本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及抗腫瘤藥物-去甲斑蝥素的新用途，具體涉及去甲斑蝥素在治療慢性腎小球腎炎藥物中的新用途。

背景技術(shù)：

慢性腎小球腎炎是目前導(dǎo)致我國(guó)終末期腎病(esrd)的主要病因，蛋白尿及腎間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致其進(jìn)展為esrd的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此減輕蛋白尿及腎間質(zhì)纖維化是延緩和阻斷慢性腎小球腎炎進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)^[1-2]。目前臨床常用的治療慢性腎小球腎炎的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及raas阻斷劑等，這些藥物雖具有一定的降尿蛋白作用，但其對(duì)腎間質(zhì)纖維化的治療作用不確定，且具有一定的毒性或其他副作用，造成患者依從性下降、疾病容易復(fù)發(fā)或進(jìn)展^[3-6]。為此，尋找有效減少尿蛋白并逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化，且副作用少、依從性好、價(jià)格適中的治療藥物，具有重要的臨床意義。

去甲斑蝥素(norcantharidin，nctd)是我國(guó)傳統(tǒng)中藥斑蝥素(cantharidin，ctd)的衍生物，它較斑蝥素毒性降低，能明顯減輕對(duì)泌尿系統(tǒng)強(qiáng)烈的刺激性，保留了其升高白細(xì)胞的作用，并且藥理作用更為明確^[7]。目前nctd在臨床上主要應(yīng)用于治療肝癌、結(jié)腸癌等消化道腫瘤。研究報(bào)道nctd對(duì)動(dòng)物正常體細(xì)胞無(wú)毒副作用，且能夠改變成纖維細(xì)胞形態(tài)，提示nctd可能對(duì)纖維化起作用^[8]。我們既往將nctd首創(chuàng)性應(yīng)用于蛋白負(fù)荷腎病大鼠、糖尿病腎病大鼠和梗阻性腎病大鼠等慢性腎臟病動(dòng)物模型以及腎間質(zhì)纖維化細(xì)胞模型，在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)nctd具有降低尿蛋白以及減輕腎間質(zhì)纖維化的作用^[10-12]，故推測(cè)nctd可成為治療慢性腎臟病極有前景的新型藥物。

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決目前尚無(wú)理想藥物延緩腎臟纖維化和腎功能衰竭，本發(fā)明首次將我國(guó)傳統(tǒng)應(yīng)用于治療肝癌、結(jié)腸癌等消化道腫瘤疾病的傳統(tǒng)中藥衍生物去甲斑蝥素應(yīng)用到對(duì)慢性腎小球腎炎患者的治療，與經(jīng)典治療慢性腎小球腎炎藥物纈沙坦和雷公藤聯(lián)用治療慢性腎臟病，解決目前慢性腎小球腎炎藥物治療副作用較多、依從性差且對(duì)腎間質(zhì)纖維化作用不明確等技術(shù)問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

