本文公開(kāi)了一種肺部給藥裝置，包括噴嘴單元和含有容納70至400mga/ml的磺甲基化多粘菌素的水溶液的藥筒，以及它在需要其的患者中用于肺部給藥的治療中的用途。
背景技術(shù)：
：細(xì)菌性肺部感染是一個(gè)主要問(wèn)題，并且可能會(huì)危及患有諸如哮喘、囊泡性纖維癥(cf)、非cf支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺病的慢性肺病的患者的生命。粘菌素是由多粘芽孢桿菌變種粘菌素(bacilluspolymyxavar.colistinus)產(chǎn)生的多組分多粘菌素抗生素，其可用于治療由諸如像綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)的革蘭氏陰性菌引起的嚴(yán)重細(xì)菌性肺部感染。多粘菌素e1和多粘菌素e2是粘菌素的主要成分。當(dāng)粘菌素被磺甲基化時(shí)，可獲得多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)。為了成為有效的抗微生物劑，需要水解cms的磺甲基基團(tuán)，從而釋放游離氨基。因此，cms被認(rèn)為是粘菌素的前藥。所接受的共識(shí)是，在水溶液中，cms自發(fā)水解并形成磺甲基化的粘菌素衍生物和可能的粘菌素的復(fù)雜混合物。人們普遍認(rèn)為，cms藥物產(chǎn)品不應(yīng)含有一定量的被認(rèn)為在體內(nèi)有效的粘菌素，因?yàn)檎尘氐慕o藥產(chǎn)生觀察到的毒性。mparenteral是一種批準(zhǔn)用于注射的含有cms的藥物。標(biāo)簽指示，“在溶液和容器允許的情況下，在給藥前應(yīng)對(duì)胃腸外藥品進(jìn)行顆粒物質(zhì)和變色的視覺(jué)檢查。如果觀察到這些狀況，則不應(yīng)使用該產(chǎn)品。[...]含有多粘菌素e甲磺酸鈉的任何最終靜脈輸注溶液應(yīng)新鮮制備并使用不超過(guò)24小時(shí)”。promixin是一種批準(zhǔn)用于吸入的含有cms的藥物。標(biāo)簽指示，“溶液應(yīng)在復(fù)原后立即使用(見(jiàn)第4.2節(jié))。治療后必須丟棄殘留在霧化器中的任何未使用的溶液”。在與吸入陳化的cms溶液相關(guān)的cf患者死亡后，2007年發(fā)布的fda警告聲明“將多粘菌素甲磺酸鹽預(yù)混合到水溶液中并將其儲(chǔ)存超過(guò)24小時(shí)導(dǎo)致溶液中粘菌素濃度增加，增加了肺毒性的可能性。[…]在水溶液中，多粘菌素甲磺酸鹽經(jīng)歷自發(fā)水解以形成粘菌素”?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使在室溫下，包含高濃度的磺甲基化多粘菌素的水溶液表現(xiàn)出適合長(zhǎng)期穩(wěn)定性的物理化學(xué)性質(zhì)。因此，它可用于肺部給藥裝置，其可用于人類的前述治療應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本文公開(kāi)了一種肺部給藥裝置，包括噴嘴單元和容納含有70至400mga/ml的磺甲基化多粘菌素的水溶液的藥筒，以及它在通過(guò)肺部給藥治療性或預(yù)防性治療肺部系統(tǒng)的細(xì)菌感染中的用途。附圖說(shuō)明圖1.實(shí)例4組合物的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μm)的區(qū)間圖。圖2.包括通用感應(yīng)端口(“uip”)在每個(gè)階段遞送的實(shí)例4組合物的質(zhì)量。圖3.實(shí)例4組合物的累積質(zhì)量(％)與空氣動(dòng)力學(xué)直徑的散點(diǎn)圖。圖4.在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例5組合物的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μm)的區(qū)間圖。圖5.在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例5組合物的兩個(gè)單獨(dú)壓力的uip(％)的區(qū)間圖。圖6.在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例5組合物的累積質(zhì)量(％)與空氣動(dòng)力學(xué)直徑的散點(diǎn)圖。圖7.在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例5組合物的累積質(zhì)量(％)與空氣動(dòng)力學(xué)直徑的散點(diǎn)圖。圖8.在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例6組合物的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μm)的區(qū)間圖。圖9.在10次致動(dòng)，隨后在室溫下儲(chǔ)存17小時(shí)，然后另外10次致動(dòng)期間4號(hào)裝置的致動(dòng)時(shí)間的時(shí)間序列圖。從實(shí)例7中公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中采集的數(shù)據(jù)。圖10在室溫下儲(chǔ)存17小時(shí)之前和之后的3號(hào)裝置和4號(hào)裝置的mmad的單值圖。從實(shí)例7中公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中采集的數(shù)據(jù)。圖11.在室溫下儲(chǔ)存17小時(shí)之前和之后的3號(hào)裝置和4號(hào)裝置的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(fpf)11微米的單值圖。從實(shí)例7中公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中采集的數(shù)據(jù)。圖12.在室溫下儲(chǔ)存17小時(shí)之前和之后的3號(hào)裝置和4號(hào)裝置的每階段質(zhì)量分布。從實(shí)例7中公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中采集的數(shù)據(jù)。具體實(shí)施方式定義如本文所用，短語(yǔ)“一(a)”或“一個(gè)(an)”實(shí)體是指該實(shí)體中的一個(gè)或多個(gè)；例如，一化合物(acompound)是指一個(gè)或多個(gè)化合物或至少一個(gè)化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“一(a)(或一個(gè)(an))”、“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”在本文中可互換使用。