本發(fā)明涉及糖尿病治療用藥物組合物，更詳細(xì)地涉及包含二甲雙胍(metformin)和二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase4，dpp-iv，以下描述為dpp-iv)抑制劑的糖尿病治療用藥物組合物，上述二肽基肽酶4為在糖尿病機(jī)制中起到重要作用的酶。
背景技術(shù)：
：dpp-iv抑制劑和二甲雙胍是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普遍公知的糖尿病治療用藥物化合物。由于上述藥物化合物通過(guò)分別不同的機(jī)制發(fā)揮抗糖尿效果，因此，兩種藥物的組合已被公開(kāi)為在治療糖尿患者方面發(fā)揮很好的效果(diabetes，metabolicsyndromeandobesity:targetsandtherapy2013:6187-95)。并且，韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2014-0021049號(hào)及第2008-0056171號(hào)已公開(kāi)有包含dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的藥物組合物及其制備方法。但并未公開(kāi)在一同給藥兩種藥物的情況下，各藥物對(duì)另一藥物的穩(wěn)定性和溶出模式產(chǎn)生何種影響。本發(fā)明的發(fā)明人在研發(fā)dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的復(fù)合劑的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了dpp-iv抑制劑和二甲雙胍在以單一制劑相接觸的情況下，通過(guò)相互作用對(duì)dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的事實(shí)。不僅如此，還發(fā)現(xiàn)了用于抑制二甲雙胍和dpp-iv抑制劑相接觸的隔離層的量或比率對(duì)dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的事實(shí)。隨著時(shí)間的經(jīng)過(guò)，藥物得到分解或者生成對(duì)患者有害的副產(chǎn)物。因此，在所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
、尤其在復(fù)合劑的制備領(lǐng)域急需研發(fā)可以在長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存過(guò)程中不會(huì)被分解，并且可以使產(chǎn)生藥學(xué)上不接受的雜質(zhì)的現(xiàn)象最小化的劑型。并且，在研發(fā)復(fù)合劑方面，需要發(fā)揮適當(dāng)?shù)娜艹?，使得藥物可以在體內(nèi)得到吸收，但由于各物質(zhì)的物理·化學(xué)特性分別不同，因而并不容易研發(fā)復(fù)合劑的劑型。即便研發(fā)出優(yōu)選的發(fā)揮溶出的劑型，也因具有費(fèi)用問(wèn)題或殘留溶劑等問(wèn)題而存在很難應(yīng)用的情況。為此，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)在一同包含dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的糖尿病治療用藥物組合物中既可以提高dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性，又可以發(fā)揮優(yōu)選的溶出模式的劑型進(jìn)行研發(fā)，最終完成了本發(fā)明。[現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)](專(zhuān)利文獻(xiàn)1)：韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2008-0056171號(hào)(專(zhuān)利文獻(xiàn)2)：韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第2014-0021049號(hào)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)：diabetes，metabolicsyndromeandobesity:targetsandtherapy2013:6187-95技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的在于，提供包含二甲雙胍和dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性高的糖尿病治療用藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于，提供可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的溶出模式的糖尿病治療用藥物組合物。技術(shù)手段為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供糖尿病治療用藥物組合物，上述糖尿病治療用藥物組合物包含二甲雙胍及dpp-iv抑制劑且包括用于阻斷上述二甲雙胍與dpp-iv抑制劑之間的接觸的隔離層。