本發(fā)明為醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種苯酞類(lèi)化合物用于制備治療阿茲海默癥及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導(dǎo)致的病癥的藥物的用途。

背景技術(shù)：

阿茲海默癥(alzheimerdisease，ad)是一常見(jiàn)的腦神經(jīng)退化性疾病，占所有失智癥的60-70％，全球目前已有約四千萬(wàn)人受此病癥影響，預(yù)計(jì)到2050年，全球罹患ad的患者將超過(guò)一億人。然而目前針對(duì)阿茲海默癥并沒(méi)有可行有效的治療方法。阿茲海默癥的發(fā)生可能是由于腦中的代謝隨著年紀(jì)增長(zhǎng)而發(fā)生異常所導(dǎo)致。這些異常的轉(zhuǎn)變可用于當(dāng)作判斷阿茲海默癥的生物標(biāo)的。越來(lái)越多的研究證實(shí)，在ad病患中，除了大腦或其周邊組織以外，其它細(xì)胞也會(huì)有影響，例如紅血球、血小板、或白血球。紅血球在ad患者中會(huì)呈現(xiàn)不一樣的細(xì)胞型態(tài)，且功能較為受損，改變了紅血球通過(guò)微循環(huán)的能力。最近的研究也發(fā)現(xiàn)ad病患中主導(dǎo)動(dòng)作、直覺(jué)、辨認(rèn)功能的腦頂葉及主導(dǎo)大腦思考、概念、情緒及統(tǒng)整功能的額葉具有顯著較低的血氧濃度，導(dǎo)致主導(dǎo)這些對(duì)應(yīng)功能的腦部受損，無(wú)法正常發(fā)揮功能。

血紅蛋白(hemoglobin，簡(jiǎn)稱hb)為紅血球細(xì)胞中，用以攜帶、運(yùn)送氧氣的蛋白質(zhì)，可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官，將氧氣輸送并釋放至人體內(nèi)各器官及周邊組織，使各器官及周邊組織得以獲得足夠的氧氣，以維持各器官及周邊組織的正常生理功能。

成人血紅蛋白系由α1、α2、β1及β2等四個(gè)次單元(subunit)所組成的四聚體，各次單元內(nèi)依靠次單元內(nèi)氫鍵(intra-subunithydrogenbond)等分子間作用力，以穩(wěn)定各次單元的二級(jí)及三級(jí)結(jié)構(gòu)(secondaryandtertiarystructures)，而各次單元之間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunithydrogenbond)，使前述四個(gè)次單元可以共同形成四級(jí)結(jié)構(gòu)(quaternarystructure)。

血紅蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)存在高氧親合力的松弛態(tài)(relaxedform，r態(tài))及低氧親合力的緊張態(tài)(tensedform，t態(tài))兩種不同之構(gòu)型，當(dāng)血紅蛋白經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送至肺部時(shí)，血紅蛋白可以與氧氣結(jié)合，進(jìn)而攜帶氧氣并呈現(xiàn)r態(tài)，并隨著血液循環(huán)運(yùn)送至各器官及周邊組織，并且受到各器官及周邊組織的ph、二氧化碳濃度、2,3-bpg濃度等異構(gòu)因子的影響，使血紅蛋白釋放氧氣至各器官及周邊組織中并轉(zhuǎn)換為對(duì)氧氣親和力較低的t態(tài)。

2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-bpg)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-dpg)，以下用2,3-bpg)是血紅蛋白的內(nèi)源異構(gòu)因子，為人體內(nèi)紅血球中除了負(fù)責(zé)攜帶氧氣之血紅蛋白以外最重要的物質(zhì)。2,3-bpg透過(guò)與hb的β1及β2兩個(gè)次單元間的作用精密地調(diào)控血紅蛋白的構(gòu)型，使hb穩(wěn)定于對(duì)氧親和力較小的t態(tài)以降低血紅蛋白對(duì)氧的親合力，協(xié)助血紅蛋白將氧氣有效釋放至體內(nèi)各器官及組織細(xì)胞。