本文關(guān)于物理化學(xué)性質(zhì)、時(shí)間、溫度、濃度、粒徑等所用的數(shù)字被理解為表示測(cè)量值，因此不應(yīng)被嚴(yán)格地解釋為絕對(duì)的，而應(yīng)被解釋為考慮實(shí)驗(yàn)誤差和舍入。例如，基于例如玻璃溫度計(jì)、數(shù)字溫度計(jì)等的用于測(cè)量溫度的儀器，2℃的溫度值被理解為具有一定程度的偏差。此外，1.6℃的測(cè)量溫度當(dāng)向上舍入時(shí)，將相當(dāng)于2℃的溫度值。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“色譜圖”是指通過(guò)能夠分離或顯示cms中存在的至少50個(gè)峰的方法獲得的hplc色譜圖。這種方法可在wo2014/195405中獲悉。術(shù)語(yǔ)“色譜圖中沒(méi)有顯著變化”是指包括其中相對(duì)峰強(qiáng)度相對(duì)穩(wěn)定的色譜圖，例如，變化小于5％，或更優(yōu)選地小于2％。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“物理化學(xué)性質(zhì)”是指作為物理化學(xué)性質(zhì)的量度的參數(shù)，例如像顯微鏡下可見(jiàn)的顆粒、可見(jiàn)顆粒數(shù)、顏色、透明度、ph、滲透壓、濁度或粘度。每體積的粘菌素基活性與按國(guó)際單位/ml(iu/ml)測(cè)量的溶液的所得抗菌活性之間的近似關(guān)系在下表1中示出。cms的活性取決于測(cè)定的效力和含水量。表1.粘菌素基活性/ml(mga/ml)百萬(wàn)國(guó)際單位/ml(miu/ml)0.40.012537.51.125752.25112.53.3751504.5術(shù)語(yǔ)“粘菌素基活性”在本文中可替代地稱為“a”。根據(jù)自2013年1月起的fda批準(zhǔn)的coly-mycinm標(biāo)簽，在含有150mg的粘菌素基活性的小瓶中提供多粘菌素e甲磺酸鈉。應(yīng)用2ml無(wú)菌注射用水將小瓶復(fù)水(reconstitute)，以提供濃度相當(dāng)于75mg/ml的粘菌素基活性的多粘菌素e甲磺酸鈉。在本公開(kāi)中，我們認(rèn)為這樣的溶液含有75mga/ml的cms。將3.0miu的cms溶于1.0ml的水中將提供100mga/ml的cms。將2.8miu的cms溶于1.0ml的水將提供94mga/ml的cms。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“水溶液”是指其中水是要素(或優(yōu)勢(shì))溶劑的溶液。用于磺甲基化的多粘菌素的合適的水溶液包括但不限于注射用水(wfi)、超純水、0.9％鹽水溶液和0.45％鹽水溶液。如本文所述的術(shù)語(yǔ)“cms”是指包含磺甲基化多粘菌素e1和磺甲基化多粘菌素e2的組合物?；瘜W(xué)文摘登記處(cas)針對(duì)cms指定這種組合物為編號(hào)8068-28-8。通常，cms被認(rèn)為是磺甲基化粘菌素的混合物。本文所述的術(shù)語(yǔ)“粘菌素”是指包含多粘菌素e1和多粘菌素e2的組合物。化學(xué)文摘針對(duì)粘菌素指定編號(hào)1066-17-7。根據(jù)歐洲藥典，粘菌素應(yīng)包含大于77％的多粘菌素e1、e2、e3、e1i和e1-7moa的，但各個(gè)次要成分多粘菌素e3、e1-i和e1-moa少于10％。本文所述的術(shù)語(yǔ)“多粘菌素e”與“粘菌素”可互換使用。本文所述的術(shù)語(yǔ)“多粘菌素e1”是指具有cas號(hào)7722-44-3的化合物。多粘菌素e1與粘菌素a可互換使用。本文所述的術(shù)語(yǔ)“多粘菌素e2”是指具有cas號(hào)7239-48-7的化合物。多粘菌素e2與粘菌素b可互換使用。本文所述的術(shù)語(yǔ)“多粘菌素b”是指具有cas號(hào)1405-20-5的化合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“磺甲基化多粘菌素”是指包含至少一個(gè)與l-dab(或l-dbu)殘基上的γ-氨基連接的磺甲基(-ch2s(o)2or3)的多粘菌素，其r3基團(tuán)可以是h或m，其中m是單價(jià)陽(yáng)離子，其是指含有單個(gè)正電荷的陽(yáng)離子物種，其實(shí)例包括但不限于li+、na+、k+、hmn(c1-4烷基)n+，其中m為0-4且n為0-4，條件是m+n＝4。本文所述的術(shù)語(yǔ)“dab”是指衍生自2,4-二氨基丁酸的基團(tuán)，其中與羰基碳(即，α-碳)相鄰的碳原子具有指定為l構(gòu)型的立體化學(xué)。l-dab在文獻(xiàn)中被替代地稱為l-dbu。最常見(jiàn)的磺甲基化多粘菌素稱為cms，但存在其他磺甲基化多粘菌素，例如磺甲基化多粘菌素b、磺甲基化多粘菌素e1、磺甲基化多粘菌素e2等?；酋；嗾尘匾苍趐ct公開(kāi)申請(qǐng)wo2014/108469(xellia)中公開(kāi)，其主題以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入。在pct公開(kāi)申請(qǐng)wo2012/168820中描述了另外的多粘菌素，其相應(yīng)于us2012/0316105，其主題以其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥筒”是指適于儲(chǔ)存包含磺甲基化多粘菌素的水溶液的容器。如本文所用，與滲透壓相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“mosm/kg”是指毫滲摩爾每千克。如本文所用，與濁度相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“ntu”是指比濁法濁度單位(nephelometricturbidityunits)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“usp<編號(hào)>”是指如在美國(guó)藥典(usp35，2012年5月1日)中描述的具體編號(hào)專論。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“ph.eur.”之后是指定數(shù)字代碼，是指歐洲藥典，第八版，第一卷，2013年。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“標(biāo)稱容積”是指由藥筒制造商規(guī)定的體積。除非另外指定溫度，否則“ph”是在25℃溶液中氫離子活度的常規(guī)測(cè)量單位。根據(jù)本發(fā)明的藥筒中的cms水溶液的合適的ph范圍是6-9，例如6.5-8.5。根據(jù)本發(fā)明的藥筒中的cms水溶液的最優(yōu)選的ph范圍為6.0-7.0。第一實(shí)施方式涉及肺部給藥裝置，包括噴嘴單元和容納含有70至400mga/ml磺甲基化多粘菌素的水溶液的藥筒。在第一實(shí)施方式的第一方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從80至150mga/ml的范圍內(nèi)。