去甲斑蝥素在治療慢性腎小球腎炎藥物中的新用途，用于治療慢性腎小球腎炎。

去甲斑蝥素在治療慢性腎小球腎炎藥物中的新用途，包括：按照患者尿蛋白/尿肌酐比值，將去甲斑蝥素與慢性腎小球腎炎治療藥物聯(lián)用。

所述的慢性腎小球腎炎治療藥物包括纈沙坦和雷公藤的一種或兩者組合物。

所述的患者尿蛋白/尿肌酐比值為0.2-2.92g/gcr。

所述的患者尿蛋白/尿肌酐比值為0.2-0.95g/gcr時(shí)，將所述的去甲斑蝥素與纈沙坦聯(lián)用。

所述的患者尿蛋白/尿肌酐比值為0.95-2.92g/gcr時(shí)，將所述的去甲斑蝥素與纈沙坦和雷公藤聯(lián)用。

所述的去甲斑蝥素與慢性腎小球腎炎治療藥物聯(lián)用時(shí)以口服方式給藥。

所述的去甲斑蝥素與慢性腎小球腎炎治療藥物聯(lián)用時(shí)的藥物劑量為：所述的去甲斑蝥素為15mgtid，所述的纈沙坦為80mgqd，所述的雷公藤為20mgtid。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1、本發(fā)明中去甲斑蝥素在治療慢性腎小球腎炎藥物中的新用途副作用小且可減輕腎間質(zhì)纖維化，與經(jīng)典的慢性腎小球腎炎治療藥物纈沙坦和雷公藤聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用，能有效降低慢性腎小球腎炎患者的蛋白尿，且無(wú)明顯肝腎毒性及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較好，可以為臨床治療慢性腎小球疾病提供新的治療方法。

2、去甲斑蝥素對(duì)動(dòng)物正常體細(xì)胞無(wú)毒副作用，且能夠改變成纖維細(xì)胞形態(tài)，解決目前慢性腎小球腎炎藥物治療副作用較多，依從性差且對(duì)腎間質(zhì)纖維化作用不明確等技術(shù)問(wèn)題，提供了慢性腎小球腎炎治療新的治療途徑。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發(fā)明中nctd聯(lián)合治療前后慢性腎小球腎炎患者臨床緩解率變化圖，其中，pr：部分緩解，cr：完全緩解，a：?jiǎn)斡美i沙坦組(arb組)與纈沙坦+nctd聯(lián)合治療組(nctd組)臨床緩解率對(duì)比，b：雷公藤+纈沙坦組(tw組)與雷公藤+纈沙坦+nctd組(twnc組)臨床緩解率對(duì)比；

圖2為本發(fā)明中nctd聯(lián)合治療前后慢性腎小球腎炎患者尿蛋白/尿肌酐比值變化，其中，a：?jiǎn)斡美i沙坦組(arb)與纈沙坦+nctd聯(lián)合治療組(nctd組)尿蛋白/尿肌酐比值變化對(duì)比，b：雷公藤+纈沙坦組(tw)與雷公藤+纈沙坦+nctd組(twnc組)尿蛋白/尿肌酐比值變化對(duì)比；

圖3為本發(fā)明中nctd對(duì)慢性腎小球腎炎患者尿蛋白/尿肌酐比值下降程度的影響，其中，a：arb+nctd組在治療4周、8周、12周時(shí)尿蛋白/尿肌酐比值下降程度均大于arb組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；b：arb+tw+nctd組在治療4周、8周、12周比arb+tw組尿蛋白/尿肌酐比值下降程度更高，其差異顯著；注：p<0.05，p<0.001，尿蛋白/尿肌酐比值下降程度＝治療前up/ucr-治療后up/ucr；

圖4為本發(fā)明中nctd對(duì)慢性腎小球腎炎患者腎小球?yàn)V過(guò)率的影響對(duì)比圖，其中，a：arb+nctd組與arb組腎小球?yàn)V過(guò)率組內(nèi)與組間比較均無(wú)差異；b：arb+tw+nctd組與arb+tw組腎小球?yàn)V過(guò)率組內(nèi)與組間比較均無(wú)差異；

圖5為本發(fā)明中nctd對(duì)慢性腎小球腎炎患者血白蛋白的影響對(duì)比圖，其中，a:arb+nctd與arb組血白蛋白組內(nèi)與組間比較均無(wú)差異；b:arb+tw+nctd組與arb+tw組血白蛋白組內(nèi)與組間比較均無(wú)差異；

圖6為本發(fā)明中nctd對(duì)小鼠腎臟纖維化的he染色對(duì)比圖，其中，a：正常組；b：uuo7d組；c：uuo7d+nctd(0.075mg/kg/d)組；d：uuo7d+nctd(0.15mg/kg/d)組；