有益效果本發(fā)明的糖尿病治療用藥物組合物可以阻斷dpp-iv抑制劑與二甲雙胍之間的接觸，因而具有增加組合物的有效期，并減少雜質(zhì)的種類(lèi)及其量的優(yōu)點(diǎn)。與此同時(shí)，具有既可以迅速釋放dpp-iv抑制劑，又可以調(diào)節(jié)二甲雙胍的緩釋型釋放。附圖說(shuō)明圖1為表示陽(yáng)性對(duì)照組、實(shí)施例2及比較例1的dpp-iv抑制劑(特力利汀)的溶出試驗(yàn)結(jié)果的圖。具體實(shí)施方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明涉及糖尿病治療用藥物組合物，上述糖尿病治療用藥物組合物包含二甲雙胍及dpp-iv抑制劑且包括用于阻斷上述二甲雙胍與dpp-iv抑制劑之間的接觸的隔離層。二甲雙胍作為雙胍類(lèi)的2型糖尿病治療劑，在人類(lèi)末梢組織中增加對(duì)胰島的感受性。并且，與抑制腸內(nèi)葡萄糖的吸收、抑制糖異生(gluconeogenesis)、并抑制脂肪酸的氧化相關(guān)聯(lián)。向糖尿患者給藥的通常的用量為250mg至1000mg。二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase-iv；以下dpp-iv)的抑制劑被公認(rèn)為有利于對(duì)糖尿病中尤其2型糖尿病的治療，而通常的給藥量為25mg至100mg。dpp-iv抑制劑的機(jī)制如下。若人類(lèi)攝取飲食，則分泌出被稱(chēng)為腸促胰島素的荷爾蒙，而當(dāng)前眾所周知的有胰高血糖素樣肽-1(以下記述為glp-1)及抑胃肽(gastricinhibitorypeptide，以下記述為gip)。腸促胰島素起到依賴(lài)于血糖數(shù)值來(lái)強(qiáng)化胰島素分泌的作用。dpp-iv使腸促胰島素在生物體內(nèi)失活。因此，dpp-iv的抑制劑防止血清胰島素減少，并發(fā)揮抗糖尿效果。作為在本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)“二甲雙胍”為一同包含二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽、其結(jié)晶形、水合物、溶劑化物、非對(duì)映異構(gòu)體或鏡像異構(gòu)體的物質(zhì)。并且，作為在本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“dpp-iv抑制劑”為一同包含dpp-iv抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、其結(jié)晶形、水合物、溶劑化物、非對(duì)映異構(gòu)體或鏡像異構(gòu)體的物質(zhì)。并且，本申請(qǐng)中，“dpp-iv抑制劑”是指一同包含其活性代謝物質(zhì)及前體藥物，例如，dpp-iv抑制劑的活性代謝物質(zhì)及前體藥物。上述“代謝物質(zhì)”為在dpp-iv抑制劑得到代謝的情況下所生成的dpp-iv抑制劑的活性衍生物，上述“前體藥物”為代謝為dpp-iv抑制劑或代謝為與dpp-iv抑制劑相同的(多種)代謝物質(zhì)的化合物。dpp-iv抑制劑已公開(kāi)于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
。例如，具有西他列汀(sitagliptin)、維達(dá)列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、度格列汀(dutogliptin)等，而本發(fā)明的最優(yōu)選的dpp-iv抑制劑為特力利汀。特力利汀具有只要一天僅給藥一次，就可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的降血糖效果的優(yōu)點(diǎn)。在本發(fā)明中，上述“藥學(xué)上可接受的鹽”是指無(wú)毒性或毒性少的利用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或堿制備的多種鹽。上述有機(jī)酸包含例如甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、鄰氨基苯甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸及甲磺酸類(lèi)鹽，無(wú)機(jī)酸包含例如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸及硼酸類(lèi)鹽。優(yōu)選地，可以為鹽酸鹽或醋酸鹽形式，更優(yōu)選為鹽酸鹽形式。上述所提及的酸加成鹽可通過(guò)a)直接混合上述化學(xué)式1的化合物和酸，或者b)使上述化合物中的一種溶解于溶劑或含水溶劑中并進(jìn)行混合，或者c)使化學(xué)式1的化合物位于溶劑或水下溶劑中的酸，并對(duì)此進(jìn)行混合的通常的鹽制備方法而制備。不同與此，鹽的可能形式還有γ-氨基丁酸鹽、加巴噴丁鹽、普瑞巴林鹽、煙酸鹽、己二酸鹽、半馬龍酸、半胱氨酸鹽、乙酰半胱氨酸鹽、蛋氨酸鹽、精氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽及天冬氨酸鹽等。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包含由鈉、鉀、鈣、銨、鎂或有機(jī)氨基形成的鹽，但并不局限于此。