā)明的可植入醫(yī)療裝置10可以是以下者中的至少一種或任何部分：支架、導(dǎo)管、導(dǎo)絲、套管、支架、脈管或其他移植物、心臟起搏器導(dǎo)線或?qū)Ь€尖端、心臟除顫器導(dǎo)線或?qū)Ь€尖端、心臟瓣膜、或矯形裝置、矯治器、植入物或替換物。此類裝置可用于患者體內(nèi)的各種位置處，諸如食道、氣管、結(jié)腸、膽道、泌尿道和脈管系統(tǒng)?；w材料12應(yīng)該適用于該裝置的預(yù)期用途。優(yōu)選地，該基體材料是生物相容的。該基體材料可以是可生物降解的或不可生物降解的。該基體材料可包括一種不透射線材料，該不透射線材料用于在將裝置10引入患者體內(nèi)的過程中或之后通過X射線或熒光鏡檢查來識(shí)別該裝置的位置?；w材料12可包括例如金屬、合金或聚合物。該基體材料可包括以下者中的至少一種：不銹鋼、鉭、鈦、鎳鈦諾、金、鉑、鉻鎳鐵合金、銥、銀、鎢、鈷、鉻、或其他生物相容金屬、或它們中任意者的合金；碳或碳纖維；醋酸纖維素、硝酸纖維素、硅酮、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯、或另一種生物相容聚合物、或它們的混合物或共聚物；聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物、聚酐、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸戊酸酯或另一種可生物降解的聚合物、或它們的混合物或共聚物；蛋白質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)成分、膠原、血纖蛋白或另一種生物劑；或它們中任意者的合適的混合物。當(dāng)該裝置是一個(gè)支架時(shí)，鎳鈦諾作為基體材料12是特別有用的。該接觸表面可基本上完全包括極性成分或非極性成分，并且其他接觸表面可包括極性成分和非極性成分的混合。在包括金屬或金屬合金基體材料12的裝置的情況下，該接觸表面可包括一個(gè)包括該基體材料的金屬氧化物的氧化層。事實(shí)上，該接觸表面的大部分可包括此類氧化物。接觸表面14可包括基體材料自身和/或由該基體材料或由大氣衍生的其他化合物。當(dāng)然，雜質(zhì)或由該雜質(zhì)衍生的任何化合物也可存在于接觸表面處。在醫(yī)療裝置包括聚合物本體材料的情況下，該接觸表面可包括該聚合物的一種氧化物。具有一種聚合物的接觸表面可包括極性成分和非極性成分，或可僅包括非極性成分。在生物活性材料主要是極性的并且接觸表面被改性以增加極性成分的情況下，該表面例如可被氧離子轟擊以便使該表面處的成分電離并且因此致使它們成極性。無論該表面被改性以增加極性成分還是非極性成分，使該表面糙化具有增大被暴露用于鍵合的表面區(qū)域的效果，并且因此具有放大該表面的極性特性或非極性特性的效果。如以上提及的，生物活性材料16可以是可涂布到接觸表面上的任何藥物、藥劑或材料、或它們的組合?？赏ㄟ^多種已知技術(shù)(包括例如，噴涂、真空沉積和在生物活性材料中滾動(dòng)表面)將該生物活性材料涂布到該表面上。大范圍的生物活性材料是已知的并且可被使用，例如肝素、共價(jià)肝素、或另一種凝血酶抑制劑、水蛭素、水蛭肽、阿加曲班、D-苯丙氨酰-L-聚-L-精氨酰氯甲基酮、或另一種抗凝血酶劑、或它們的混合物；尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶原激活劑、或另一種血栓溶解劑、或它們的混合物；一種纖維蛋白溶解劑；一種血管痙攣抑制劑；一種鈣通道阻滯藥、一種硝酸鹽、氧化氮、一種氧化氮促進(jìn)劑或另一種血管擴(kuò)張藥；高特靈(R)或其他的抗高血壓劑；一種抗微生物劑或抗生素；阿司匹林、噻氯匹啶、一種糖蛋白IIb/IIIa抑制劑、或另一種表面糖蛋白受體抑