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一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉及其制備方法與流程

文檔序號(hào):12024000閱讀:230來(lái)源:國(guó)知局
本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域
,具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉及其制備方法。
背景技術(shù)
:奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物,僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),主要分布在大腦皮層、海馬,有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù),改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能,而藥物本身沒(méi)有直接的血管活性,也沒(méi)有中樞興奮作用,對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。該藥于1987年在意大利上市,上市的劑型為片劑,800mg;膠囊,800mg;注射液,1g/5ml。目前國(guó)內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市,且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開(kāi)號(hào)為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯,而右旋奧拉西坦基本沒(méi)有作用,左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍;左旋奧拉西坦對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開(kāi)號(hào)為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對(duì)液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用,其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示:左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無(wú)明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)明顯差異。安全藥理、急毒、長(zhǎng)毒等試驗(yàn)結(jié)果表明,在同等劑量水平下,左旋奧拉西坦與奧拉西坦對(duì)受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無(wú)明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明,左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分,單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量,降低潛在的毒副反應(yīng)?,F(xiàn)有注射用左旋奧拉西坦凍干粉其主要存在制備過(guò)程中雜質(zhì)增加明顯、無(wú)固定形狀、不易形成骨架、冷凍干燥過(guò)程中易出現(xiàn)噴瓶現(xiàn)象,產(chǎn)品澄清度不合格,穩(wěn)定性差,貨架期短,并且產(chǎn)品注射過(guò)程疼痛明顯,患者順應(yīng)性差等問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好的注射用左旋奧拉西坦凍干粉。本發(fā)明的另一目的在于提供上述注射用左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的:一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉,其特征在于,它是以左旋奧拉西坦為原料,再加入一定量的附加劑制得;其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡 聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉,甲硫氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、吐溫80、苯甲醇中的一種或多種。發(fā)明人在研究過(guò)程中通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選擇特定的原輔料種類以及特定的原輔料配比關(guān)系,配合特殊的工藝步驟,可以使得上述注射用左旋奧拉西坦凍干粉在制備過(guò)程中雜質(zhì)增加較小,產(chǎn)品具有固定形狀、易形成骨架、冷凍干燥過(guò)程中不會(huì)出現(xiàn)噴瓶現(xiàn)象、產(chǎn)品澄明度有所提高,并且產(chǎn)品注射過(guò)程疼痛感有所減輕;上述注射用左旋奧拉西坦凍干粉,其特征在于,它是以左旋奧拉西坦、l-絲氨酸、甘露醇、谷氨酸鈉、吐溫80、甲硫氨酸、苯甲醇為原輔料經(jīng)過(guò)濃配、稀配、冷凍干燥、軋蓋等步驟制備而得;其中所述原輔料用量為重量百分比的左旋奧拉西坦33%~38%,l-絲氨酸22%~27%,甘露醇28%~33%、谷氨酸鈉6%~12%,吐溫801%~2%,甲硫氨酸2%~7%,苯甲醇1%~3%。進(jìn)一步地,一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉,其特征在于,它是由下列重量百分比的原輔料制得:左旋奧拉西坦33%~36%,l-絲氨酸23%~25%,甘露醇29%~31%、谷氨酸鈉6%~8%,吐溫801%~2%,甲硫氨酸3%~6%,苯甲醇1%~2%;將上述原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過(guò),收集濾液,向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾,取濾液合格后灌裝分裝于無(wú)菌玻璃瓶中。特定的處方配比,配合特定的ph以及特定的原輔料處理步驟,使得本品質(zhì)量進(jìn)一步提高。一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉的制備方法,其特征在于,它是按如下步驟制得的:1.濃配:將處方量的原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過(guò),收集濾液,備用;2.稀配:向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾,取濾液合格后灌裝分裝于無(wú)菌玻璃瓶中,備用;3.冷凍干燥:將上述分裝于無(wú)菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機(jī)中,迅速將溫度冷凍至-40℃,整個(gè)過(guò)程保持180分鐘,然后抽真空干燥,以15℃/小時(shí)升溫至-10℃,-10℃恒溫保持120分鐘;以5℃/小時(shí)升溫至0℃,0℃恒溫320分鐘;以5℃/小時(shí)升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時(shí)升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí),凍干結(jié)束;4.軋蓋:鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥,然后進(jìn)行軋蓋,即得。本發(fā)明具有如下的有益效果:本發(fā)明注射用左旋奧拉西坦凍干粉在制備過(guò)程中雜質(zhì)增加較少、雜質(zhì)增加量?jī)H為0.02%,產(chǎn)品具有固定形狀、在凍干制備過(guò)程中無(wú)噴瓶現(xiàn)象,雜質(zhì)少,其總雜質(zhì)低于0.30%,產(chǎn)品澄清度好,低于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液,穩(wěn)定性好,貨架期長(zhǎng)達(dá)24月,患者注射過(guò)程中疼痛感較輕,患者順應(yīng)性好。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述,有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明,不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制,在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下,對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換,均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉,按以下步驟制得:制劑工藝:1.濃配:將處方量的原輔料置于容器中,加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?,溶解后,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%的針用活性炭,攪拌30min,隨后用0.45微米微孔濾膜濾過(guò),收集濾液,備用;2.稀配:向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍,用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5,隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾,取濾液合格后灌裝分裝于無(wú)菌玻璃瓶中,備用;3.冷凍干燥:將上述分裝于無(wú)菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機(jī)中,迅速將溫度冷凍至 -40℃,整個(gè)過(guò)程保持180分鐘,然后抽真空干燥,以15℃/小時(shí)升溫至-10℃,-10℃恒溫保持120分鐘;以5℃/小時(shí)升溫至0℃,0℃恒溫320分鐘;以5℃/小時(shí)升溫至10℃,10℃恒溫240分鐘,以10℃/小時(shí)升溫至30℃,30℃恒溫60分鐘,同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí),凍干結(jié)束;4.軋蓋:鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥,然后進(jìn)行軋蓋,即得。