圖7為本發(fā)明中nctd對(duì)小鼠腎臟纖維化的masson染色對(duì)比圖，其中，a：正常組；b：uuo7d組；c：uuo7d+nctd(0.075mg/kg/d)組；d：uuo7d+nctd(0.15mg/kg/d)組；

圖8為本發(fā)明中nctd對(duì)小鼠腎臟纖維化的免疫組化-fn蛋白表達(dá)對(duì)比圖，其中，a：正常組；b：uuo7d組；c：uuo7d+nctd(0.075mg/kg/d)組；d：uuo7d+nctd(0.15mg/kg/d)組；

圖9為本發(fā)明中nctd對(duì)小鼠腎臟纖維化的免疫組化-col-i蛋白表達(dá)對(duì)比圖，其中，a：正常組；b：uuo7d組；c：uuo7d+nctd(0.075mg/kg/d)組；d：uuo7d+nctd(0.15mg/kg/d)組；

圖10為本發(fā)明中nctd對(duì)小鼠腎臟纖維化的qrt-pcr對(duì)比圖，其中，nc：正常組；u7：uuo組；n7d：uuo+低劑量nctd組；n7g:uuo+高劑量nctd組。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1nctd的臨床試驗(yàn)

由于關(guān)于nctd的臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧刑幱趧倓偲鸩诫A段，考慮到患者的安全性，目前先與其他治療慢性腎小球腎炎藥物聯(lián)用，待觀察到明顯療效后，再設(shè)置單獨(dú)nctd治療組。

1.1對(duì)象

采用單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照方式，選取年齡在18歲到55歲之間的患者64例，臨床診斷符合慢性腎小球腎炎。

1.2方法

根據(jù)患者隨機(jī)尿蛋白/尿肌酐比值(urinaryprotein/creatinineratioup/ucr)分為2組：(1)尿蛋白/尿肌酐比值在0.2-0.95g/gcr組，其中對(duì)照組單用纈沙坦治療(簡(jiǎn)稱arb組)，治療組為纈沙坦聯(lián)合去甲斑蝥素治療(簡(jiǎn)稱arb+nctd組)；(2)尿蛋白/尿肌酐比值在0.95-2.92g/gcr組，其中對(duì)照組為纈沙坦和雷公藤聯(lián)合治療(簡(jiǎn)稱arb+tw組)，治療組為纈沙坦、雷公藤、去甲斑蝥素三藥聯(lián)合治療(簡(jiǎn)稱arb+tw+nctd組)；療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)為治療4周、8周、12周患者的有效緩解率(包括完全緩解率及部分緩解率)、尿蛋白/尿肌酐比值下降程度、血白蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率的變化情況，以及采用elisa法檢測(cè)治療前和治療12周的血和尿tgf-β1水平，并記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)事件。

其中，纈沙坦為北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字h20040217；雷公藤多甙片為浙江得恩德制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字z33020422；去甲斑蝥素華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字h13023495。

1.3結(jié)果

1.3.1nctd對(duì)有效緩解率的影響如圖1所示，(1)arb和arb+nctd兩組在治療4周、8周時(shí)有效緩解率無(wú)明顯差異；治療12周時(shí)arb組和arb+nctd組有效率分別為41.7％和83.3％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，如附圖1(a)所示；(2)arb+tw+nctd組在治療4周、8周、12周有效緩解率均高于arb+tw組，分別為66.7％和81.25％、80％和93.75％、86.7％和93.75％，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，如附圖1(b)所示。

1.3.2nctd對(duì)尿蛋白/尿肌酐比值下降情況的影響如表1和圖2所示，(1)arb組在治療4周時(shí)尿蛋白/尿肌酐比值與治療前比較無(wú)明顯變化(p＞0.05)，治療8周、12周時(shí)與治療前比較尿蛋白/尿肌酐比值下降且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05)。arb+nctd組在治療4周、8周、12周時(shí)分別與治療前相比，尿蛋白/尿肌酐比值均有明顯下降且差異顯著(p<0.001)；(2)arb+tw組在治療4周時(shí)與治療前比較尿蛋白/尿肌酐比值下降(p<0.05)，治療8周、12周時(shí)與治療前相比有顯著下降(p<0.001)。②arb+tw+nctd組在治療4周、8周、12周時(shí)尿蛋白/尿肌酐比值較治療前均有顯著下降(p<0.001)。