制劑、或另一種抗血小板劑；秋水仙堿或另一種抗有絲分裂藥、或另一種微管抑制劑、二甲基亞砜(DMSO)、一種類視色素或另一種抗分泌劑；細(xì)胞松弛素或另一種肌動(dòng)蛋白抑制劑；或一種重塑抑制劑；脫氧核糖核酸、一種反義核苷酸或另一種分子遺傳干預(yù)劑；甲氨蝶呤或另一種抗代謝藥或抗增殖劑；檸檬酸他莫昔芬、紫杉酚(R)或其衍生物、或其他抗癌化療劑；地塞米松、地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松或另一種地塞米松衍生物、或另一種抗炎類固醇或非類固醇抗炎劑；環(huán)孢菌素或另一種免疫抑制劑；trapidal(一種PDGF拮抗劑)、血管肽素(一種生長激素拮抗劑)、血管生成因子、一種生長因子或一種抗生長因子抗體、或另一種生長因子拮抗劑；多巴胺、甲磺酸溴隱亭、培高利特甲磺酸鹽或另一種多巴胺激動(dòng)藥；<60>Co(半衰期5.3年)、<192>Ir(73.8天)、<32>P(14.3天)、<111>In(68小時(shí))、<90>Y(64小時(shí))、<99m>Tc(6小時(shí))或另一種放射治療劑；含碘化合物、含鋇化合物、金、鉭、鉑、鎢或充當(dāng)一種不透射線劑的另一種重金屬；一種肽、一種蛋白質(zhì)、一種細(xì)胞外基質(zhì)成分、一種細(xì)胞成分或另一種生物劑；卡托普利、依那普利、或另一種血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑；抗壞血酸、α生育酚、超氧化物歧化酶、去鐵胺、一種21-氨基類固醇(lasaroid)、或另一種自由基清除劑、離子螯合劑或抗氧化 劑；一種<14>C-、<3>H-、<131>I-、<32>P-或<36>S-放射標(biāo)記形式、或前述任一種的其他放射標(biāo)記形式；雌激素或另一種性激素；AZT或其他阻聚劑；阿昔洛韋、泛昔洛韋、甲基金剛烷胺鹽酸鹽、更昔洛韋鈉、利托那韋、印地那韋、或其他抗病毒劑；5-氨基乙酰丙酸、元-四甲撐砜羥基苯二氫卟酚、十六氟、鋅酞菁、四甲基血卟啉、羅丹明123、或其他光動(dòng)力治療劑；一種針對(duì)銅綠假單胞菌外毒素A以及與A431鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞反應(yīng)的IgG2卡巴抗體、針對(duì)綴合至肥皂草素的去甲腎上腺素能的酵素多巴胺β-羥化酶的單克隆抗體、或其他抗體標(biāo)靶治療劑；基因治療劑；以及依那普利和其他前藥；普羅斯卡(R)、高特靈(R)、或用于治療良性前列腺增生(BHP)的其他劑、或它們中任意者的混合物；以及各種形式的小腸黏膜下層(SIS)。該生物活性材料上不需要涂層以便控制該生物活性材料從醫(yī)療裝置洗脫的速率。生物活性材料16可涂布在裝置10的一個(gè)表面上。該裝置的第二表面和其他表面可涂布有第二生物活性材料和其他生物活性材料，并且其他表面可能在其上不涂布有生物活性材料。其上不涂布有生物活性材料的接觸表面可能保持裸露，或可涂布有其他材料，這取決于該裝置的應(yīng)用。該裝置的第二接觸表面和其他接觸表面可具有與該至少一個(gè)接觸表面的極性成分與非極性成分的比例不同的極性成分與非極性成分的比例。每個(gè)表面可被改性以優(yōu)化與待涂布在其上的特定生物活性材料的鍵合。這些不同的生物活性材料可涂布在該裝置的不同區(qū)域上，以便把將這些材料遞送到具體身體區(qū)域中作為目標(biāo)。在此教授的本發(fā)明的所有方面中，描述的實(shí)施例的所有任選的和優(yōu)選的特征和修改以及所附權(quán)利要求書都是可用的。此外，所附權(quán)利要求書的個(gè)體特征連同描述的實(shí)施例的所有任選的和優(yōu)選的特征和修改都是彼此可組合的 并且可互換的。當(dāng)前第1頁1 2 3