在第一實(shí)施方式的第二方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從85至150mga/ml的范圍內(nèi)。在第一實(shí)施方式的第三方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從90至150mga/ml的范圍內(nèi)。在第一實(shí)施方式的第四方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從100至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第一實(shí)施方式的第五方面中，水溶液包含從90至120mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉，并且包括在所述范圍內(nèi)的所有濃度，例如，90mga/ml、94mga/ml、95mga/ml、100mga/ml、110mga/ml、112.5mga/ml、115mga/ml和120mga/ml。在第一實(shí)施方式的第六方面中，水溶液含有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物。在第一實(shí)施方式的第七方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒。在第一實(shí)施方式的第八方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度。在第一實(shí)施方式的第九方面中，水溶液具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第一實(shí)施方式的第十方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物；具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第一實(shí)施方式的第十一方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第一實(shí)施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的ph。在第一實(shí)施方式的第十三方面中，藥筒具有1.0或0.5ml的標(biāo)稱容積。在第一實(shí)施方式的第十四方面中，水溶液具有從500mosm/kg至1300mosm/kg的滲透壓。在第一實(shí)施方式的第十五方面中，水溶液具有從700mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第一實(shí)施方式的第十六方面中，水溶液具有從900mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第一實(shí)施方式的第十七方面中，該裝置還包括加壓容器。第二實(shí)施方式涉及肺部給藥裝置，包括噴嘴單元和容納含有70至400mga/ml多粘菌素e甲磺酸鈉的水溶液的藥筒。在第二實(shí)施方式的第一方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從80至200mga/ml的范圍內(nèi)。在第二實(shí)施方式的第二方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從80至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第二實(shí)施方式的第三方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從85至113mga/ml的范圍內(nèi)。在第二實(shí)施方式的第四方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從100至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第二實(shí)施方式的第五方面中，水溶液包含從90至120mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉，并且包括在所述范圍內(nèi)的所有濃度，例如，90mga/ml、94mga/ml、95mga/ml、100mga/ml、110mga/ml、112.5mga/ml、115mga/ml和120mga/ml。在第二實(shí)施方式的第六方面中，水溶液含有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物。在第二實(shí)施方式的第七方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒。在第二實(shí)施方式的第八方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度。在第二實(shí)施方式的第九方面中，水溶液具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第二實(shí)施方式的第十方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物；具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第二實(shí)施方式的第十一方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第二實(shí)施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的ph。在第二實(shí)施方式的第十三方面中，藥筒具有1.0或0.5ml的標(biāo)稱容積。在第二實(shí)施方式的第十四方面中，水溶液具有從500mosm/kg至1300mosm/kg的滲透壓。在第二實(shí)施方式的第十五方面中，水溶液具有從700mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第二實(shí)施方式的第十六方面中，水溶液具有從900mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第二實(shí)施方式的第十七方面中，該裝置還包括加壓容器。水性計(jì)量劑量吸入器(amdi)是一種以被患者吸入的藥物小滴的短脈沖形式將特定量的藥物遞送到肺的裝置。根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方式適合的計(jì)量劑量吸入器(mdi)與吸入器的致動(dòng)協(xié)調(diào)。因此，給藥包括用于裝置的每次致動(dòng)的一次吸入。裝置的致動(dòng)可通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種手段來(lái)觸發(fā)，例如手動(dòng)或通過(guò)“呼吸傳感器”。當(dāng)通過(guò)使用呼吸傳感器并因此僅通過(guò)吸入致動(dòng)計(jì)量劑量吸入器時(shí)，通過(guò)“呼吸致動(dòng)吸入”給予組合物。