本發(fā)明屬于醫(yī)藥及醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗凝血藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
抗凝血藥物，又作抗凝血素，亦作抗凝固素、抗凝血劑或抗凝劑，俗稱薄血丸/薄血藥，是一種用來防止血液凝固的物質(zhì)。它包含多種不同的藥物，主要的用途是避免血栓形成；其次就是當病人需要連接往一些醫(yī)療儀器，又或需要接受輸血，又或其血液需要送往化驗時，亦會加入抗凝血素，以免血液凝固。透過利用抗凝血素，可以防止下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞及中風等因血栓引起的疾病。這些疾病都可致命。抗凝血藥物的用法用量往往受個人因素的影響較大。
華法林是臨床上廣泛應用的抗凝血藥物，華法林作為香豆素類抗凝劑的一種，通過抑制維生素k在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ，從而發(fā)揮抗凝作用。對血液中已有的凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ并無抵抗作用。因此，本藥為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，不能作為體外抗凝藥使用，體內(nèi)抗凝也須有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和維持時間亦較長。華法林作為臨床上廣泛應用的抗凝劑，可用于治療房顫、深靜脈血栓、肺栓塞、瓣膜移植、以及降低心肌梗死復發(fā)及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危險等等。
目前華法林類的藥物中以華法林鈉為活性成分，普通的華法林鈉片中含輔料種類和數(shù)量較多，一般要用到填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑、矯味劑等等，越來越多的研究表明輔料本身的毒副作用、輔料與主藥的配伍禁忌、輔料中的雜質(zhì)等等都會對藥品的安全性產(chǎn)生影響。
在實際應用中，由于華法林個體藥物代謝能力的差異很大，治療安全范圍狹窄，影響其藥效的因素又很多，使得華法林個體劑量的變動性很大(0.5mg～60.0mg/天)，還會存在嚴重的潛在出血風險和抗凝不足的栓塞。國內(nèi)現(xiàn)有華法林鈉片僅有1mg、2.5mg和5mg三個規(guī)格。對于華法林鈉片需求為0.5mg/天的患者來說，現(xiàn)有的產(chǎn)品無法滿足其需求。對于每天華法林鈉片需求為60mg/天的患者來說，即使服用5mg規(guī)格的華法林鈉片，也需要服用12片才能滿足需求，患者的用藥依從性很差。因此，如何將不同 患者的對華法林劑量的需求，實現(xiàn)華法林個體化用藥，一直是臨床關(guān)注的問題。
傳統(tǒng)工藝要解決此問題，就需要生產(chǎn)很多不同規(guī)格來適應各種劑量需求的情況。例如百時美施貴寶在美國上市的規(guī)格有9個(1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg)。增加規(guī)格，雖然能在一定程度上緩解臨床上對多種規(guī)格的需求，但是并不能徹底解決此問題。例如：如果患者的需求是0.7mg/天的需求就無法被滿足。傳統(tǒng)工藝要想徹底解決此問題，必須無限制的增加產(chǎn)品規(guī)格。
傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的規(guī)格越多，可能存在的風險和問題就越多。例如：1、生產(chǎn)的規(guī)格很多，增加生產(chǎn)的難度。2、包括換批的交叉污染。3、增加處方的篩選難度(例如要保證不同規(guī)格的片，釋放曲線一致，生物利用度一致。不然可能吃兩片1mg，臨床效果與一片2mg不一致)。4、增加藥品區(qū)分(不同規(guī)格，一般以不同顏色來區(qū)分，規(guī)格多了，顏色不夠用，選相近的顏色又容易混)、儲存和運輸難度加大。
由于患者使用該藥后療效的個體差異甚大，因此需根據(jù)凝血相關(guān)的實驗室檢測結(jié)果，如國際標準化比值(inr)隨時調(diào)整用藥劑量，否則可能造成出血等嚴重后果，甚至危及生命。能否有一種制備方法，可以避免上述的問題，保證藥物的有效性和安全性，有著積極的意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中抗凝血藥物存在的不足，本發(fā)明旨在提供一種華法林抗凝血藥物的制備方法，可以根據(jù)患者數(shù)據(jù)進行計算，實現(xiàn)精確劑量，實現(xiàn)個性化劑量藥物的制備。
技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種華法林抗凝血藥物的制備方法，是將主料及輔料加入3d打印機中，通過計算機進行3d建模，然后將3d建模數(shù)據(jù)傳輸至3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼，上述的主料和輔料通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出，3d打印機的打印頭在平面上進行x,y軸的運動，進行單層打印，隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成所述的華法林抗凝血藥物的制備。