到目前為止，dpp-iv抑制劑和二甲雙胍在藥物學(xué)上是否直接產(chǎn)生相互作用是未知的。本發(fā)明人最初首次發(fā)現(xiàn)由于上述兩種藥物之間的物理·化學(xué)性質(zhì)的差異，可對(duì)一部分藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人了解到在dpp-iv抑制劑和二甲雙胍以物理方式相接觸的情況下，與并不以物理方式相接觸的情況相比，dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性顯著減少。在本發(fā)明一實(shí)施例中，在制備一同包含dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的藥物組合物后，對(duì)兩種有效成分的穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)定，其結(jié)果是，在兩種有效成分被隔離層以物理方式隔離的情況下，相比于未被隔離的情況，測(cè)定出顯著低的數(shù)值的雜質(zhì)的量。并且，相比于對(duì)照組，預(yù)測(cè)出有效期足有300％以上的增加(參照實(shí)驗(yàn)例1)。因此，在以單一劑型的方式制備dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的情況下，為了確保穩(wěn)定性，需存在能夠以物理方式阻斷兩者之間的接觸的隔離層。上述“隔離層”指的是可以阻斷dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的接觸的手段，其形式包括膜、壁、涂層等可在本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中用于口服劑型的所有手段。優(yōu)選地，在以口服劑型方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的糖尿病治療用藥物組合物的情況下，上述口服劑型在內(nèi)層包含二甲雙胍，在外層包含dpp-iv抑制劑，并在上述內(nèi)層與外層之間形成中間層，來(lái)包含用于阻斷兩者之間的接觸的劑型。在上述劑型的情況下，以物理方式阻斷二甲雙胍及dpp-iv抑制劑兩者之間的接觸，從而不僅具有提高dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性的效果，而且在溶出模式方面也具有優(yōu)選的優(yōu)點(diǎn)。例如，在二甲雙胍的情況下，在胃腸道中慢慢得到不完全吸收，并且主要在腸道的上部進(jìn)行吸收，而血中半衰期為2～6小時(shí)，藥物本身的溶解度非常高，吸收非常低，且藥物半衰期較短。因此，需要使藥物慢慢釋放的緩釋型的制劑化，為此，與配置于口服劑型的外側(cè)相比，配置于口服劑型的內(nèi)側(cè)更有利于藥物的溶出。在本發(fā)明一實(shí)施例中，在制備一同包含dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的藥物組合物后，測(cè)定需要發(fā)揮速效性的dpp-iv抑制劑的溶出率，其結(jié)果是，在兩種有效成分被隔離層隔離的情況下，與未被隔離層隔離的情況相比，呈現(xiàn)出更高的溶出率(參照實(shí)驗(yàn)例2)。因此，在以單一劑型的方式制備dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的情況下，為了確保優(yōu)選的溶出模式，需要存在可用于阻斷兩者之間的接觸的隔離層。優(yōu)選地，為了實(shí)現(xiàn)緩釋化，包含二甲雙胍的內(nèi)層還可以包含溶脹性聚合物。上述溶脹性聚合物可以為選自由高粘度的羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素及其衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素及其鹽或衍生物、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚氧化乙烯(peo)、聚甲基丙烯酸酯聚合物及藥學(xué)上可接受的生物降解性纖維素衍生物組成的組中的一種以上。上述溶脹性聚合物在實(shí)現(xiàn)包含于內(nèi)層的二甲雙胍的優(yōu)選的溶出模式方面有效。在體現(xiàn)優(yōu)秀的溶出特性方面，上述溶脹性聚合物的粘度應(yīng)為1000至200000厘泊(cps)，粘度優(yōu)選為4000至200000厘泊。在本說(shuō)明書(shū)中，利用2重量％的水溶液，并利用所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