當(dāng)與患者進(jìn)行一次吸入同時(shí)手動(dòng)致動(dòng)計(jì)量劑量吸入器時(shí)，通過(guò)“協(xié)調(diào)吸入”給予組合物。用amdi進(jìn)行一次吸入的典型給藥時(shí)間為幾秒鐘。可重復(fù)幾次該操作以獲得期望的劑量。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的amdi產(chǎn)生具有從4至8μm或平均6μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)的單分散顆粒。適于給予根據(jù)本發(fā)明的組合物的amdi能夠形成包含磺甲基化多粘菌素的水溶液的平均直徑在4至8微米之間的不均勻和均勻的氣霧劑小滴。pct公開(kāi)的申請(qǐng)wo95/13860(其相應(yīng)于us5,753,014，通過(guò)引用并入)描述了裝備有具有通常在5nm和50μm之間的孔徑的孔的膜過(guò)濾器。其中公開(kāi)的膜具有提供具有4-8μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的氣霧劑的尺寸的孔可優(yōu)選地用于放置在計(jì)量劑量吸入器中的噴嘴單元中，例如像，在wo2011/043712(其相應(yīng)于us2012/0216805，通過(guò)引用并入)中公開(kāi)的計(jì)量劑量吸入器，以給予根據(jù)本發(fā)明的高度濃縮的cms組合物。第三實(shí)施方式涉及用于治療性或預(yù)防性治療肺部系統(tǒng)的細(xì)菌感染的包含70-400mga/ml磺甲基化多粘菌素的水性組合物和/或水溶液，其中所述溶液用于肺部給藥。通過(guò)第一實(shí)施方式或第二實(shí)施方式的水性組合物的霧化，還提供了肺部給藥的方法。關(guān)于本發(fā)明的肺部給藥的方法的每個(gè)實(shí)施方式和方面同樣可應(yīng)用于根據(jù)第三實(shí)施方式的用于醫(yī)療用途的組合物和/或水溶液。第四實(shí)施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部給藥的方法，其包括：致動(dòng)包括噴嘴單元和容納含有70至400mga/ml的磺甲基化多粘菌素的水溶液的藥筒的吸入器；并以具有從4至8μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的小滴形式向患者給予水溶液。在第三和第四實(shí)施方式的第一方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從80至200mga/ml的范圍內(nèi)。在第三和第四實(shí)施方式的第二方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從80至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第三和第四實(shí)施方式的第三方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從85至113mga/ml的范圍內(nèi)。在第三和第四實(shí)施方式的第四方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從100至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第三和第四實(shí)施方式的第五方面中，水溶液包含從90至120mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉，并且包括在所述范圍內(nèi)的所有濃度，例如，90mga/ml、94mga/ml、95mga/ml、100mga/ml、110mga/ml、112.5mga/ml、115mga/ml。在第三和第四實(shí)施方式的第六方面中，水溶液含有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物。在第三和第四實(shí)施方式的第七方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒。在第三和第四實(shí)施方式的第八方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度。在第三和第四實(shí)施方式的第九方面中，水溶液具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第三和第四實(shí)施方式的第十方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物；具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第三和第四實(shí)施方式的第十一方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第三和第四實(shí)施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的ph。在第三和第四實(shí)施方式的第十三方面中，藥筒具有1.0或0.5ml的標(biāo)稱容積。在第三和第四實(shí)施方式的第十四方面中，水溶液具有從500mosm/kg至1300mosm/kg的滲透壓。在第三和第四實(shí)施方式的第十五方面中，水溶液具有從700mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第三和第四實(shí)施方式的第十六方面中，水溶液具有從900mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第三和第四實(shí)施方式的第十七方面中，磺甲基化多粘菌素是多粘菌素e甲磺酸鈉。在第三和第四實(shí)施方式的第十八方面中，噴嘴單元通過(guò)瑞利破碎(rayleighbreakup)提供小滴。在第三和第四實(shí)施方式的第十九方面中，噴嘴單元具有從1.5至2.2μm的直徑的孔。關(guān)于用于特定患者的肺部給藥方法的每個(gè)實(shí)施方式和方面同樣地被定義為與用于醫(yī)療用途的組合物和/或水溶液有關(guān)的實(shí)施方式和方面的患者組。在第三和第四實(shí)施方式的第二十方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌。在第三和第四實(shí)施方式的第二十一方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌且革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第三和第四實(shí)施方式的第二十二方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革蘭氏陰性菌，且革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第三和第四實(shí)施方式的第二十三方面中，患者患有選自哮喘、囊泡性纖維癥(cf)、非cf支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病或其組合的慢性肺病，并且患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第三和第四實(shí)施方式的第二十四方面中，該裝置還包括加壓容器。