所述的主料為醋硝香豆醇、殺鼠醚、雙香豆素、二羥香豆素乙酸乙酯、苯丙羥基香豆素、華法林鈉、1,3-茚滿二酮、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、乙酰水楊酸、阿司匹林、阿洛普令、卡巴匹林鈣、吲哚布芬、雙嘧達莫、三氟柳、氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹啶、比伐盧定、來匹盧定、水蛭素、阿加曲班、達比加群酯、利伐沙班、美拉 加群或希美加群。
更具體的，所述的主料選擇華法林鈉，以藥物總重量為1計，華法林鈉的含量為0.1％～60％，優(yōu)選1％～30％。華法林主要的作用是能夠干擾血液凝固過程中的幾個重要步驟，因此能避免血管內(nèi)的血液因為不正常凝固而產(chǎn)生血塊的機會。我們體內(nèi)的血液必須順暢地流動，才可使血液攜帶的氧氣等物質(zhì)成功的運送到身體各組織，但是如果血管被不正常形成的血塊阻塞，則會造成阻塞部位細胞的缺氧并致壞死的現(xiàn)象。華法林個體用藥劑量的變動很大(0.5mg–60.0mg/天)，劑量不足有血栓風險，過量服用可出現(xiàn)致命性出血。
由于華法林治療窗較窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/ml。此藥物的個體化差異大，遺傳因素、飲食因素、藥物因素、以及其它如年齡、身高、體重等等都會影響具體病人所需攝入的劑量。目前，臨床上多通過檢測凝血酶原時間(經(jīng)常用國際標準化比值inr表示)來監(jiān)測抗凝狀態(tài)，常規(guī)的目標inr值為2～3。依據(jù)inr對患者進行個體化用藥指導，維持適宜的劑量，以達到理想的治療效果。
所述的輔料為聚乙烯醇己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物、聚乙二醇-聚乙醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚(乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚乙二醇、超支化聚酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、卡波姆、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚己內(nèi)酯，以及它們的組合。
更具體的，所述的輔料為聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚乙二醇，以藥物總重量為1計，輔料的含量為40％～99.9％，優(yōu)選60％～99％。
所述聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其中聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的摩爾比為6:4。普遍的適用于大多數(shù)濕法造粒工藝和干法直壓工藝。在固體制劑中，本物質(zhì)還可以通過形成水溶性絡合物，能夠提高藥物溶解和生物利用度，在物理混合、共研 磨、共沉淀、噴霧干燥、共熔融等工藝中采用。
作為輔料的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇，兩者可以單獨使用，也可以結(jié)合使用。輔料選擇聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以使藥片獲得很好的成型性和硬度，但是所需的熱熔擠出的溫度較高。使用純聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物作為藥物輔料，熱熔擠出溫度需要到150～200℃。
輔料選擇聚乙二醇可以使藥片獲得更低的熱熔擠出問題，但是聚乙二醇的熱縮率較大，冷卻成型后與3d模型設(shè)計的原始形狀有較大區(qū)別。
經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，二者的混合后可以很好相互彌補缺陷，使得材料更好能被應用于3d藥物打印。當兩者為和的關(guān)系時，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物與聚乙二醇，兩者的摩爾比為30:70～99:1。優(yōu)選40:60～80:20。
更進一步的，本發(fā)明采用的工藝條件為：熱熔擠出部分螺桿轉(zhuǎn)速為20～100轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選30～50轉(zhuǎn)。熱熔擠出機筒的溫度為40～200℃，優(yōu)選50～150℃。熱熔擠出機頭的溫度為40～200℃，優(yōu)選50～150℃。最佳條件為：熱熔擠出部分溫度為180±10℃，擠出頭部分溫度為160±5℃。熱熔擠出部分在180±10℃時流動性最好，混合效果最佳。擠出頭部分溫度在160±5℃時，既能保證熔融擠出，又能使熔融物迅速冷卻成型。
所述抗凝血藥物的劑型可以是片劑、丸劑。優(yōu)選片劑。
所述抗凝血藥物成型后體積為0.02～1cm3。由該工藝制備出的片劑，大小體積與現(xiàn)有的，常見的片劑形狀、大小類似，方便患者服用。比粉末粘結(jié)3d技術(shù)制備出的片劑要小很多，更方便患者服用。