一旦體內(nèi)2,3-bpg代謝發(fā)生異常，使2,3-bpg濃度過(guò)低時(shí)，血紅蛋白將無(wú)法正常釋放氧氣，體內(nèi)各器官及組織細(xì)胞在含氧量過(guò)低情況下，將可能發(fā)生包括阿茲海默癥或其他因2,3-bpg代謝異常所致疾病。

y.g.kaminskyetal(agingdis.,2013,4(5):244–255.)揭示，在ad患者中的2,3-bpg量會(huì)顯著下降。此外，elenaa.kosenkoetal.(cns&neurologicaldisorders-drugtargets,2016,15,113-123)亦指出，阿茲海默癥患者的2,3-bpg濃度會(huì)有顯著的下降及代謝異常。因此，本發(fā)明旨在于改善2,3-bpg代謝異常及阿茲海默癥所導(dǎo)致的細(xì)胞缺氧癥狀為目標(biāo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

隨著年齡增長(zhǎng)，2,3-bpg的代謝會(huì)被擾亂，導(dǎo)致2,3-bpg濃度過(guò)低、血紅蛋白對(duì)氧親和力過(guò)高、血氧釋放至細(xì)胞組織的效率降低、低細(xì)胞氧化程度、器官功能失調(diào)、最終導(dǎo)致各種疾病的發(fā)病率提高，如阿茲海默癥。y.g.kaminskyetal(agingdis.2013oct；4(5):244–255.)揭示，在ad患者中的2,3-bpg濃度會(huì)較年輕族群及同齡族群顯著下降(圖1)。此外，elenaa.kosenkoetal.(cns&neurologicaldisorders-drugtargets,2016,15,113-123)亦指出，阿茲海默癥患者的2,3-bpg會(huì)有顯著的下降及代謝異常。而arai,h.etal及hock,c.etal針對(duì)阿茲海默病患的腦額葉(主導(dǎo)大腦思考、概念、情緒及統(tǒng)整功能)及頂葉(主導(dǎo)動(dòng)作、直覺(jué)、辨認(rèn)功能)做檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ad病患這些腦部位的hb血氧濃度顯著下降，導(dǎo)致這些腦部無(wú)法正常行使功能。因此，本發(fā)明目標(biāo)為透過(guò)本發(fā)明的苯酞類(lèi)化合物做為2,3-bpg功能替代品，補(bǔ)足因2,3-bpg濃度過(guò)低時(shí)所導(dǎo)致的hb氧氣傳送效率不足，進(jìn)而治療阿茲海默癥及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導(dǎo)致的病癥，或是其他非阿茲海默癥的失智癥。

故本發(fā)明的主要目的為提供一種苯酞類(lèi)化合物用于制備治療阿茲海默癥的用途，其特征為該苯酞類(lèi)化合物具有與2,3-bpg相似的調(diào)節(jié)血紅蛋白使其對(duì)氧親和力降低的功效，可扮演2,3-bpg代用物的角色，使阿茲海默癥患者在2,3-bpg濃度過(guò)低時(shí)，透過(guò)該苯酞類(lèi)化合物的補(bǔ)給得以維持血紅蛋白正常釋放氧氣到組織細(xì)胞的生物功能，使細(xì)胞含氧量維持在正常范圍，以改善阿茲海默癥。該苯酞類(lèi)化合物可以為任何包含苯酞官能基分子結(jié)構(gòu)特征的化合物，如圖9所示，圈起處為苯酞官能基分子結(jié)構(gòu)，其特征為一內(nèi)環(huán)的氧原子及相鄰的酮。

正常人在海平面的2,3-bpg濃度約為5mm。而當(dāng)2,3-bpg代謝異常時(shí)，體內(nèi)2,3-bpg濃度下降，導(dǎo)致血紅蛋白不易釋氧至器官及組織細(xì)胞。故本發(fā)明另提供一苯酞類(lèi)化合物用于制備治療2,3-bpg代謝異常所致的病癥的用途，用以替代或補(bǔ)足2,3-bpg代謝異?；颊唧w內(nèi)過(guò)低的2,3-bpg，協(xié)助血紅蛋白釋氧的生物功能，用以治療或改善該病癥。