第五實(shí)施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部給藥的方法，其包括：致動(dòng)包括噴嘴單元和容納含有70至400mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉的水溶液的藥筒的吸入器；并以具有從4至8μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的小滴形式向患者給予水溶液。在第五實(shí)施方式的第一方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從80至200mga/ml的范圍內(nèi)。在第五實(shí)施方式的第二方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從80至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第五實(shí)施方式的第三方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從85至113mga/ml的范圍內(nèi)。在第五實(shí)施方式的第四方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從100至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第五實(shí)施方式的第五方面中，水溶液包含從90至120mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉，并且包括在所述范圍內(nèi)的所有濃度，例如，90mga/ml、94mga/ml、95mga/ml、100mga/ml、110mga/ml、112.5mga/ml、115mga/ml和120mga/ml。在第五實(shí)施方式的第六方面中，水溶液含有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物。在第五實(shí)施方式的第七方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒。在第五實(shí)施方式的第八方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度。在第五實(shí)施方式的第九方面中，水溶液具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第五實(shí)施方式的第十方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物；具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第五實(shí)施方式的第十一方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第五實(shí)施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的ph。在第五實(shí)施方式的第十三方面中，藥筒具有1.0或0.5ml的標(biāo)稱容積。在第五實(shí)施方式的第十四方面中，水溶液具有從500mosm/kg至1300mosm/kg的滲透壓。在第五實(shí)施方式的第十五方面中，水溶液具有從700mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第五實(shí)施方式的第十六方面中，水溶液具有從900mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第五實(shí)施方式的第十七方面中，噴嘴單元通過(guò)瑞利破碎提供小滴。在第五實(shí)施方式的第十八方面中，噴嘴單元具有從1.5至2.2μm的直徑的孔。在第五實(shí)施方式的第十九方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌。在第五實(shí)施方式的第二十方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第五實(shí)施方式的第二十一方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革蘭氏陰性菌，且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第五實(shí)施方式的第二十二方面中，患者患有選自哮喘、囊泡性纖維癥(cf)、非cf支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病或其組合的慢性肺病，并且患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第五實(shí)施方式的第二十三方面中，該裝置還包括加壓容器。第六實(shí)施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部給藥的方法，其包括：致動(dòng)包括噴嘴單元和容納含有70至400mga/ml的磺甲基化多粘菌素的水溶液的藥筒的吸入器；并以具有從5.5至7.5μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的小滴形式向患者給予水溶液。在第六實(shí)施方式的第一方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從80至150mga/ml的范圍內(nèi)。在第六實(shí)施方式的第二方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從85至150mga/ml的范圍內(nèi)。在第六實(shí)施方式的第三方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從90至150mga/ml的范圍內(nèi)。在第六實(shí)施方式的第四方面中，磺甲基化多粘菌素的濃度在從100至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第六實(shí)施方式的第五方面中，水溶液包含從90至120mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉，并且包括在所述范圍內(nèi)的所有濃度，例如，90mga/ml、94mga/ml、95mga/ml、100mga/ml、110mga/ml、112.5mga/ml、115mga/ml和120mga/ml。在第六實(shí)施方式的第六方面中，水溶液含有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物。