相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2015年9月24日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/222,973、2015年10月26日提交的美國專利申請?zhí)?4/922,529的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
：心房纖顫是最常見的心律異常，在美國影響約520萬人，在中國影響超過1000萬人1,2，全球影響3300萬人3。盡管冠狀動脈疾病的一級和二級預(yù)防不斷改善，而且高血壓和其他心臟疾病得到有效治療，但心房纖顫的患病率持續(xù)增加。心房纖顫的增加至少部分是由于人類平均壽命延長。預(yù)計在2030年，美國心房纖顫患病率將增加至1210萬例4。心房纖顫傾向于使患者特別是年長者患中風(fēng)、心力衰竭和死亡的風(fēng)險更高。每年美國大約35％的中風(fēng)歸因于心房纖顫。心房纖顫的重要治療方法之一是恢復(fù)和保持正常的心律。目前，有兩種主要的臨床治療途徑：(1)藥物療法；(2)射頻消融。兩種途徑都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，并且兩者都不足以消除心房纖顫。由于功效相對較差，并且治療心房纖顫的藥物副作用較多，當(dāng)患者用藥物療法進(jìn)行治療時心房纖顫的復(fù)發(fā)率高于射頻消融。雖然多非利特已經(jīng)用于治療心房纖顫超過20年，但是在市場上可獲得的抗心律失常藥物中其年度處方僅占抗心律失常藥物的2％(與之相比，另一種抗心律失常藥物胺碘酮占45％)。此外，多非利特在歐洲和中國還沒有被批準(zhǔn)使用。臨床醫(yī)生不顯著使用多非利特的主要原因包括：其功效相對不佳8；qt延長導(dǎo)致危及生命的室性心律失常(稱為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tdp))的風(fēng)險9；美國fda要求3天強(qiáng)制性住院期限；而開出多非利特處方的醫(yī)生和醫(yī)院必須經(jīng)過特定的多非利特培訓(xùn)。對tdp的一線治療途徑包括去除引發(fā)的原因并避免qt延長因素，例如用多非利特治療。最近已經(jīng)提出，晚鈉電流(ina-l)的抑制可能是終止特別是由多非利特導(dǎo)致的獲得性長qt綜合征(lqts)中的tdp的有效治療途徑10,11。仍然需要用于治療或預(yù)防心房纖顫及相關(guān)癥狀的新穎的安全有效的方法和藥物組合物。具體而言，需要新穎的方法和藥物組合物，其對有需要的心房纖顫患者提供更有效的預(yù)防和/或治療，同時避免諸如發(fā)生tdp等副作用的風(fēng)險。本申請描述了這樣的方法和藥物組合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，美西律不僅通過抑制晚鈉電流(latesodiumcurrent)成為有效的tdp抑制劑，而且與多非利特(一種用于治療心房纖顫的抗心律失常藥)協(xié)同作用，從而改善心房纖顫(atrialfibrillation，也稱為“心房顫動”)的治療效果，并且使室性心律失常的風(fēng)險降低。在治療心房纖顫時多非利特和美西律的組合使用能夠雙向地擴(kuò)展多非利特的劑量范圍(即較小的最小有效劑量～較高的安全劑量)，這是由于兩種藥物在抑制心房纖顫和降低室性促心律失常(ventricularproarrhythmias)風(fēng)險方面的協(xié)同效應(yīng)。其會極大地增強(qiáng)臨床醫(yī)生以保守方式而不是像射頻消融這樣的入侵性方法治療心房纖顫的能力，因為多非利特和美西律的組合使用的功效和安全性特征明顯改善。在一個一般方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及治療和/或預(yù)防有需要的受試者中的心房纖顫或其相關(guān)癥狀的藥物組合物，其包括有效量的多非利特、有效量的美西律和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個一般方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及治療或預(yù)防有需要的受試者中的心房纖顫或其相關(guān)癥狀的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的多非利特和有效量的美西律。例如根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，有效量的美西律可以在同一藥物組合物中與有效量的多非利特一起施用。有效量的美西律還能夠在不同的藥物組合物中與有效量的多非利特分開施用，只要多非利特和美西律的給藥日程重疊，從而使得所施用的美西律能夠降低與所施用的多非利特相關(guān)的副作用的風(fēng)險和/或增強(qiáng)所施用的多非利特的功效。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，與單獨(dú)利用多非利特的常規(guī)治療相比，本發(fā)明的方法導(dǎo)致在有需要的受試者中對心房纖顫或其相關(guān)癥狀的更有效治療，并且副作用降低。例如，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，在需要的受試者中與有效量的多非利特單獨(dú)施用所實(shí)現(xiàn)的心房有效不應(yīng)期(erp)相比，本發(fā)明的方法顯著地增加心房有效不應(yīng)期，并且減少由有效量的多非利特的施用導(dǎo)致的早期后除極(earlyafterdepolarization,ead)、ead-依賴性r-on-t期前收縮和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tdp)中的至少一種。本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物的制備方法，所述方法包括組合有效量的多非利特、有效量的美西律和藥學(xué)上可接受的載體以獲得所述藥物組合物。本發(fā)明的其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)將會從以下公開內(nèi)容明顯看出，所述公開內(nèi)容包括具體實(shí)施方式及其優(yōu)選實(shí)施方式和所附的權(quán)利要求。附圖說明閱讀時結(jié)合附圖會更好地理解上述的