在一較佳實(shí)施例中，苯酞類(lèi)化合物具有可抑制帶氧血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)閞態(tài)的能力，使帶氧的血紅蛋白穩(wěn)定處于對(duì)氧親和力小使氧氣容易釋放的t態(tài)。

本發(fā)明的苯酞類(lèi)化合物不僅可以替代、補(bǔ)足阿茲海默癥患者或2,3-bpg代謝異?；颊唧w內(nèi)過(guò)低的2,3-bpg，也可以與2,3-二磷酸甘油酸發(fā)生協(xié)同作用，而具有加乘的功效(如圖2)。

故本發(fā)明用途為可在2,3-bpg量下降或是代謝混亂時(shí)利用苯酞類(lèi)化合物制備的藥物協(xié)同/替代2,3-bpg來(lái)提升hb的釋氧率，提高氧氣傳送效率，進(jìn)而治療阿茲海默癥及2,3-bpg代謝異常所致病癥的用途，且與2,3-bpg具有加乘的功效。。

附圖說(shuō)明

圖1為各組別受試者的2,3-bpg量；yc：年輕成人控制組(youngadultcontrol)；ac：與阿茲海默病患年齡相近之控制組(age-matchedcontrols)；ad：阿茲海默病患組(alzheimerdisease)；na：非阿茲海默之失智癥組(non-alzheimerdementia)

圖2為苯酞化合物與2,3-bpg的加乘作用程度圖；a：z-藳本內(nèi)酯；b：洋川芎內(nèi)酯i。

圖3為在不同的2,3-bpg量(0.2-12mm)之下，血紅蛋白的氧合平衡曲線；曲線代表意義由左至右分別為：純血紅蛋白(purehb)(控制組)、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

圖4為苯酞類(lèi)化合物濃度(mm)，顯示hb之p50隨著不同的苯酞化合物的濃度提升而上升，代表hb之氧親和力下降，釋氧率上升。

圖5為2,3-bpg濃度(mm),顯示即使在較低的2,3-bpg含量的狀況下，不同苯酞類(lèi)化合物可使hb達(dá)到正常的p50。

圖6顯示苯酞類(lèi)化合物可以協(xié)助2,3-bpg使血紅蛋白釋氧率提升、血氧飽和分率下降；曲線代表意義由左至右分別為：純血紅蛋白(purehb)(控制組)、1.2mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg及1.2mm苯酞類(lèi)化合物、1.2mm2,3-bpg及4.0mm苯酞類(lèi)化合物。

圖7顯示在不同濃度的2,3-bpg之下的氧合曲線以及對(duì)應(yīng)到人類(lèi)腦部組織、一般細(xì)胞、及肺泡在不同生理氧分壓條件下其血氧飽和分率受2,3-bpg調(diào)控改變情形；曲線代表意義由左至右分別為：純血紅蛋白(purehb)(控制組)、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。

