本發(fā)明屬于制藥領域，具體涉及一種澄清穩(wěn)定的左旋奧拉西坦注射液的制備方法。
背景技術：
：左旋奧拉西坦化學名稱為：(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點135～136℃，旋光度-36°(c＝1.00inwater)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于消旋體。化學結構式如下式所示：該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。但是，現有的左旋奧拉西坦注射液在灌裝過程中容易出現泡沫，采用安瓿瓶灌裝，藥液將粘連到瓶口，在安瓿瓶熔封過程中造成藥液碳化使產品可見異物不合格，降低產品收率，同時也增加了患者用藥的未知安全性；采用西林瓶灌裝，溶液粘連到瓶口，容易發(fā)生跳塞的情況，同樣降低了產品收率。另外，現有的左旋奧拉西坦注射液還存在產品澄清度較差、穩(wěn)定性不好、易氧化、滅菌過程易引起雜質增多等問題，同樣影響產品的質量和收率。技術實現要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種澄清穩(wěn)定的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，制備的左旋奧拉西坦注射液澄清度好、穩(wěn)定性好、不易氧化、滅菌過程雜質增量少，藥液不起泡，沒有藥液粘連問題，提高產品收率。為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：一種澄清穩(wěn)定的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，每ml注射液中含有以下原輔料：左旋奧拉西坦180～220mg，依地酸二鈉0.01～0.1mg，羥苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，維生素c1～2mg，乙二胺四乙酸1～3mg；所述注射液的制備方法包括以下步驟：(1)稱取處方量的左旋奧拉西坦、依地酸二鈉、羥苯甲酯、葡甲胺、維生素c和乙二胺四乙酸加入注射用水中，攪拌溶解，得濃配液；(2)取步驟(1)得到的濃配液，加入0.1～0.5mol/l的氫氧化鈉溶液調節(jié)ph值至6.5～7.0；(3)向步驟(2)得到的溶液中加入2～6g/l的殼聚糖，攪拌混勻，靜置30～50min后過濾；(4)向步驟(3)得到的溶液中加入1～3g/l的活性炭，吸附脫色后過濾；(5)將步驟(4)得到的溶液用注射用水定容；(6)將步驟(5)定容后的溶液檢驗合格后上流水線進行灌裝；(7)將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風，以3～5℃/min的降溫速率8～12min冷卻至70～80℃；再用冷卻水，以2～3℃/min的降溫速率15～18min冷卻至30℃，滅菌完成；即得左旋奧拉西坦注射液。進一步，每ml注射液中含有以下原輔料：左旋奧拉西坦200mg，依地酸二鈉0.05mg，羥苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，維生素c1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg。進一步，所述步驟(1)的濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08l/min；所述步驟(6)的灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％。進一步，所述步驟(6)中，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明利用羥苯甲酯的消泡作用和依地酸二鈉、葡甲胺的助溶穩(wěn)定作用，制備的左旋奧拉西坦注射液不起泡，沒有藥液粘連問題，產品收率高；并且配合配液過程中特定的ph調節(jié)劑以及特定的ph，再配合一定量的殼聚糖處理，顯著提高了注射液的澄清度，制備的左旋奧拉西坦注射液澄清度低于0.5號標準濁度液；再加入一定量的維生素c和乙二胺四乙酸，配合特定的滅菌工藝，使得制備的左旋奧拉西坦注射液具有良好穩(wěn)定性，不易被氧化，產品在滅菌過程中總雜質增加較少。具體實施方式為了使本發(fā)明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。實施例1實施例1的左旋奧拉西坦注射液的處方如下表所示：實施例1的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)稱取處方量的左旋奧拉西坦、依地酸二鈉、羥苯甲酯、葡甲胺、維生素c和乙二胺四乙酸加入注射用水中，攪拌溶解，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08l/min；(2)取步驟(1)得到的濃配液，加入0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調節(jié)ph值至6.5；(3)向步驟(2)得到的溶液中加入2g/l的殼聚糖，攪拌混勻，靜置50min后用0.8μm的濾膜過濾；(4)向步驟(3)得到的溶液中加入1g/l的活性炭，吸附脫色后用0.45μm的濾膜過濾；(5)將步驟(4)得到的溶液用注射用水定容；(6)將步驟(5)定容后的溶液檢驗合格后上流水線進行灌裝，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％；(7)將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風，以4℃/min的降溫速率10min冷卻至80℃；再用冷卻水，以3℃/min的降溫速率17min冷卻至30℃，滅菌完成；即得左旋奧拉西坦注射液。對比例1對比例1的左旋奧拉西坦注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實施例1相同。