發(fā)明內(nèi)容以及之后的具體實(shí)施方式。為了說明本發(fā)明的目的，附圖中示出了目前優(yōu)選的實(shí)施方式。但是，應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于所示的精確的布置和手段。在附圖中：圖1說明基本周期長度(bcl)為1000ms(圖1a)或500ms(圖1b)多非利特(d)與美西律(m)的不同組合對兔心房動作電位復(fù)極化至90％時程(apd90)的作用；其中，ns表示無統(tǒng)計學(xué)顯著性，誤差棒代表平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差(sem)，n＝:9針對3nm的多非利特以及3nm的多非利特加上10μm的美西律，n＝5針對10nm的多非利特以及10nm的多非利特加上30μm的美西律；圖2說明多非利特(d)和多非利特加上美西律(m)對兔心房有效不應(yīng)期(erp)的作用，其中利用3nm的d或3nm的d與10μm的m(圖2a)，或者10nm的d或10nm的d與30μm的m(圖2b)，其中*表示與多非利特組中的erp相比，p<0.05，**表示p<0.01；#表示以2hz起搏時,9個心房楔形組織塊(atrialwedgepreparations)中的一個失去興奮性(excitation)，&表示以3.3hz起搏時,7個心房楔形組織塊中的4個失去興奮性，還注意到，圖2a和2b中的y軸刻度不同。圖3通過心房起搏和心房電圖說明，以3.3hz的起搏時，相對較高濃度(分別為10nm和30μm)的多非利特(d)加美西律(m)引起興奮性的間歇性喪失，其中ap指動作電位，egm是指電圖。圖4通過心房起搏和心房電圖說明，多非利特(d)、美西律(m)以及d加m通過程序化刺激對心房纖顫誘導(dǎo)的影響，其中ap指動作電位，egm是指電圖。圖5通過心房起搏和心房電圖說明，多非利特(d)和多非利特加上美西律(m)對心房纖顫作用的實(shí)例：在一個心房楔形組織塊中，心房纖顫很容易被單一的期前刺激(extrastimuli)(圖5a)誘導(dǎo)，相對較高濃度的多非利特單獨(dú)應(yīng)用，例如在10nm(圖5b)和30nm濃度下(圖5c)，也不能抑制心房纖顫和早搏的誘導(dǎo)；而多非利特(10nm)加上美西律(30μm)則完全抑制了心房纖顫的誘導(dǎo)(圖5d)，其中ap是指動作電位，egm是指電圖；和圖6通過心房起搏和心房電圖說明，在動脈灌注兔左心室楔形組織中美西律(m)對多非利特(d)誘導(dǎo)的早期后除極(ead)、ead-依賴性r-on-t期前收縮和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tdp)作用的實(shí)例。圖6a顯示10μm的美西律消除多非利特誘導(dǎo)的ead和r-on-t期前收縮；圖6b顯示10μm的美西律消除多非利特誘導(dǎo)的ead和tdp。具體實(shí)施方式
背景技術(shù)：
和整個說明書中引用或描述了各種出版物、論文和專利，這些參考文獻(xiàn)的每一篇都整體上并入本文作為參考。包含在本說明書中的對于文獻(xiàn)、法令、材料、設(shè)備、物品等的討論僅僅是為了提供本發(fā)明的背景。此類討論并不是承認(rèn)，任何或所有這些事項相對于所公開或要求保護(hù)的任何發(fā)明構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的一部分。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。否則，本文使用的某些術(shù)語具有在說明書中設(shè)定的含義。本文引用的所有專利，公開的專利申請和出版物通過引用并入本文，如同在此全文闡述。必須指出，如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一個”或“一種”(“a”或“an”)和“所述”或“該”(“the”)包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另有明確規(guī)定。如本文所用，化合物(例如多非利特和美西律)的名稱可以包括所述化合物的所有可能存在的異構(gòu)體形式(例如，旋光異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或外消旋混合物)、酯、前藥、代謝形式、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的酯、藥學(xué)上可接受的酰胺和被保護(hù)的衍生物。如本文所用，術(shù)語“受試者”是指對其將施用或已經(jīng)施用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的化合物或藥物組合物的任何動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本文所用的術(shù)語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實(shí)例包括但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更優(yōu)選人。優(yōu)選的是，受試者需要治療或預(yù)防心房纖顫及其相關(guān)癥狀，或者成為治療或預(yù)防心房纖顫及其相關(guān)癥狀的觀察或試驗?zāi)繕?biāo)，更優(yōu)選的是，此類受試者是老年人受試者。本文描述的“受試者”優(yōu)選需要治療心房纖顫及其相關(guān)癥狀。