圖8a至8l為12種苯酞類(lèi)化合物之結(jié)構(gòu)式；8a：z-丁烯基苯酞；8b：z-藳本內(nèi)酯；8c：洋川芎內(nèi)酯a；8d：洋川芎內(nèi)酯h；8e：洋川芎內(nèi)酯i；8f：洋川芎內(nèi)酯f；8g：e-丁烯基苯酞；8h：e-藳本內(nèi)酯；8i：3-丁基苯酞；8j：3-丁烯基-4羫基苯酞；8k：6，7-二羫基藳本內(nèi)圖9為苯酞化合物官能基分子結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，具體實(shí)施例不代表對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。其他人根據(jù)本發(fā)明理念所做出的一些非本質(zhì)的修改和調(diào)整仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所述之苯酞類(lèi)化合物，可以為任何包含苯酞分子結(jié)構(gòu)特征的化合物，如，z-丁烯基苯酞(z-butylidenephthalide)(圖8a)、z-藳本內(nèi)酯(z-ligustilide)(圖8b)、洋川芎內(nèi)酯a(senkyunolidea)(圖8c)、洋川芎內(nèi)酯h(senkyunolideh)(圖8d)、洋川芎內(nèi)酯i(senkyunolidei)(圖8e)、洋川芎內(nèi)酯f(senkyunolidef)(圖8f)、e-丁烯基苯酞(e-butylidenephthalide)(圖8g)、e-藳本內(nèi)酯(e-ligustilide)(圖8h)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(圖8i)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(圖8j)、6,7-二羫基藳本內(nèi)酯(6,7-dihydroxyligustilide)(圖8k)、及6,7-環(huán)氧藳本內(nèi)酯(6,7-epoxyligustilide)(圖8l)。

該苯酞類(lèi)化合物更可以與能夠穩(wěn)定帶氧血紅蛋白呈現(xiàn)t態(tài)的其他種化合物共同使用。

血紅蛋白與氧親和力高低，常用p50表示。p50是使氧飽和度達(dá)到50％時(shí)所需的氧分壓。正常成人p50約為3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或紅細(xì)胞內(nèi)2,3-bpg含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，p50增大(如圖3)；反之，當(dāng)血紅蛋白對(duì)氧親和力升高，會(huì)引發(fā)氧合平衡曲線左移，p50變小。在一較佳實(shí)施例中，苯酞類(lèi)化合物可以有效地降低血紅蛋白的氧親和力，且越高濃度的苯酞類(lèi)化合物，其p50越高，對(duì)氧親和力越低(圖4)。

在另一實(shí)施例中，沒(méi)有苯酞類(lèi)化合物存在的條件下，需要約4mm的2,3-bpg使血紅蛋白的p50達(dá)到18.8mmhg；而給予苯酞類(lèi)化合物后，僅需約0.6-1.2mm的2,3-bpg即可達(dá)到接近或更高的p50(如圖5)。

在另一實(shí)施例中，如圖6所示，于po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情況下，氧飽和度約為60％，但給予了額外的苯酞類(lèi)化合物后，氧飽和度降至約47％，也就是說(shuō)釋氧率從40％提升至53％。因此可以證實(shí)苯酞類(lèi)化合物可以協(xié)助2,3-bpg使血紅蛋白釋出氧氣。

在另一實(shí)施例中，可額外將2,3-bpg與該苯酞類(lèi)化合物所制備之藥物共同投予一對(duì)象，投予方式包含：口服、注射。

在另一實(shí)施例中，該藥物可另包含2,3-bpg。

正常狀況下，人類(lèi)腦部的po2(氧分壓)大約為33.8±2.6mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透過(guò)氧合平衡曲線(圖7)了解到若給予不同量的2,3-bpg后，在同樣的氧分壓之下腦部的氧飽和度從大約90％降至70％，也就是釋氧率從10％提升至30％。一般細(xì)胞的釋氧率也從大約20％提升至約65％左右。

綜合上述，本發(fā)明的苯酞類(lèi)化合物的用途，為可發(fā)揮與2,3-二磷酸甘油酸相似的調(diào)節(jié)血紅蛋白使其對(duì)氧親和力降低的功效，扮演2,3-二磷酸甘油酸代用物的角色，使阿茲海默癥及2,3-二磷酸甘油酸代謝異?；颊咴?,3-二磷酸甘油酸濃度過(guò)低時(shí)，得以彌補(bǔ)2,3-二磷酸甘油酸-不足以維持血紅蛋白-正常釋放氧氣到組織細(xì)胞的生物功能，使細(xì)胞含氧量維持在正常范圍，進(jìn)而達(dá)到治療或預(yù)防阿茲海默癥及2,3-bpg代謝異常所致的病癥。