通常所使用的粘度計(jì)測(cè)定所有聚合物的粘度。若上述溶脹性聚合物的粘度低于1000厘泊或高于200000厘泊，則根據(jù)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)行為可能很難實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的溶出模式。并且，優(yōu)選地，在實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的溶出模式方面，相對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物的總重量，上述高粘度纖維素衍生物為20重量％至50重量％。上述組合物的重量指的是干量。若相對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物的總重量上述溶脹性聚合物低于20重量％或高于50重量％，則根據(jù)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)行為可能很難實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的溶出模式。上述內(nèi)層還可以包含所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，在不妨礙本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，還可以包含本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
通常所使用的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑等。在dpp-iv抑制劑藥物的情況下，需要呈現(xiàn)出速效性，因此，在本發(fā)明的藥物組合物被制成口服用的情況下，應(yīng)配置于外側(cè)。包含dpp-iv抑制劑的上述外層還可以包含選自由羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素(cmc)、微晶纖維素(mcc)、聚乙烯醇、甲基纖維素(mc)、羥丙基纖維素(hpc)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)及聚甲基丙烯酸酯聚合物組成的組中的一種以上的控釋劑。上述外層同樣還可以包含所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
廣泛公知的藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，在不妨礙本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，還可以包含本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
通常所使用的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑等。用于阻斷dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的接觸的中間層還可以包含選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基纖維素組中的一種以上的水溶性聚合物。在不妨礙本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，這種中間層還可以包含本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
通常所使用的增塑劑、潤(rùn)滑劑、涂敷輔助劑、填充劑等。優(yōu)選地，相對(duì)于本發(fā)明的糖尿病治療用藥物組合物的總重量，上述中間層約為2重量％至5重量％。上述組合物的重量指的是干量。根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，若相對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物的總重量，上述中間層的用量低于2重量％，則無(wú)法正常實(shí)現(xiàn)dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的隔離，因而降低dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性，在上述中間層的用量大于5重量％的情況下，也存在dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性降低的問(wèn)題。本發(fā)明的糖尿病治療用藥物組合物可以進(jìn)行口服給藥或非口服給藥，但優(yōu)選地，制成口服用?？诜脛┬途哂斜阌诮o藥，提高患者的依從性，并減少制備成本及管理費(fèi)用的優(yōu)點(diǎn)?？梢赃M(jìn)行口服給藥的藥物組合物包括未包衣片、薄膜包衣片、糖衣片、腸溶片、多層片、咀嚼片、舌下片及口含片等的片劑、顆粒劑、顆粒、丸劑、粉劑、懸浮劑、膠囊劑、糖錠劑等所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員可以識(shí)別的所有口服形式。本發(fā)明還提供糖尿病治療用藥物組合物的制備方法，上述糖尿病治療用藥物組合物的制備方法包括：步驟ⅰ)，制備包含二甲雙胍的內(nèi)層；步驟ⅱ)，利用水溶性聚合物對(duì)上述內(nèi)層的表面進(jìn)行涂敷，來(lái)制備中間層，上述水溶性聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基纖維素組成的組中的一種以上；以及步驟iii)，在上述中間層的表面制備包含dpp-iv抑制劑的外層，這種制備方法的更優(yōu)選的方法為以與上述糖尿病治療用藥物組合物相關(guān)地進(jìn)行說(shuō)明的內(nèi)容相同的方式進(jìn)行制備。以下，為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，以實(shí)施例為例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。