心房纖顫是一種異常的心律，其特征在于不規(guī)則和經(jīng)?？焖俚奶鴦樱ǔ?dǎo)致血液流向身體不良。在心房纖顫期間，心臟的兩個上腔室(心房)與心臟的兩個下腔室(心室)不協(xié)調(diào)地?zé)o序和不規(guī)則地搏動。心房纖顫的癥狀包括心悸、頭暈、輕度頭痛、昏厥、呼吸急促、胸痛、心絞痛胸痛、運(yùn)動不耐受和四肢腫脹等。雖然心房纖顫的發(fā)作可以不出現(xiàn)癥狀，心房纖顫可能會導(dǎo)致在心臟中形成血塊，且可能會流通到其他器官，導(dǎo)致血流阻塞(局部缺血)。具有中風(fēng)史、短暫性缺血發(fā)作(tia)、高血壓、糖尿病、心力衰竭、風(fēng)濕熱或心房纖顫家族史的受試者可能有更高風(fēng)險發(fā)生心房纖顫及與其相關(guān)的并發(fā)癥。因此，此類受試者可能需要預(yù)防心房纖顫，或治療心房纖顫的需要增加。如本文所用，“治療心房纖顫或其相關(guān)癥狀”是指通過抗心律失常作用以恢復(fù)正常心律或控制心率。例如，治療可以使異常心律恢復(fù)正常的竇性心律，并且通過這樣做可以減輕由異常心律引起的一種或多種可能的癥狀或其他不良副作用。在一個實(shí)施方案中，“治療”是指改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病或病癥或其至少一種可辨別的癥狀。一個實(shí)例是通過將異常心律轉(zhuǎn)換為正常竇性心律來治療心房纖顫或其相關(guān)癥狀。在另一個實(shí)施方案中，“治療”是指改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與所治療的疾病或病癥相關(guān)的至少一個可測量的物理參數(shù)，不一定是在哺乳動物中或由哺乳動物可辨別的癥狀。例如，治療與心房纖顫或其相關(guān)癥狀相關(guān)的異常心律。在另一個實(shí)施方式中，“治療”是指抑制或減緩疾病或病癥的進(jìn)展或重構(gòu)，其在物理上，例如穩(wěn)定可辨別的癥狀，和/或在生理上，例如穩(wěn)定物理參數(shù)，或兩者。在另一個實(shí)施方案中，“治療”是指延遲疾病或病癥的發(fā)作或降低獲得疾病或病癥(例如心房纖顫或其相關(guān)癥狀)的風(fēng)險。例如，即使心房纖顫的癥狀不存在或者最小，也施用所指定的藥物組合物作為傾向患心房纖顫的受試者的預(yù)防措施。如本文所用，化合物的“有效量”這一術(shù)語是指在研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋求的組織系統(tǒng)、動物或人類中引起生物或藥物響應(yīng)的化合物的量，其包括減輕所治療的疾病或病癥的癥狀。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物的有效量足以治療、改善心房纖顫及其相關(guān)癥狀或預(yù)防心房纖顫或其相關(guān)癥狀，但不足以引起與化合物的施用相關(guān)的顯著副作用，例如tdp。鑒于本公開內(nèi)容，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來確定根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的治療活性成分的有效量，并且，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，任何特定受試者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速率、與其組合施用的任何另外的治療劑以及所治療的疾病或病癥的嚴(yán)重程度。本發(fā)明的組合物包括一種或多種治療活性成分、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物及其組合。具體而言，本藥物組合物的治療活性成分包括多非利特和美西律。如本文所用，術(shù)語“多非利特”是指具有式(i)結(jié)構(gòu)的化合物n-[4-(2-{[2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基](甲基)氨基}乙基)苯基]甲磺酰胺和任何前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合。多非利特由pfizer，inc.以商品名分發(fā)。多非利特是一種抗心律失常藥物，已在市場上用于治療心房纖顫20多年5,6。但其功效是次優(yōu)的8。多非利特的施用也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，如qt延長的風(fēng)險增加，導(dǎo)致危及生命的室性心律失常，通過早期后除極(ead)的機(jī)制由r-ont期前收縮(extrasystoles)觸發(fā)的tdp12。雖然其不常見，但是由多非利特導(dǎo)致tdp的風(fēng)險可以通過許多因素顯著增加，包括低鉀血癥，女性，藥物相互作用，心室肥大和腎功能不全。如本文所用，術(shù)語“美西律”是指具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物(rs)-1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-胺或2-(2-氨基丙氧基)-1,3-二甲基苯中的任一種和任何前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或其組合，包括但不限于鹽酸美西律。美西律是一種鈉通道阻斷劑，從20世紀(jì)70年代初開始其已經(jīng)用于治療有文獻(xiàn)記載的室性心律失常，如持續(xù)性室性心動過速13,14。其還阻斷ina-l，ina-l最近顯示是終止獲得性lqts(例如通過施用多非利特而獲得的lqts)中tdp的有效治療途徑11。然而，一般認(rèn)為，美西律在心房中幾乎沒有電生理作用，即它不是心房選擇性的。