本發(fā)明所述的制備方法，是根據(jù)患者的生理及病理條件包括患者的基因譜而進行個性化定制。所述的生理條件包括身高、體重、年齡等等。所述的病理條件包括是否服用誘導劑類藥物、是否服用碘胺酮等等。所述的基因譜為vkorc1基因、cyp2c9基因、人種。
有益效果：本發(fā)明所述的方法具有以下優(yōu)點：1、在生產(chǎn)前，根據(jù)患者的數(shù)據(jù)進行精確的劑量計算，得到患者所需的劑量。然后用3d打印機，進行即時生產(chǎn)，使患者所需的精確劑量得以實現(xiàn)。
2、產(chǎn)品工藝穩(wěn)定，全部由機器控制，不存在人為的影響因素。
3、工藝簡單迅速，只需在3d打印機上進行簡單操作。
4、避免大規(guī)模生產(chǎn)一些需求量小的規(guī)格的藥品，減少由于藥品過度生產(chǎn)帶來的環(huán) 境污染。
5、用熱熔擠出3d打印制藥技術(shù)做出的片劑，其體積與傳統(tǒng)壓片工藝做出的片劑類似，甚至由于對輔料的需求更少，傳統(tǒng)的大規(guī)格片劑，可以做的更小，從而更利于患者服用。而現(xiàn)有的粉末3d藥物打印技術(shù)做成的藥片，由于沒有壓片工藝起到的壓縮體積效果，片劑偏大，無法直接吞咽，不利于服用。
具體實施方式：
抗凝血劑中最具有代表性的就是華法林，因此，本實施方式以華法林為例，通過具體的實施例對本發(fā)明進一步說明，本實施例并非是對本發(fā)明保護范圍的限制。
本發(fā)明通過以下公式計算不同患者所需的華法林的劑量。
華法林劑量運算法：基礎(chǔ)值為5.6044，根據(jù)以下影響因素，計算周劑量
a劑量增為(+)，減為(-)
實施例1
以病人甲為例(年齡21，身高170cm，體重60kg，vkorc1基因為a/g型，cyp2c9 基因為*1/*1型，亞洲人種，沒有服用誘導劑類藥物，正在服用碘胺酮)，計算得到，需要的劑量為33.7mg每周，4.8mg每天。
在3d打印機的進料斗中加入待打印的預混合的原輔料，其中華法林鈉含量為10％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量為90％。
根據(jù)藥劑制品的形狀(例如立方體)和尺寸(長3mm，寬4mm，高4mm)，在計算機內(nèi)通過計算機輔助設(shè)計軟件進行3d建模；計算機將3d建模數(shù)據(jù)傳輸給3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼(這個代碼負責x、y、z位點的控制)。
通過3d打印機打印頭的控制，原輔料從打印頭通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出。熱熔擠出的原輔料本身是熔融狀態(tài)，冷卻后會變成固體，根據(jù)輔料本身的性質(zhì)能夠相互粘結(jié)在一起。3d打印機的打印頭隨著打印頭在平面上進行x,y軸的運動，完成每一層的打印。隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成3d打印機的藥物打印，藥劑制品成型。
所得藥劑的形狀長方體，尺寸(長3mm，寬4mm，高4mm)，藥劑量4.8mg(規(guī)格為4.8mg，總片重為48mg)。
實施例2
以病人乙為例(年齡30，身高180cm，體重80kg，vkorc1基因為a/a型，cyp2c9基因為*2/*2型，黑人，沒有服用誘導劑類藥物，沒有服用碘胺酮)，計算得到，需要的劑量為19.1mg每周，2.7mg每天。
在3d打印機的進料斗中加入待打印的預混合的原輔料，其中華法林鈉含量為10％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量為90％。
根據(jù)藥劑制品的形狀(例如立方體)和尺寸(長3mm，寬3mm，高3mm)，在計算機內(nèi)通過計算機輔助設(shè)計軟件進行3d建模；計算機將3d建模數(shù)據(jù)傳輸給3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼(這個代碼負責x、y、z位點的控制)。
通過3d打印機打印頭的控制，原輔料從打印頭通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出。熱熔擠出的原輔料本身是熔融狀態(tài)，冷卻后會變成固體，根據(jù)輔料本身的性質(zhì)能夠相互粘結(jié)在一起。3d打印機的打印頭隨著打印頭在平面上進行x,y軸的運動，完成每一層的打印。隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成3d打印機的藥物打印，藥劑制品成型。
所得藥劑的形狀長方體，尺寸(長3mm，寬3mm，高3mm)，藥劑量2.7mg(規(guī)格為2.7mg，總片重為27mg)。
實施例3
以病人乙為例(年齡30，身高180cm，體重80kg，vkorc1基因為a/a型，cyp2c9基因為*2/*2型，黑人，沒有服用誘導劑類藥物，沒有服用碘胺酮)，計算得到，需要的劑量為19.1mg每周，2.7mg每天。
在3d打印機的進料斗中加入待打印的預混合的原輔料，其中華法林鈉含量為1％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量為99％。