在第六實(shí)施方式的第七方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒。在第六實(shí)施方式的第八方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度。在第六實(shí)施方式的第九方面中，水溶液具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第六實(shí)施方式的第十方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物；具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第六實(shí)施方式的第十一方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第六實(shí)施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的ph。在第六實(shí)施方式的第十三方面中，藥筒具有1.0或0.5ml的標(biāo)稱容積。在第六實(shí)施方式的第十四方面中，水溶液具有從500mosm/kg至1300mosm/kg的滲透壓。在第六實(shí)施方式的第十五方面中，水溶液具有從700mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第六實(shí)施方式的第十六方面中，水溶液具有從900mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第六實(shí)施方式的第十七方面中，磺甲基化多粘菌素是多粘菌素e甲磺酸鈉。在第六實(shí)施方式的第十八方面中，噴嘴單元通過(guò)瑞利破碎提供小滴。在第六實(shí)施方式的第十九方面中，噴嘴單元具有從1.5至2.2μm的直徑的孔。在第六實(shí)施方式的第二十方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌。在第六實(shí)施方式的第二十一方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第六實(shí)施方式的第二十二方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革蘭氏陰性菌，且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第六實(shí)施方式的第二十三方面中，患者患有選自哮喘、囊泡性纖維癥(cf)、非cf支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病或其組合的慢性肺病，并且患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第六實(shí)施方式的第二十四方面中，該裝置還包括加壓容器。第七實(shí)施方式涉及用于在需要其的患者中的肺部給藥的方法，其包括：致動(dòng)包括噴嘴單元的吸入器和容納含有70至400mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉的水溶液的藥筒；并以具有從5.5至7.5μm的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑的小滴形式向患者給予水溶液。在第七實(shí)施方式的第一方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從80至200mga/ml的范圍內(nèi)。在第七實(shí)施方式的第二方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從80至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第七實(shí)施方式的第三方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從85至113mga/ml的范圍內(nèi)。在第七實(shí)施方式的第四方面中，多粘菌素e甲磺酸鈉的濃度在從100至120mga/ml的范圍內(nèi)。在第七實(shí)施方式的第五方面中，水溶液包含從90至120mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉，并且包括在所述范圍內(nèi)的所有濃度，例如，90mga/ml、94mga/ml、95mga/ml、100mga/ml、110mga/ml、112.5mga/ml、115mga/ml和120mga/ml。在第七實(shí)施方式的第六方面中，水溶液含有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物。在第七實(shí)施方式的第七方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒。在第七實(shí)施方式的第八方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度。在第七實(shí)施方式的第九方面中，水溶液具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第七實(shí)施方式的第十方面中，水溶液具有由usp<1>測(cè)定的可接受量的異物；具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第七實(shí)施方式的第十一方面中，水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。在第七實(shí)施方式的第十二方面中，水溶液具有6至8的ph。在第七實(shí)施方式的第十三方面中，藥筒具有1.0或0.5ml的標(biāo)稱容積。在第七實(shí)施方式的第十四方面中，水溶液具有從500mosm/kg至1300mosm/kg的滲透壓。在第七實(shí)施方式的第十五方面中，水溶液具有從700mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第七實(shí)施方式的第十六方面中，水溶液具有從900mosm/kg至1200mosm/kg的滲透壓。在第七實(shí)施方式的第十七方面中，噴嘴單元通過(guò)瑞利破碎提供小滴。在第七實(shí)施方式的第十八方面中，噴嘴單元具有從1.5至2.2μm的直徑的孔。在第七實(shí)施方式的第十九方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌。在第七實(shí)施方式的第二十方面中，患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第七實(shí)施方式的第二十一方面中，患者患有慢性肺部疾病并且感染有革蘭氏陰性菌，且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第七實(shí)施方式的第二十二方面中，患者患有選自哮喘、囊泡性纖維癥(cf)、非cf支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病或其組合的慢性肺病，并且患者感染有革蘭氏陰性菌且所述革蘭氏陰性菌是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)、大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumonaiae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)或其組合。