因此，未表明美西律有效治療心房纖顫15，并且其也未被美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會和心臟節(jié)律協(xié)會包括在用于管理心房纖顫患者中的任何指南中16。本發(fā)明的兩個主要優(yōu)點(diǎn)包括增強(qiáng)預(yù)防和終止心房纖顫的功效，并顯著降低危及生命的心律失常tdp的風(fēng)險。在本發(fā)明中令人驚奇地顯示，與由多非利特單獨(dú)進(jìn)行的常規(guī)心房纖顫治療相比，施用有效量的多非利特和有效量的美西律不僅導(dǎo)致副作用的顯著減少，而且也顯著提高了功效。例如，觀察到根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式可降低危及生命的心律失常tdp的風(fēng)險，以及協(xié)同增加心房erp和抑制所誘導(dǎo)的心房纖顫。雖然不希望受到理論束縛，但有證據(jù)表明，由于心房和心室之間的ina-l電流密度的差異10，美西律對心室復(fù)極化具有優(yōu)先的抑制作用?？赡茉诘外浹Y、心室肥大、心力衰竭和心肌缺血等病癥下發(fā)生的ina-l電流增加，可進(jìn)一步增強(qiáng)多非利特的qt延長效應(yīng)，導(dǎo)致危及生命的心律失常tdp。據(jù)發(fā)現(xiàn)，美西律不僅輕微地減少了qt間期延長，甚至在相同的qt延長情況下也顯著降低了tdp的風(fēng)險11。多非利特與美西律對抑制心房纖顫的協(xié)同效應(yīng)可能與多非利特延長心房動作電位時程有關(guān)，其放大與快速鈉電流(ina-s)不同的ina-l電流，因此在動作電位期間增加美西律與鈉通道的結(jié)合，此類增加的結(jié)合可以進(jìn)一步延長多非利特導(dǎo)致的erp。換言之，美西律將多非利特對心室的優(yōu)先電生理效應(yīng)(例如qt延長和tdp)顯著轉(zhuǎn)移到心房(即心房erp增加和心房纖顫抑制)。這導(dǎo)致多非利特在治療心房纖顫時的療效增加，并且心室性致心律失常的風(fēng)險降低。當(dāng)與美西律結(jié)合使用時，本發(fā)明使得可以使用較小劑量的多非利特，實(shí)現(xiàn)與較大劑量多非利特(不使用美西律)相同水平的治療功效。另一方面，對于對射頻消融和目前可獲得的抗心律失常藥物而言難治療的心房纖顫患者，多非利特和美西律的劑量可以逐漸增加(titrateup)以更好地控制心房纖顫，這兩種藥物的組合使用展現(xiàn)了顯著改善的安全特性。因此，通過將美西律與多非利特組合，現(xiàn)在可以使用比單獨(dú)用多非利特常規(guī)治療更寬的劑量范圍，以對更多的需要此類治療的患者群體提供更安全有效的心房纖顫治療。在一個一般方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及用于治療受試者中的心房纖顫或其相關(guān)癥狀的藥物組合物，其包括有效量的多非利特、有效量的美西律和藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物可以以適合本發(fā)明的任何形式呈現(xiàn)，并且根據(jù)本公開內(nèi)容由藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的藥物組合物配制用于口服施用。適于口服施用的藥物組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、囊片和硬或軟膠囊(各自包括立即釋放，定時釋放和持續(xù)釋放制劑)以及錠劑和可分散粉劑或顆粒劑。適于口服施用的藥物組合物的液體形式包括溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和水性或油性懸浮液。這些劑型中的任何一種可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法或復(fù)合技術(shù)來制備。期望用于制造固體口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體包括惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┗虮澜鈩缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，適于口服施用的固體藥物組合物可進(jìn)一步包括一種或多種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑或防腐劑，以提供有吸引力或可口的制劑。在其中劑型為片劑或丸劑的那些實(shí)施方式中，其可以是未涂覆的或涂覆的，并且如果涂覆，可以通過任何已知的技術(shù)進(jìn)行涂覆。此外，如果期望地提供涂層，則涂層可以通過已知技術(shù)配制或施用，使得涂層可以延緩片劑或丸劑的崩解，從而延緩活性成分的吸收，由此提供受控和/或持續(xù)釋放劑型，其能夠在更長的時間提供持續(xù)的治療或預(yù)防效果。如，片劑或丸劑可以包含內(nèi)部劑型組分和外部劑型組分，后者為在前者上的包封物的形式。用于抵抗胃中崩解并允許內(nèi)部組分基本上完整地進(jìn)入十二指腸或允許延遲釋放的腸溶層可以分開兩種組分。對于此類腸溶層或涂層可以使用各種材料，包括多種聚合酸、蟲膠、乙酰醇和醋酸纖維素?；蛘撸谛枰@種受控和/或持續(xù)釋放的那些實(shí)施方式中，片劑、丸劑或膠囊劑可以通過任何已知方法配制成滲透泵劑型。適于口服施用的藥物組合物也可以以硬或軟明膠膠囊形式存在，其中在前者的情況下活性成分可與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或在后者的情況下活性成分可與水或可混溶的溶劑如丙二醇、peg和乙醇，或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合?？梢灾苽渌詰腋∫?，其含有活性成分與適于制備水懸浮液的賦形劑的混合物。