根據(jù)藥劑制品的形狀(例如圓柱體)和尺寸(半徑4.1mm，高5mm)，在計算機內(nèi)通過計算機輔助設(shè)計軟件進行3d建模；計算機將3d建模數(shù)據(jù)傳輸給3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼(這個代碼負責x、y、z位點的控制)。
通過3d打印機打印頭的控制，原輔料從打印頭通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出。熱熔擠出的原輔料本身是熔融狀態(tài)，冷卻后會變成固體，根據(jù)輔料本身的性質(zhì)能夠相互粘結(jié)在一起。3d打印機的打印頭隨著打印頭在平面上進行x,y軸的運動，完成每一層的打印。隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成3d打印機的藥物打印，藥劑制品成型。
所得藥劑的形狀圓柱體，尺寸(半徑4.1mm，高5mm)，藥劑量2.7mg(規(guī)格為2.7mg，總片重為270mg)。
實施例4
以病人甲為例(年齡77，身高160cm，體重60kg，vkorc1基因為a/a型，cyp2c9基因為*3/*3型，非洲裔美國人，沒有服用誘導劑類藥物，沒有服用碘胺酮)，計算得到，需要的劑量為2.66mg每周，0.38mg每天。
在3d打印機的進料斗中加入待打印的預混合的原輔料，其中華法林鈉含量為0.1％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量為99.9％。
根據(jù)藥劑制品的形狀(例如立方體)和尺寸(長7.6mm，寬5mm，高10mm)，在計算機內(nèi)通過計算機輔助設(shè)計軟件進行3d建模；計算機將3d建模數(shù)據(jù)傳輸給3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼(這個代碼負責x、y、z位點的控制)。
通過3d打印機打印頭的控制，原輔料從打印頭通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出。熱熔擠出的原輔料本身是熔融狀態(tài)，冷卻后會變成固體，根據(jù)輔料本身的性質(zhì)能夠相互粘結(jié)在一起。3d打印機的打印頭隨著打印頭在平面上進行x,y軸的運動，完成每一層的打印。隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成3d打印機的藥物打印，藥劑制品成型。
所得藥劑的形狀長方體，尺寸(長7.6mm，寬5mm，高10mm)，藥劑量0.38mg(規(guī)格為0.38mg，總片重為380mg)。
實施例5
以病人甲為例(年齡27，身高190cm，體重90kg，vkorc1基因為g/g型，cyp2c9基因為*1/*1型，白人，正在服用誘導劑類藥物，沒有服用碘胺酮)，計算得到，需要的劑量為57mg每周，8.14mg每天。
在3d打印機的進料斗中加入待打印的預混合的原輔料，其中華法林鈉含量為60％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量為30％。
根據(jù)藥劑制品的形狀(例如：球型微丸)和尺寸(半徑1.48mm)，在計算機內(nèi)通過計算機輔助設(shè)計軟件進行3d建模；計算機將3d建模數(shù)據(jù)傳輸給3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼(這個代碼負責x、y、z位點的控制)。
通過3d打印機打印頭的控制，原輔料從打印頭通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出。熱熔擠出的原輔料本身是熔融狀態(tài)，冷卻后會變成固體，根據(jù)輔料本身的性質(zhì)能夠相互粘結(jié)在一起。3d打印機的打印頭隨著打印頭在平面上進行x,y軸的運動，完成每一層的打印。隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成3d打印機的藥物打印，藥劑制品成型。
所得藥劑的形狀球型微丸，尺寸(半徑1.48mm)，藥劑量8.14mg(規(guī)格為8.14mg，總片重為13.6mg)。
實施例6
以病人甲為例(年齡27，身高190cm，體重90kg，vkorc1基因為g/g型，cyp2c9基因為*1/*1型，白人，正在服用誘導劑類藥物，沒有服用碘胺酮)，計算得到，需要的劑量為57mg每周，8.14mg每天。
在3d打印機的進料斗中加入待打印的預混合的原輔料，其中華法林鈉含量為30％，聚(乙烯吡咯烷酮共乙酸乙烯酯)(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯＝6/4)含量為60％。
根據(jù)藥劑制品的形狀(例如：立方體)和尺寸(長3mm，寬3mm，高3mm)，在計算機內(nèi)通過計算機輔助設(shè)計軟件進行3d建模；計算機將3d建模數(shù)據(jù)傳輸給3d打印機，利用自帶的軟件分層切片處理，并形成相應的代碼(這個代碼負責x、y、z位點的控制)。
通過3d打印機打印頭的控制，原輔料從打印頭通過熱熔擠出的方式，從噴嘴擠出。熱熔擠出的原輔料本身是熔融狀態(tài)，冷卻后會變成固體，根據(jù)輔料本身的性質(zhì)能夠相互粘結(jié)在一起。3d打印機的打印頭隨著打印頭在平面上進行x,y軸的運動，完成每一層的打印。隨著打印機逐層累積并相互粘結(jié)，完成3d打印機的藥物打印，藥劑制品成型。
所得藥劑的形狀立方體，尺寸(長3mm，寬3mm，高3mm)，藥劑量8.14mg(規(guī)格為8.14mg，總片重為27mg)。