在第七實(shí)施方式的第二十三方面中，該裝置還包括加壓容器。關(guān)于第四、第五、第六和第七實(shí)施方式，以及這些實(shí)施方式的至少一個(gè)方面，致動(dòng)可通過(guò)(i)通過(guò)使用呼吸傳感器并因此通過(guò)“呼吸致動(dòng)吸入”或(ii)在患者進(jìn)行一次吸入并因此通過(guò)“協(xié)調(diào)吸入”的同時(shí)手動(dòng)致動(dòng)實(shí)現(xiàn)?？梢牒Y以減輕或防止噴嘴的堵塞。例如，1μm的篩將阻止存在于磺甲基化多粘菌素水溶液或多粘菌素e甲磺酸鈉溶液中的顆粒隨時(shí)間而降低吸入器的性能。降低溫度也可減少使用過(guò)程中的堵塞。如果將根據(jù)第一或第二實(shí)施方式的裝置儲(chǔ)存在諸如早晨劑量和晚間劑量之間的給藥劑量之間，則儲(chǔ)存溫度優(yōu)選低于20℃。關(guān)于堵塞問(wèn)題，2-8℃的儲(chǔ)存溫度可能更優(yōu)選。關(guān)于cms在水溶液中的降解問(wèn)題的單獨(dú)技術(shù)解決方案涉及肺部給藥裝置，包括噴嘴單元和含有多粘菌素e甲磺酸鈉粉末和水性稀釋劑的兩室藥筒，其在混合時(shí)提供包含從20至75mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉的水溶液?？砂凑誹s5549561或us2011/0094188中所公開(kāi)的那樣制造這樣的兩室藥筒。實(shí)例不通過(guò)實(shí)例進(jìn)行限制，以下實(shí)例用于幫助更好地理解本文公開(kāi)的主題。實(shí)例1將包含三種不同濃度(37.5mga/ml、75mga/ml和112.5mga/ml)的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)的三種水溶液儲(chǔ)存在氣密容器中超過(guò)1周的時(shí)間。hplc-色譜圖(數(shù)據(jù)未示出)顯示包含37.5mga/ml的cms的水性組合物的降解，但在包含75mga/ml的cms或112.5mga/ml的cms的水溶液中沒(méi)有明顯降解。在溫度(5℃(數(shù)據(jù)未示出)、25℃、30℃和40℃)下在規(guī)定時(shí)間段內(nèi)觀察上述組合物的幾個(gè)參數(shù)，其包括但不限于：外觀、異物(usp<1>，可見(jiàn)顆粒(“vp”)的存在不合格、溶液的透明度(usp<1>，缺乏透明度導(dǎo)致不合格)、顯微鏡下可見(jiàn)的顆粒數(shù)(二者≤10μm且≤25μm，usp<788>)、ph(usp<791>)、滲透壓(usp<785>)和濁度(ph.eur.2.2.1)。這些觀察結(jié)果示于表2。表2.規(guī)格和說(shuō)明圖例a無(wú)色到微黃色的溶液，b不含可見(jiàn)顆粒，c溶液并不明顯比容納在類似容器中和類似檢查的等體積的純凈水透明度差。d可再分的顆粒數(shù)(pn)，e不大于(“nmt”)3000/ml，fnmt300/ml，gnmt3ntu，h微黃色溶液(sys)，i可視粒子(vp)，j符合規(guī)定(c)，k不透明(nc)。從該數(shù)據(jù)可以看出，具有小于80mga/mlcms的濃度的水溶液表現(xiàn)出不可接受量的異物、透明度和/或濁度，因此可能不適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存作為諸如與腸胃外、鼻和吸入溶液相關(guān)的即用型組合物。這應(yīng)該與具有大于或等于80mga/mlcms的濃度的水溶液形成對(duì)比，其表現(xiàn)出可接受量的異物、透明度和濁度。穩(wěn)定性研究持續(xù)超過(guò)3個(gè)月的時(shí)間。這些研究的結(jié)果(25℃)總結(jié)在表3中。表3.規(guī)格和說(shuō)明圖例a無(wú)色到微黃色的溶液，b不含可見(jiàn)顆粒，c溶液并不明顯比容納在類似容器中和類似檢查的同等體積的純凈水透明度差。d小于或等于規(guī)定值的可再分粒子數(shù)(pn)，e不大于“(nmt)”3000/ml，fnmt300/ml，gnmt3ntu，h微黃色溶液(sys)，i可視粒子(vp)，j符合規(guī)定(c)，k不透明(nc)，l5個(gè)小瓶中的3個(gè)顯示沒(méi)有顆粒，其中2個(gè)小瓶顯示出似乎是微生物生長(zhǎng)。該表中的結(jié)果證實(shí)，具有小于75mga/ml的cms的濃度的水溶液可能不適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存作為即用型組合物，但具有大于80mga/ml的cms的濃度的水溶液可能適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存作為即用型組合物，因此可用于適合腸胃外、鼻、吸入應(yīng)用的藥筒中。如前文的描述，用于mparenteral藥品的藥品說(shuō)明書(shū)指出，“在溶液和容器允許的情況下，在給藥前應(yīng)對(duì)胃腸外藥品進(jìn)行顆粒物質(zhì)和變色的視覺(jué)檢查”，并且指出“如果觀察到這些狀況，則不應(yīng)使用該產(chǎn)品”。因此，本文描述的實(shí)施方式的意想不到的和驚人的結(jié)果是水溶液不含由usp<1>測(cè)定的可見(jiàn)顆粒，具有由usp<1>測(cè)定的可接受的透明度，；并且具有由ph.eur.2.2.1測(cè)定的不大于3ntu的濁度。實(shí)例2在不同溫度(5℃、25℃、30℃和40℃)下，將容納94mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)的水溶液在氣密容器中儲(chǔ)存1個(gè)月。hplc色譜圖(數(shù)據(jù)未示出)顯示沒(méi)有顯著變化。在1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)觀察到上述組合物的幾個(gè)參數(shù)，結(jié)果總結(jié)在表4中。表4.參數(shù)初始5℃25℃30℃40℃外觀asyshsyshsyshsyshsysh異物bcjcjcjcjcj透明度ccjcjcjcjcjpnd≤10μme10211343359pnd≤25μmf20231ph6.215.986.096.116.13滲透壓(osm/kg)0.9280.9160.9250.9080.929濁度g0.40.30.30.40.4規(guī)格和說(shuō)明圖例a無(wú)色到微黃色的溶液，b不含可見(jiàn)顆粒，c溶液并不明顯比容納在類似容器中和類似檢查的同等體積的純凈水透明度差。