此類賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠、葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮或明膠；和分散劑或濕潤劑，例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳烯氧基鯨蠟醇、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在諸如棉籽油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油中或者懸浮在諸如液體石蠟等礦物油中而配制。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或乙酰醇(acetylalcohol)?？梢约尤胩鹞秳┖驼{(diào)味劑以提供可口的口服制劑，所述甜味劑例如如上所述的那些。此類油性懸浮液可以通過包含抗氧化劑如抗壞血酸來保存。適合制備適于口服施用的水性懸浮液的分散粉末和顆?？梢蕴峁┗钚猿煞峙c分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物，所有這些都已在上面討論過。如果需要，還可以存在甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。適合于口服施用的藥物組合物也可以以水包油乳劑的形式存在。油相可以是植物油或礦物油，例如上述那些，或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨糖醇酐單油酸酯。乳液也可以含有甜味劑或調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。此類制劑還可以含有緩和劑(demulcent)、防腐劑和調(diào)味劑或著色劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物以適于腸胃外施用的形式提供，例如通過注射或輸注。例如，藥物組合物可以配制以用于靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射?？勺⑸涞乃曰蛴托詰腋∫豪硐氲厥菬o菌的，并且可以根據(jù)已知方法使用如上所述的合適的分散劑、潤濕劑和懸浮劑配制。還可以使用腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如1,3-丁二醇、水、林格氏溶液和等滲氯化鈉。也可以使用共溶劑，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，無菌的固定油(fixedoils)通常用作可注射性或可輸注性溶液中的溶劑或懸浮介質(zhì)，并且它們可以包括任何溫和的固定油，例如合成的單甘油酯或甘油二酯中的任一種。脂肪酸如油酸也可用于制備可注射性或可輸注性溶液。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的活性成分也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式提供在藥物組合物中，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種脂質(zhì)形成，包括但不限于兩親性脂質(zhì)，例如磷脂酰膽堿、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酰酰膽堿、心磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基銨丙烷，二?；谆@丙烷和硬脂基胺；中性脂質(zhì)，例如甘油三酸酯；及它們的組合。它們可能含有膽固醇，或可能不含膽固醇。包括在劑型中的治療活性成分的有效量將取決于諸如所治療的患者、施用方式和期望的遞送劑量等因素。代表性藥物組合物通常每劑型可以包含50mcg～2500mcg多非利特、和30mg～600mg美西律。美西律的有效量也可以是每劑型50mg～450mg或100mg～300mg。美西律的有效量的實(shí)例可以包括但不限于每劑型30mg、50mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，藥物組合物包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)、藥學(xué)上可接受的載體和低于常規(guī)多非利特治療所用量的有效量的多非利特。例如，藥物組合物可以包括每劑型50mcg～100mcg，例如50mcg、75mcg或100mcg的多非利特。此類藥物組合物可以對于治療有對多非利特誘發(fā)的副作用的風(fēng)險的傾向或?qū)υ擄L(fēng)險敏感的患者而言特別有用。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，藥物組合物包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)、藥學(xué)上可接受的載體和在常規(guī)多非利特治療所用范圍內(nèi)的有效量的多非利特。例如，藥物組合物可以包括每劑型125mcg～500mcg，例如25mcg、150mcg、200mcg、225mcg、250mcg、275mcg、300mcg、400mcg或500mcg多非利特。此類藥物組合物可以提供比常規(guī)治療更有效的對心房纖顫或其相關(guān)癥狀的治療，并具有更少的副作用。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，藥物組合物包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)、藥學(xué)上可接受的載體和高于常規(guī)多非利特治療所用量的有效量的多非利特。例如，藥物組合物可以包括每劑型525mcg～2500mcg，例如525mcg、550mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg、1000mcg、1250mcg、1500mcg、1750mcg、2000mcg、2250mcg或2500mcg多非利特。