為了更好的理解本發(fā)明,以下通過(guò)本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果,而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一:本發(fā)明一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料:注射用左旋奧拉西坦凍干粉樣品:為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法:將實(shí)施例1制得的注射用左旋奧拉西坦凍干粉按上市包裝,置加速實(shí)驗(yàn)箱中,一定時(shí)間取樣,對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度:40±2℃濕度:rh75%±5%考察時(shí)間:0、1、2、3、6月考察指標(biāo):性狀、可見(jiàn)異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄:加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng),表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月,質(zhì)量保持穩(wěn)定,本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法:將實(shí)施例1制得的注射用左旋奧拉西坦凍干粉按上市包裝,置長(zhǎng)期留樣 箱中,一定時(shí)間取樣,對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度:25±2℃濕度:rh60%±10%考察時(shí)間:0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo):性狀、可見(jiàn)異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌檢查長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄:長(zhǎng)期試驗(yàn)表明:本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、可見(jiàn)異物、澄清度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無(wú)菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化,均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品貨架期最少24個(gè)月,長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過(guò)程中。實(shí)驗(yàn)二:注射用左旋奧拉西坦凍干粉冷凍干燥過(guò)程中噴瓶現(xiàn)象統(tǒng)計(jì)1.試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾敛煌幏皆诶鋬龈稍镞^(guò)程中的噴瓶現(xiàn)象。2.試驗(yàn)方法:統(tǒng)計(jì)實(shí)施例1樣品與對(duì)照樣品在制備過(guò)程中發(fā)生噴瓶現(xiàn)象的百分率,對(duì)照樣品處方見(jiàn)下表:對(duì)照樣品處方(重量百分比計(jì))左旋奧拉西坦33%l-絲氨酸25%甘露醇32%谷氨酸鈉——吐溫802%甲硫氨酸6%苯甲醇2%3.試驗(yàn)結(jié)果:編號(hào)發(fā)生噴瓶瓶數(shù)總觀察瓶數(shù)噴瓶百分率%實(shí)施例101000對(duì)照樣品43100434.結(jié)論:實(shí)施例1樣品在冷凍干燥過(guò)程中未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象,而對(duì)照樣品發(fā)生噴瓶現(xiàn)象為43%,故可認(rèn)為加入谷氨酸鈉可有效降低本品發(fā)生噴瓶的概率。實(shí)驗(yàn)三:本發(fā)明一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉制備過(guò)程對(duì)雜質(zhì)增加的影響1.實(shí)驗(yàn)材料:左旋奧拉西坦凍干粉樣品:按實(shí)施例1制備。左旋奧拉西坦凍干粉對(duì)照樣品:為缺少甲硫氨酸的樣品,其制備工藝同實(shí)施例1。2.實(shí)驗(yàn)方法:實(shí)施例1制備過(guò)程中,分別在制備前后取樣,檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì),考察制備過(guò)程對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。同時(shí),取缺少甲硫氨酸的處方作為對(duì)照處方,按實(shí)施例1的制備方法制備,同樣在制備前后取樣檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì),考察制備過(guò)程對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表:供試品制備前有關(guān)物質(zhì)%制備后有關(guān)物質(zhì)%制備過(guò)程有關(guān)物質(zhì)增加量%實(shí)施例10.16%0.18%0.02%對(duì)照樣品10.16%0.33%0.17%4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論:實(shí)施例1的處方,制備過(guò)程有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.02%,明顯優(yōu)于對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)四:小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)試驗(yàn)樣品:按實(shí)施例1制得的一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉作為供試品,未加苯甲醇的處 方按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦凍干粉作為對(duì)照樣品;目的:比較兩種左旋奧拉西坦凍干粉注射過(guò)程中的疼痛程度方法:取實(shí)驗(yàn)用小白鼠,皮下注射左旋奧拉西坦凍干粉(生理鹽水溶解稀釋至10ml),觀察小白鼠是否會(huì)發(fā)生扭體反應(yīng),根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來(lái)判斷注射過(guò)程中疼痛感的強(qiáng)弱,供試品與對(duì)照樣品各重復(fù)30次試驗(yàn);試驗(yàn)結(jié)果:試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表:產(chǎn)品名稱實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率%供試品30只3只10.0%對(duì)照樣品30只26只86.7%結(jié)論:由上表可知,本發(fā)明一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)施例2一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉,按以下步驟制得:制劑工藝:照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法,實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長(zhǎng)期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個(gè)月;實(shí)施例2樣品在冷凍干燥過(guò)程中未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象;實(shí)施例2制備過(guò)程對(duì)雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過(guò)程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求;小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明,實(shí)施例2樣品注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)施例3一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉,按以下步驟制得:制劑工藝:照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法,實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長(zhǎng)期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個(gè)月;實(shí)施例3樣品在冷凍干燥過(guò)程中未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象;實(shí)施例3制備過(guò)程對(duì)雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過(guò)程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小,滿足產(chǎn)品要求;小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明,實(shí)施例3樣品注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)施例4-6:一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉,按以下重量的原輔料制備而得,制備方法同實(shí)施例1:按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法,實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定,長(zhǎng)期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定,故本品有效期最少24個(gè)月;實(shí)施例4、5、6樣品在冷凍干燥過(guò)程中均未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象。實(shí)施例4、5、6制備過(guò)程對(duì)雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過(guò)程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量均較小,滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過(guò)程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明,實(shí)施例4、5、6樣品注射過(guò)程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。當(dāng)前第1頁(yè)12
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