各組尿蛋白/尿肌酐比值下降程度如圖3所示：①arb+nctd組下降尿蛋白/尿肌酐比值下降程度明顯大于arb組，且在治療4周、8周、12周后均有差異(p<0.05)(圖4-5)；②arb+tw+nctd組尿蛋白/尿肌酐比值下降程度較arb+tw組在治療4周、8周、12周均下降顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)。

表1各組尿蛋白/尿肌酐比值變化情況

注：*示與治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p>0.05；#示與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p<0.05；&示與治療前比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p<0.01。

1.3.3nctd對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的影響如圖4所示，(1)arb和arb+nctd組患者在治療前腎小球?yàn)V過(guò)率水平分別為104.68±24.20、109.61±17.94(p＞0.05)。在治療4周、8周、12周時(shí)兩組患者腎小球?yàn)V過(guò)率與治療前相比，無(wú)明顯變化(p＞0.05)；兩組進(jìn)行組間比較，腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)；(2)arb+tw與arb+tw+nctd組患者治療前腎小球?yàn)V過(guò)率分別為68.51±20.77、70.11±19.23，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在治療4周、8周、12周時(shí)與治療前比較無(wú)明顯上升或下降趨勢(shì)(p＞0.05)。兩組進(jìn)行組間比較，腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)差異(p＞0.05)。

1.3.4nctd對(duì)血白蛋白變化的影響圖5所示，(1)arb組與arb+nctd組患者治療前血白蛋白無(wú)明顯差異，在治療4周、8周、12周時(shí)與治療前相比無(wú)明顯變化(p＞0.05)，兩組間進(jìn)行組間比較，無(wú)明顯差異(p＞0.05)；(2)arb+tw組與arb+tw+nctd組患者在治療前兩組血白蛋白無(wú)差異(p＞0.05)，在治療4周、8周、12周時(shí)與治療前相比較無(wú)明顯變化(p＞0.05)，兩組患者血白蛋白組間比較無(wú)明顯差異(p＞0.05)。

1.3.5nctd對(duì)血和尿tgf-β1水平的影響如表2所示，(1)arb組與arb+nctd組患者血、尿tgf-β1水平治療12周后與治療前比較有下降明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，兩組間血、尿tgf-β1水平進(jìn)行組間比較無(wú)差異(p＞0.05)；(2)arb+tw組和arb+tw+nctd組血、尿tgf-β1水平治療12周后與治療前相比有明顯下降(p<0.05)，但兩組血、尿tgf-β1水平進(jìn)行組間比較無(wú)明顯差異(p＞0.05)。

表2各組治療前與治療12周后血和尿tgf-β1變化情況

注：*示4各組治療12周后與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05。#示治療組與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p>0.05。

1.3.6不良事件：nctd聯(lián)合治療過(guò)程中不良反應(yīng)少見，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，但患者可耐受；少數(shù)出現(xiàn)肝功能異常，在加用護(hù)肝藥后可好轉(zhuǎn)；各組中均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肌酐倍增、感染等不良反應(yīng)。

實(shí)施例2nctd的小鼠試驗(yàn)

腎臟纖維化是慢性腎小球腎炎患者的臨床癥狀之一，目前還沒有理想藥物能夠延緩腎臟纖維化和腎功能衰竭，將nctd單獨(dú)用于慢性腎小球腎炎患者的臨床治療還尚待研究，本實(shí)施例通過(guò)小鼠試驗(yàn)證明nctd對(duì)延緩腎臟纖維化的作用，從而進(jìn)一步明確nctd在治療慢性腎小球腎炎的新用途。