此類藥物組合物對于治療對射頻消融和目前可獲得的抗心律失常藥物而言難治療的心房纖顫患者而言特別有用。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，藥物組合物包含每劑型(更優(yōu)選每膠囊)200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg鹽酸美西律。例如，藥物組合物，例如膠囊，可以包含200～500mcg、505～600mcg、605～700mcg、705～800mcg、805～900mcg或905～1000mcg多非利特，以及100mg、200mcg、300mcg、400mcg或500mg美西律，以及藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的藥物組合物可以可選地包含一種或多種其它治療活性成分，例如另一類抗心律失常藥或另一種選擇性ina-l抑制劑。在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療有需要的受試者中的心房纖顫或其相關(guān)癥狀的方法。該方法包括對受試者施用有效量的多非利特和有效量的美西律。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，本發(fā)明的方法導(dǎo)致減少的副作用，例如不利的心血管效應(yīng)(包括心動過速、心動過緩、lqts、tdp、心肌病)、甲狀腺機(jī)能減退、四肢水腫、頭痛、眩暈(dizziness)、潮紅、疲勞、頭暈(vertigo)、肌肉痙攣、幻覺、腹瀉、發(fā)燒、尿潴留、嘔吐，身體皮疹/瘙癢等。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，多非利特和美西律在單個藥物組合物(例如本文所述的那些)中施用至有需要的受試者。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方式中，多非利特和美西律在單獨(dú)的藥物組合物中分別施用至有需要的受試者。兩種藥物可以在大約相同的時間以任何順序施用。兩種藥物也可以在不同的時間點(diǎn)施用，美西律首先施用，然后是多非利特，只要多非利特和美西律的給藥時間表重疊，從而使得所施用的美西律有效地降低所施用的多非利特的副作用(包括但不限于，與所施用的多非利特相關(guān)的qt延長)風(fēng)險，和/或增強(qiáng)所施用的多非利特的功效。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的方法可以可選地包括對受試者施用其它治療活性成分，例如另一類抗心律失常藥或另一種ina-l抑制劑，或與其他治療(如射頻消融)組合。無論是單獨(dú)施用還是與另外的治療劑組合，治療活性成分可以通過任何已知的合適施用途徑施用。優(yōu)選的是，治療活性成分在含有常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體的劑量單位或藥物組合物中口服或或腸胃外(包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和胸骨內(nèi)注射或輸注施用技術(shù))施用，并且任何此類劑量單位或藥物組合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。待對有需要的受試者施用的治療活性成分的有效量將取決于諸如被治療的受試者、施用方式和期望的遞送劑量等因素。例如，每次施用可以施用有效量的50mcg～2500mcg的多非利特和有效量的30mg～600mg的美西律。美西律的有效量也可以是每次施用50mg～450mg或100mg～300mg。美西律的有效量的實(shí)例包括但不限于30mg、50mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的一種方法包括對有需要的受試者施用有效量的美西律(如本文所述的那些量)和低于常規(guī)多非利特治療所用量的有效量的多非利特。例如，多非利特的有效量可以為每次施用50mcg～100mcg，例如50mcg、75mcg或100mcg。此類方法對于治療有對多非利特誘發(fā)的副作用風(fēng)險傾向或?qū)υ擄L(fēng)險敏感的患者而言特別有用。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括對有需要的受試者施用有效量的美西律(如本文所述的那些量)和在常規(guī)多非利特治療所用范圍內(nèi)的有效量的多非利特。例如，多非利特的有效量可以是每次施用125mcg～500mcg，例如25mcg、150mcg、200mcg、225mcg、250mcg、275mcg、300mcg、400mcg或500mcg多非利特。這種方法可以提供比常規(guī)治療更有效的治療，具有更少的副作用。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括有效量的美西律(如本文所述的那些量)和高于常規(guī)多非利特治療所用量的有效量的多非利特。例如，多非利特的有效量可以是每次施用525mcg～2500mcg，例如525mcg、550mcg、600mcg、700mcg、800mcg、900mcg、1000mcg、1250mcg、1500mcg、1750mcg、2000mcg、2250mcg或2500mcg多非利特。此類方法特別對于以射頻消融和目前抗心律失常藥物難治療的心房纖顫患者而言特別有用。有效量的治療活性成分可以對有需要的受試者施用一次或多次。例如，根據(jù)需要，有效量的治療活性成分可以對受試者每天施用一次或兩次。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，治療有需要的受試者中的心房纖顫或其相關(guān)癥狀的方法包括對受試者施用200mcg～1000mcg多非利特和100mg～500mg鹽酸美西律，更優(yōu)選的是，多非利特和鹽酸美西律存在于一個或多個膠囊中。