d可再分的顆粒數(shù)(pn)，e不大于(“nmt”)3000/ml，fnmt300/ml，gnmt3ntu，h微黃色溶液(sys)，i可視粒子(vp)，j符合規(guī)定(c)，k不透明(nc)。該表中的結(jié)果證實(shí)，具有大于或等于80mga/mlcms的濃度的組合物可適于長(zhǎng)期儲(chǔ)存作為即用型組合物。含有112mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)(數(shù)據(jù)未示出)的水溶液的觀察結(jié)果證實(shí)，具有大于80mga/mlcms的濃度的組合物可適于長(zhǎng)期儲(chǔ)存作為即用型組合物。實(shí)例3在25℃下測(cè)量包含不同濃度的cms的組合物的粘度值，結(jié)果總結(jié)在表5中。表5.樣品濃度(mga/ml)粘度(cst)水0.00.94137.51.25275.01.89394.02.244112.53.05粘度(η)值對(duì)濃度(c)值的繪圖顯示二次關(guān)系(η＝ac2+bc+c)，具有良好的一致性(r2＝0.9901)，其中a＝0.0002，b＝0.0003，且c＝0.9642。鑒于上述提供的功能關(guān)系，第一和第二實(shí)施方式的另外方面是包含具有由上述二次表達(dá)式確定的粘度值的磺甲基化多粘菌素的組合物。實(shí)例4和5顯示在下一代撞擊器(nextgenerationimpactor，ngi)中如何測(cè)試兩種cms組合物。一種是20％w/vcms(85mga/ml)，且另一種是26.4w/vcms(112.5mga/ml)。兩者均遞送良好的噴霧劑，并且可用于肺相關(guān)感染的吸入治療。評(píng)估中使用的氣流為15l/min。mmad從約6.5微米變化至8微米，且細(xì)顆粒質(zhì)量為約每次吸入約4至6mg的cms(50微升)。fpm被認(rèn)為是可到達(dá)肺部的氣霧劑的部分。這是能夠沉積在肺部的部分；通常第2-7階段。治療可由任何1至10次吸入，每天1至2次組成。ngi評(píng)估清楚地顯示，水性計(jì)量劑量吸入器是優(yōu)選的吸入裝置，并且是能夠使用用于高度濃縮的cms溶液的優(yōu)選容器的唯一類型的裝置。與通常誘發(fā)咳嗽的干粉的吸入相比，使用溶液的潛在益處是吸入溶液的耐受性更好。使用在ngi測(cè)量中模擬標(biāo)準(zhǔn)喉部的通用感應(yīng)端口(universalinductionport，upi)進(jìn)行功能驗(yàn)收測(cè)試(functionacceptancetest，fat)。ngi具有七個(gè)階段加微孔收集器(micro-orificecollector，moc)。在體積流量為60l/min時(shí)，第1至7階段的截?cái)帱c(diǎn)分別為8.06、4.46、2.82、1.66、0.94、0.55和0.34微米。在15升/分鐘時(shí)，它略有不同。實(shí)例4通過(guò)包含具有1.8μm的孔徑的噴嘴單元和35巴動(dòng)力組的水性計(jì)量劑量吸入器(aqueousmetered-doseinhaler)霧化包含20％w/v(85mga/ml)的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)的水溶液。氣流為15l/min。實(shí)例4組合物的區(qū)間圖如圖1所描述的。其中，可以看出組合物的mmad為6.6μm，具有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)方差。包括通用感應(yīng)端口(“uip”)在每個(gè)階段遞送的實(shí)例4組合物的質(zhì)量在圖2中例示。每個(gè)階段期間遞送的量如下表所示。階段每階段的cms質(zhì)量uip0.7710.8421.7832.8841.9250.5060.1770.17moc0.18從該數(shù)據(jù)可以看出，在第三階段遞送cms的最大量。圖3中描述了實(shí)例4組合物的累積質(zhì)量(％)與空氣動(dòng)力學(xué)直徑(以μm計(jì))的散點(diǎn)圖。實(shí)例5：通過(guò)包含具有約1.9μm的孔徑的噴嘴單元和分別43.8巴動(dòng)力組以及34.5巴動(dòng)力組的兩種不同的水性計(jì)量劑量吸入器霧化包含26％w/v(112.5mga/ml)的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)的水溶液。氣流為15l/min。在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例5組合物的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μm)的區(qū)間圖在圖4中描述。實(shí)例5組合物的兩個(gè)單獨(dú)壓力的uip(％)的區(qū)間圖在圖5中描述。對(duì)于兩個(gè)壓力每階段的實(shí)例5組合物的質(zhì)量在圖6中描述。在兩個(gè)不同壓力下實(shí)例5組合物的累積質(zhì)量(％)與空氣動(dòng)力學(xué)直徑的散點(diǎn)圖在圖7中描述。實(shí)例6：通過(guò)包含具有約1.8μm的孔徑的噴嘴單元、38巴動(dòng)力組和2μm篩的水性計(jì)量劑量吸入器霧化包含85mga/ml和94mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)的兩種水溶液。如下表所示測(cè)量致動(dòng)時(shí)間、口段沉積、細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)等。85mga/mlcms：94mga/mlcms：在兩個(gè)不同流速下實(shí)例6組合物的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μm)的區(qū)間圖在圖8中描述。實(shí)例7：通過(guò)包含具有約1.9μm的孔徑的噴嘴單元、約38巴動(dòng)力組和2μm篩的水性計(jì)量劑量吸入器霧化包含94mga/ml的多粘菌素e甲磺酸鈉(cms)的水溶液。在10次致動(dòng)之后測(cè)量致動(dòng)時(shí)間、口段沉積、細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)等，隨后如下表指出的在接下來(lái)的10次致動(dòng)之前儲(chǔ)存約17小時(shí)：圖9顯示在使用過(guò)程中以及4號(hào)裝置在室溫下儲(chǔ)存17小時(shí)后，致動(dòng)時(shí)間如何增加。圖10顯示在3號(hào)和4號(hào)裝置的使用過(guò)程中的mmad。圖11顯示使用過(guò)程中的fpf。盡管完全和完整的描述被認(rèn)為包含在本文中，但某些專利和非專利參考文獻(xiàn)包括上述usp和ph.eur.專論可包括某些重要主題。在這些專利和非專利參考文獻(xiàn)描述重要主題的范圍內(nèi)，這些參考文獻(xiàn)通過(guò)引用它們的整體內(nèi)容并入本文。應(yīng)當(dāng)理解，所并入的主題的含義從屬于本文公開(kāi)的主題的含義。當(dāng)前第1頁(yè)12