2.1對(duì)象

取8周大體重約20-22g的c57bl/6j雄性小鼠18只，分為4組：正常組，單側(cè)輸尿管結(jié)扎(uuo)組，單側(cè)輸尿管結(jié)扎+低劑量去甲斑蝥素腹腔注射(uuo+低劑量nctd)組，單側(cè)輸尿管結(jié)扎+高劑量去甲斑蝥素腹腔注射(uuo+高劑量nctd)組。

2.2方法

將上述分組的小鼠分別予如下處理：1)正常組：常規(guī)麻醉消毒后沿腹正中線打開腹腔，暴露左側(cè)腎臟，游離輸尿管但不結(jié)扎輸尿管，術(shù)后每日予0.015ml/g生理鹽水腹腔注射一次，7天后處死，取左側(cè)腎臟；2)uuo組：常規(guī)麻醉消毒后沿腹正中線打開腹腔，暴露左側(cè)腎臟，游離輸尿管，于靠近左腎下極處及左腎下極膀胱間結(jié)扎輸尿管，然后于兩結(jié)扎點(diǎn)間剪斷輸尿管，術(shù)后每日予0.015ml/g生理鹽水腹腔注射一次，7天后處死，取左側(cè)腎臟；3)uuo+低劑量nctd組：常規(guī)麻醉消毒后沿腹正中線打開腹腔，暴露左側(cè)腎臟，游離輸尿管，于靠近左腎下極處及左腎下極至膀胱間結(jié)扎輸尿管，然后于兩結(jié)扎點(diǎn)間剪斷輸尿管，術(shù)后每日予0.075mg/kg去甲斑蝥素(濃度為10μg/ml)腹腔注射一次，7天后處死，取左側(cè)腎臟；4)uuo+高劑量nctd組：常規(guī)麻醉消毒后沿腹正中線打開腹腔，暴露左側(cè)腎臟，游離輸尿管，于靠近左腎下極處及左腎下極至膀胱間結(jié)扎輸尿管，然后于兩結(jié)扎點(diǎn)間剪斷輸尿管，術(shù)后每日予0.15mg/kg去甲斑蝥素(濃度為10μg/ml)腹腔注射一次，7天后處死，取左側(cè)腎臟。

然后將上述小鼠部分腎臟石蠟包埋，制成石蠟切片進(jìn)行he、masson染色觀察腎組織形態(tài)學(xué)變化免疫組化檢測(cè)纖維化相關(guān)指標(biāo)fn,col-i蛋白表達(dá)；其余部分腎臟提取rna檢測(cè)fn,col-imrna表達(dá)。

2.3結(jié)果

2.3.1uuo術(shù)后小鼠腎臟腎小管擴(kuò)張、上皮細(xì)胞脫落、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化較正常組明顯增多，予nctd后上述組織病理變化減輕，且高劑量組效果優(yōu)于低劑量組(見附圖6、7)；

2.3.2uuo術(shù)后小鼠腎臟纖維化指標(biāo)fn及col-i蛋白表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，予nctd后fn及col-i蛋白表達(dá)較uuo組明顯降低，且高劑量組表達(dá)低于低劑量組(見附圖8、9)；

2.3.3uuo術(shù)后小鼠腎臟纖維化指標(biāo)fn及col-imrna表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，予nctd后fn及col-imrna表達(dá)較uuo組明顯降低(見附圖10)。

綜上所述，通過(guò)本發(fā)明的測(cè)試數(shù)據(jù)可以看出nctd治療能有效降低慢性腎小球腎炎患者的蛋白尿，小鼠實(shí)驗(yàn)證明nctd能夠有效延緩腎臟纖維化，且無(wú)明顯肝腎毒性及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較好，可以為臨床治療慢性腎小球疾病提供新的治療方法。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。