只不過(guò)，本發(fā)明并不局限于實(shí)施例。實(shí)施例實(shí)施例1至實(shí)施例3：本發(fā)明的糖尿病治療用藥物組合物(口服用涂敷片)的制備a.二甲雙胍內(nèi)層的制備根據(jù)表1所記載的組成成分和用量制備實(shí)施例1至實(shí)施例3的內(nèi)層。[表1]組成成分用量(mg)二甲雙胍鹽酸鹽1000羥丙基甲基纖維素(100000cps)313羧甲基纖維素鈉50聚乙烯吡咯烷酮k-3040硬脂酸鎂15具體地，在攪拌器中均勻地混合二甲雙胍鹽酸鹽、100000厘泊(cps)的羥丙基甲基纖維素(利用2重量％的水溶液進(jìn)行測(cè)定)、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮k-30，并加上規(guī)定量的水來(lái)獲得濕式顆粒后，在流化床干燥器中對(duì)使上述濕式顆粒通過(guò)14目的篩子后獲得的顆粒進(jìn)行干燥。在干燥后的顆粒中添加硬脂酸鎂并混合，從而獲得具有優(yōu)秀的流動(dòng)性和壓縮性的顆粒。之后，根據(jù)通常的制片方法獲得二甲雙胍內(nèi)層(未包衣片)。b.中間層的制備根據(jù)如下表2所記載的組成成分和用量，制備了用于制備中間層的涂敷液，上述中間層用于阻斷二甲雙胍和dpp-iv抑制劑的接觸。[表2]具體地，將聚乙二醇和純凈水進(jìn)行混合，并在所制備的上述聚乙二醇水溶液中添加羥丙基甲基纖維素(4.5cps)，并進(jìn)行混合，直到成為均勻的藥物涂敷液。向在1-a中制備的包含二甲雙胍的內(nèi)層噴射上述所制備的涂敷液，來(lái)形成中間層。c.完成dpp-iv抑制劑外層及本發(fā)明的藥物組合物根據(jù)如下表3所記載的組成成分和用量，制備了用于制備實(shí)施例1至實(shí)施例3的外層的涂敷液。[表3]組成成分用量(mg)羥丙基甲基纖維素(4.5cps)50聚乙二醇10特力利汀31純凈水630具體地，使特力利汀、聚乙二醇及羥丙基甲基纖維素(4.5cps)在純凈水中均勻地分散，并進(jìn)行混合，直到成為均勻的藥物涂敷液。用涂敷機(jī)向形成有內(nèi)層及中間層的片劑噴射所制備的上述涂敷液后進(jìn)行干燥，從而制備了本發(fā)明的藥物組合物。比較例1除了未形成中間層之外(不存在中間層)，以與實(shí)施例1至實(shí)施例3相同的組成成分及方法制備了片劑。比較例2及比較例3除了按以下表4所述的組成成分及用量調(diào)節(jié)中間層涂敷量之外，以與實(shí)施例1至實(shí)施例3相同的組成成分及方法制備了制劑。[表4]實(shí)驗(yàn)例1：穩(wěn)定性試驗(yàn)(嚴(yán)酷試驗(yàn))在國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)指定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法中，以嚴(yán)酷試驗(yàn)條件實(shí)施了穩(wěn)定性比較試驗(yàn)。在60℃的溫度，75％的相對(duì)濕度條件下測(cè)定3天，其結(jié)果如以下表5所示。[表5]如上述表5所示，可知在不存在中間層的情況下(比較例1)，相比于存在中間層的情況(實(shí)施例1至實(shí)施例3、比較例1及2)，雜質(zhì)的濃度高，根據(jù)嚴(yán)酷試驗(yàn)的預(yù)測(cè)有效期顯著降低。并且，當(dāng)與實(shí)施例1至實(shí)施例3相比，觀察到比較例2及比較例3的雜質(zhì)濃度高，預(yù)測(cè)有效期達(dá)不到24個(gè)月時(shí)，可知中間層的量對(duì)dpp-iv抑制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生很大影響。實(shí)驗(yàn)例2：dpp-iv抑制劑的溶出試驗(yàn)在一同包含dpp-iv抑制劑和二甲雙胍的藥物組合物中，測(cè)定隔離層的存在對(duì)dpp-iv的釋放特性產(chǎn)生何種影響。分別在37℃的溫度中，在作為溶出液的ph9.0的900ml的三羥甲基氨基甲烷緩沖液中，以50rpm的條件，并根據(jù)美國(guó)藥典委員會(huì)(usp)所記述的溶出方法(methodii)對(duì)實(shí)施例2和比較例2進(jìn)行試驗(yàn)，并在各不同的時(shí)間采集溶出液，并根據(jù)usp所記述的高壓液相色譜法測(cè)定了特力利汀的含量。作為陽(yáng)性對(duì)照組，使用了20mg的氫溴酸替格列汀片。其結(jié)果如以下表6所示，相同的內(nèi)容已詳細(xì)圖示于圖1中。[表6]如上述表6所示，在存在使特力利汀和二甲雙胍兩種有效成分相隔離的中間層的實(shí)施例2的情況下，呈現(xiàn)出與陽(yáng)性對(duì)照組幾乎相似的溶出模式，相反，不存在中間層的比較例1呈現(xiàn)出不同于陽(yáng)性對(duì)照組的模式。為了更加客觀地進(jìn)行判斷，基于上述表6所示的結(jié)果，計(jì)算出基于食品醫(yī)藥品安全處公告的醫(yī)藥品同等性試驗(yàn)基準(zhǔn)的相似因子(f2)(若相似因子大于50，則認(rèn)定同等性)，其結(jié)果如以下表7所示。[表7]實(shí)施例2比較例1相似因子(f2)54.943.9結(jié)果同等不同等如上述表所示，實(shí)施例2與陽(yáng)性對(duì)照組的同等性得到認(rèn)定，但比較例1未能得到與陽(yáng)性對(duì)照組的同等性。當(dāng)前第1頁(yè)12