例如，該方法可以包括對有需要的受試者施用藥物組合物，例如膠囊，其包含200～500mcg，505～600mcg，605～700mcg，705～800mcg，805～900mcg，或905～1000mcg多非利特，和100mg、200mg、300mg、400mg或500mg美西律，以及藥學(xué)上可接受的載體。該方法還可以包含對有需要的受試者施用包括100mg、200mg、300mg、400mg或500mg美西律以及藥學(xué)上可接受的載體的第一藥物組合物(例如膠囊)，以及包含200-500mcg、505-600mcg、605-700mcg、705-800mcg、805-900mcg或905-1000mcg多非利特以及藥學(xué)上可接受的載體的第二藥物組合物(例如膠囊)。第一和第二藥物組合物可以以任何順序同時施用，或者在不同的時間點(diǎn)施用，第一藥物組合物先施用，隨后施用第二藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，在受試者中，與單獨(dú)施用有效量的多非利特所實(shí)現(xiàn)的心房有效不應(yīng)期相比，施用有效量的美西律和有效量的多非利特顯著地增加心房有效不應(yīng)期(erp)，并且在受試者中減少由有效量多非利特施用導(dǎo)致的早期后除極(ead)、ead-依賴性r-on-t期前收縮和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tdp)中的至少一種。本發(fā)明的另一個總的方面涉及藥物組合物的制備方法。所述方法包括將有效量的多非利特、有效量的美西律和藥學(xué)上可接受的載體組合以獲得藥物組合物?？紤]本公開內(nèi)容，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方法來制造本發(fā)明的藥物組合物。通常，藥物組合物通過下述過程制備：將活性成分與液體載體和/或細(xì)分散的固體載體(或兩者)均勻且密切地混合，然后必要時，將產(chǎn)物成型為所需的外觀。通過參考下面的非限制性實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，所述實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明的說明，如同在下文權(quán)利要求書中更充分描述的那樣。實(shí)施例動脈灌注兔心房楔形組織的制備和電生理記錄動物研究數(shù)據(jù)證明，使用多非利特與美西律(一種阻斷心臟鈉電流的藥物)可以顯著增加兔心房組織中的有效不應(yīng)期(erp)。erp是心臟電生理學(xué)中最重要的參數(shù)，它決定心臟組織對包括心房纖顫在內(nèi)的心律失常的發(fā)展的脆弱性。更長的erp導(dǎo)致對心律失常的更好治療和預(yù)防。多非利特和美西律對心房erp的協(xié)同效應(yīng)可以比單獨(dú)多非利特更有效地抑制心房纖顫。此外，基于最近的研究，美西律由于其對晚鈉電流的抑制作用，而可以顯著降低與多非利特治療相關(guān)的tdp的風(fēng)險11，將其全部內(nèi)容通過引用并入本文。材料和方法體重2.0～2.8kg的任意性別的兔(新西蘭白)通過耳靜脈注射肝素(800u/kg)，并通過肌內(nèi)注射賽拉嗪(5mg/kg)和靜脈內(nèi)施用鹽酸氯胺酮(30-35mg/kg，i.v.)而麻醉。通過左胸廓切開術(shù)打開胸部，切下心臟，置于由冷(4℃)的標(biāo)準(zhǔn)蒂羅德溶液(tyrode’ssolution)組成的心臟停搏液中。兔右心房或左心房楔形組織的外科手術(shù)基本上類似于preclinicalassessmentofdrug-inducedproarrhythmias:roleofthearteriallyperfusedrabbitleftventricularwedgepreparation18文中描述的。簡言之，從兔心臟切割下心房組織塊(atrialpreparation)，并通過冠狀動脈分支(從右冠狀動脈(右心房楔形組織)或左冠狀動脈(左心房楔形組織))插管，并用心臟停搏液灌注。類似地，從兔心臟切割下左心室楔形組織塊(wedgepreparation)，并通過左冠狀動脈分支進(jìn)行動脈插管。然后將心房或心室楔形組織塊置于一個小組織浴槽中，并在35.7±0.1℃的溫度下，用含有以95％o2和5％co2緩沖的蒂羅德溶液進(jìn)行動脈灌注。組織塊的基本周期長度(bcl)為300、500、1000和2000ms。將兩個細(xì)胞外銀/氯化銀電極放置在心內(nèi)膜或心外膜表面上以記錄雙相心房電圖(egm)。使用兩個細(xì)胞外銀/氯化銀電極記錄在心室楔形組織塊中的跨壁ecg，該電極置于距離組織塊的心外膜和心內(nèi)膜表面(心外膜epi：“+”極)0.5至1.5cm的浴液中。使用浮動玻璃微電極從心內(nèi)膜或心外膜記錄跨膜動作電位。將心房動作電位復(fù)極至90％的時程(apd90)用于數(shù)據(jù)分析。通過以兩倍的起搏閾值引入每10個脈沖(si)重復(fù)的期前刺激(s2)來測量心房有效不應(yīng)期(erp)。erp被定義為未能刺激心房楔形組織塊興奮的最長的s1-s2間期。在藥物干預(yù)后間歇性失去興奮性的組織塊中，則erp被認(rèn)為等于s1-s1間期。心房纖顫由使用單次或雙次期前刺激(s2和s3)的程序化刺激誘導(dǎo)。心房纖顫誘導(dǎo)的基本周期長度(s1和s1)為1000和500ms。早期后除極(ead)、ead-依賴性r-on-t期前收縮和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tdp)在兔左心室楔形組織中由多非利特誘導(dǎo)，其以2000ms的bcl起搏，并用含有3mmk+的蒂羅德(tyrode)溶液灌注，其相當(dāng)于人類中的低鉀血癥。低k+增強(qiáng)多非利特誘導(dǎo)ead、r-on-t和tdp的作用。當(dāng)檢查美西律對多非利特誘導(dǎo)的ead、r-on-t和tdp的作用時，蒂羅德溶液中的k+濃度保持相同。