實施例2實施例2的左旋奧拉西坦注射液的處方如下表所示：實施例2的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)稱取處方量的左旋奧拉西坦、依地酸二鈉、羥苯甲酯、葡甲胺、維生素c和乙二胺四乙酸加入注射用水中，攪拌溶解，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08l/min；(2)取步驟(1)得到的濃配液，加入0.3mol/l的氫氧化鈉溶液調節(jié)ph值至6.8；(3)向步驟(2)得到的溶液中加入4g/l的殼聚糖，攪拌混勻，靜置40min后用0.8μm的濾膜過濾；(4)向步驟(3)得到的溶液中加入2g/l的活性炭，吸附脫色后用0.45μm的濾膜過濾；(5)將步驟(4)得到的溶液用注射用水定容；(6)將步驟(5)定容后的溶液檢驗合格后上流水線進行灌裝，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％；(7)將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風，以4℃/min的降溫速率12min冷卻至73℃；再用冷卻水，以2.5℃/min的降溫速率17min冷卻至30℃，滅菌完成；即得左旋奧拉西坦注射液。對比例2對比例2的左旋奧拉西坦注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實施例2相同。實施例3實施例3的左旋奧拉西坦注射液的處方如下表所示：實施例3的左旋奧拉西坦注射液的制備方法，包括以下步驟：(1)稱取處方量的左旋奧拉西坦、依地酸二鈉、羥苯甲酯、葡甲胺、維生素c和乙二胺四乙酸加入注射用水中，攪拌溶解，得濃配液；濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08l/min；(2)取步驟(1)得到的濃配液，加入0.5mol/l的氫氧化鈉溶液調節(jié)ph值至7.0；(3)向步驟(2)得到的溶液中加入6g/l的殼聚糖，攪拌混勻，靜置30min后用0.8μm的濾膜過濾；(4)向步驟(3)得到的溶液中加入3g/l的活性炭，吸附脫色后用0.45μm的濾膜過濾；(5)將步驟(4)得到的溶液用注射用水定容；(6)將步驟(5)定容后的溶液檢驗合格后上流水線進行灌裝，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％；(7)將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風，以5℃/min的降溫速率9min冷卻至76℃；再用冷卻水，以3℃/min的降溫速率15min冷卻至30℃，滅菌完成；即得左旋奧拉西坦注射液。對比例3對比例3的左旋奧拉西坦注射液沒有添加羥苯甲酯，其余組分及制備方法與實施例3相同。對比例4對比例4的步驟(2)以碳酸氫鈉作為ph調節(jié)劑調節(jié)ph值，其余組分及制備方法與實施例1相同。對比例5對比例5的步驟(2)調節(jié)ph值至6.0，其余組分及制備方法與實施例1相同。對比例6對比例6的步驟(2)調節(jié)ph值至7.5，其余組分及制備方法與實施例1相同。對比例7對比例7沒有步驟(3)添加殼聚糖處理，其余組分及制備方法與實施例1相同。對比例8對比例8的左旋奧拉西坦注射液的處方缺少維生素c和乙二胺四乙酸，其余組分及制備方法與實施例1相同。對比例9對比例9的步驟(7)的滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至115℃，在115℃下滅菌32min；然后自然冷卻至30℃，滅菌完成；其余組分及制備方法與實施例1相同。一、長期試驗考察：將實施例1-3制得的左旋奧拉西坦注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期試驗溫度：20±2℃，濕度：rh60％±10％，考察時間：0、12、24月，考察指標：外觀性狀、可見異物、ph、有關物質、含量。長期試驗穩(wěn)定性記錄：由長期試驗考察結果可知，實施例1-3制得的左旋奧拉西坦注射液產品穩(wěn)定性好，有效期長，產品雜質少，各項指標符合生產要求。二、收率計算：計算實施例1-3和對比例1-3的產品收率，結果如下：實施例1實施例2實施例3對比例1對比例2對比例3理論產量(瓶)200200200200200200實際產量(瓶)168166166132130133收率(％)848383666566.5由收率計算結果可知，由于對比例1-3在灌裝過程有藥液粘連在安瓿瓶口，導致安瓿瓶高溫熔封時，粘連在瓶口的藥液碳化而使注射液可見異物不合格，降低了產品收率；而實施例1-3由于藥液不起泡，不存在粘連安瓿瓶口的情況，其收率得到了大幅度的提高。三、澄清度對比試驗：按照2010年版藥典附錄ixb澄清度檢查法，檢驗實施例1和對比例4-7的澄清度，結果如下：檢驗樣品結果實施例1＜0.5標準濁度液對比例40.5標準濁度液＜澄清度＜1.0標準濁度液對比例50.5標準濁度液＜澄清度＜1.0標準濁度液對比例60.5標準濁度液＜澄清度＜1.0標準濁度液對比例7＞1.0標準濁度液由澄清度對比試驗結果可知，實施例1配液過程中特定的ph調節(jié)劑以及特定的ph值，再配合一定量的殼聚糖處理，顯著提高了注射液的澄清度，制備的左旋奧拉西坦注射液澄清度低于0.5號標準濁度液。四、雜質增量對比試驗：對實施例1和對比例8-9，分別在滅菌前后取樣檢測有關物質，考察滅菌過程對有關物質的影響，結果如下：滅菌前有關物質滅菌后有關物質滅菌過程有關物質增加量實施例10.15％0.19％0.04％對比例80.17％0.29％0.12％對比例90.16％0.30％0.14％由雜質增量對比試驗結果可知，實施例1中加入了一定量的維生素c和乙二胺四乙酸，配合特定的滅菌工藝，使得產品在滅菌過程中雜質增加量僅為0.04％，明顯優(yōu)于對比例8和對比例9。最后說明的是，以上優(yōu)選實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施例已經對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領域技術人員應當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權利要求書所限定的范圍。當前第1頁12