數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)表示為平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(sem)。使用學(xué)生t檢驗來確定對照和測試條件之間差異的統(tǒng)計學(xué)顯著性。使用卡方分析來比較對照和測試條件之間發(fā)生率的統(tǒng)計學(xué)差異。將顯著性定義為p<0.05。結(jié)果-對兔心房apd和erp組合使用多非利特和美西律圖1顯示多非利特(d)以及多非利特加美西律(m)對兔中心房apd的影響。如數(shù)據(jù)所示，多非利特(3nm和10nm)顯著增加心房apd90，添加美西律(10μm和30μm)顯示對多非利特引起的延長的心房apd無顯著影響。雖然多非利特和美西律都適度地延長了心房erp，但多非利特和美西律的組合使用顯著增加了心房erp，特別是在快速起搏頻率期間(圖2)。3nm的多非利特和10μm的美西律接近于多非利特和美西律在人類中的各自的治療血漿濃度19-21。在這些濃度下，多非利特加美西律在起搏頻率為0.5hz(即bcl：2000ms)時將心房erp從72.2±5.7ms增加至92.8±5.9ms(n＝9，p<0.01)，增加了28.2％；在1hz時從83.9±5.0ms增加至117.2±5.6ms(n＝9，p<0.01)，增加了39.7％；在2hz時從92.2±4.7ms增加至147.8±11.1ms(n＝9，p<0.05)，增加了60.2％；在3.3hz時從91.7±5.2ms增加到178.3±12.0ms(n＝9，p<0.01)，增加了94.5％。通過聯(lián)合使用分別在10nm和30μm相對較高的濃度下的多非利特和美西律，在3.3hz的起搏頻率時，在7個心房楔形組織塊中的4個存在興奮性的間歇性喪失(圖3)。這表明erp的增加可能在3.3hz被低估(圖2右側(cè))。在這些相對較高的濃度下，當(dāng)單獨(dú)使用多非利特或美西律時，心房組織塊都未失去興奮性。如圖4所示，心房纖顫可以通過程序化刺激來誘導(dǎo)。心房纖顫的誘導(dǎo)可以被單獨(dú)的多非利特部分抑制，但不能被單獨(dú)的美西律抑制(表1)。心房纖顫的誘導(dǎo)被多非利特和美西律的組合使用完全抑制。表1多非利特加美西律對動脈灌注兔心房楔形組織塊中心房纖顫發(fā)生率的影響在一個心房楔形組織塊中，通過用單一刺激進(jìn)行程序化刺激可以容易地誘導(dǎo)非持續(xù)性心房纖顫。如圖5所示，在相對較高的濃度(10nm和30nm)下的多非利特(d單獨(dú)僅減少心房纖顫的持續(xù)時間和發(fā)生率。多非利特(d)加美西律(m)，分別為10nm和30μm，完全抑制心房纖顫的誘導(dǎo)。多非利特加美西律對心房纖顫的影響可以被部分清洗。如圖6所示，在用低(3mm)k+灌注的兔左心室楔形組織塊中美西律(10μm)有效地消除了由10nm多非利特誘導(dǎo)的ead、r-on-t和tdp(參見表2)。美西律對多非利特誘導(dǎo)的ead，r-on-t和tdp的影響是可清洗的：在除去美西律后，ead、r-on-t復(fù)發(fā)。表2：在動脈灌注兔左心室楔形組織塊中美西律(m)對多非利特(d)誘導(dǎo)的早期后除極(ead)、ead-依賴性r-on-t期前收縮和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tdp)的影響eadr-on-ttdp對照(c)7個中0個7個中0個7個中0個d10nm7個中7個7個中5個7個中1個d10nm+m10μm7個中0個**7個中0個**7個中0個**:p<0.01本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，在不脫離其廣泛的發(fā)明構(gòu)思的情況下，可以對上述實(shí)施方式進(jìn)行改變。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于所公開的特定實(shí)施方式，而是旨在覆蓋由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的變型。參考資料1.guoy,tiany,wangh,siq,wangy,lipgy.prevalence,incidence,andlifetimeriskofatrialfibrillationinchina:newinsightsintotheglobalburdenofatrialfibrillation.chest2015；147:109-119.2.cheicl，ramanp，chingck，yinzx，shixm，zengy，matchardb.prevalenceandriskfactorsofatrialfibrillationinchineseelderly:resultsfromthechineselongitudinalhealthylongevitysurvey.chinmedj(engl)2015；128:2426-2432.3.chughss,havmoellerr,narayanank,singhd,rienstram,benjaminej,gillumrf,kimyh,mcanultyjh,jr.,zhengzj,forouzanfarmh,naghavim,mensahga,ezzatim,murraycj.worldwideepidemiologyofatrialfibrillation:aglobalburdenofdisease2010study.circulation2014；129:837-847.4.colillas,crowa,petkunw,singerde,simont,liux.estimatesofcurrentandfutureincidenceandprevalenceofatrialfibrillationintheu.s.adultpopulation.amjcardiol2013；112:1142-1147.5.suttorpmj,polakpe,van'tha,rasmus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