吸入器的制造方法
【專利說明】吸入器
[0001]本發(fā)明涉及一種吸入器。特別地，本發(fā)明涉及一種出口構(gòu)造的新型設(shè)計，其設(shè)計用于產(chǎn)生來自加壓組合物的存儲器的特定顆粒大小分布。
[0002]本發(fā)明已主要設(shè)計為仿真香煙的研制，例如WO 2011/015825中所公開的那種。然而，它在其它類型的吸入器中具有廣泛應(yīng)用，例如通常用于哮喘吸入器的這種類型的定量霧化吸入器(MDI:a metered dose inhaler)。
[0003]當(dāng)作用部位是肺部本身或者用于將藥物快速輸送至大腦時，噴霧是將藥物輸送至患者的頗具吸引力的手段。由于滲透進(jìn)入肺部的深度隨著顆粒大小的減小而增大，噴霧的顆粒大小是在控制輸送吸入的組合物時的重要參數(shù)。它在確定噴霧在呼吸系統(tǒng)中的沉積簡況方面扮演著重要的角色。公知的是，較大顆粒(> ΙΟμπι)沉積在口腔和上胸段區(qū)域中，而較小顆粒(< 10 μπι)具有從上胸段穿過直達(dá)肺泡區(qū)域的沉積分布。細(xì)小的微滴(0.1 μπι
<Dm < I μm)具有1-51 μπι之間的良好的肺泡沉積。超細(xì)小微滴(< 0.1 μπι)對于肺泡沉積而言是最理想的，藥物分子能夠從此處被有效地吸收到循環(huán)系統(tǒng)中，但是當(dāng)前這在便攜式設(shè)備中不能可行地生成。能夠利用這種沉積分布來實現(xiàn)藥物、蛋白質(zhì)、疫苗、或者在仿真香煙設(shè)備的情形中尼古丁的有效傳輸。公知的是，對于大多數(shù)主流香煙而言，香煙煙霧的D50(中間質(zhì)量直徑，或以質(zhì)量計的平均顆粒大小)為0.3-0.5 μπι。作為成功的香煙替代品，理想的是，仿真香煙能夠再生成這種顆粒大小。
[0004]WO 2004/022242公開了一種噴霧生成設(shè)備，其中生成的微滴大小處于0.5至2.5 μ m之間。微滴大小優(yōu)選地通過增大蒸汽的流出速率來控制，當(dāng)制劑液體源流經(jīng)毛細(xì)管尺寸的流路時通過加熱制劑液體源而產(chǎn)生蒸汽。在流出之后，蒸汽與空氣混合以產(chǎn)生噴霧。
[0005]US 5，957，124公開了用于生成顆粒大小范圍為從0.5至12 μπι的噴霧的設(shè)備、包裝和方法。該設(shè)備包括容納藥物制劑的可折疊存儲器，當(dāng)被制動時，它驅(qū)使制劑通過孔徑為0.25至6 μπι的膜。對齊該膜以使將制劑從存儲器驅(qū)使進(jìn)入患者吸入空氣所經(jīng)過的通道。來自空氣(其可加熱或不加熱)的足夠的能量施加至制劑，以引起顆粒大小減小。將微處理器并入該設(shè)備，以獲得吸入體積和流速的實時測量，用于確定驅(qū)使制劑通過孔的起始點。
[0006]WO 2008/151796教導(dǎo)了一種吸入器，其產(chǎn)生平均顆粒大小為2-5 μπι的噴霧。此夕卜，主要目的是設(shè)計一種吸入器，具有至少60000Pa1/2s/m3的流阻，其轉(zhuǎn)化為與相似類型的流出設(shè)備相比時高得多的吸阻。
[0007]US 7，293，559公開了一種通過使用聚集漏斗來生成噴霧的設(shè)備，以利用第二液流聚集液體源，產(chǎn)生流出設(shè)備時2 μπι的平均顆粒大小。
[0008]WO 2011/015825，我們自己的早期申請，公開了一種由非計量式呼吸啟動閥組成的吸入器，包括從存儲器(包含制劑)延伸至出口端的可變形管形式的流路。它公開了一種夾持構(gòu)件，當(dāng)沒有吸力施加時其夾緊可變形管，而導(dǎo)致流動堵塞。當(dāng)施加吸力時釋放該夾緊以形成開口，以提供從存儲器到出口的連續(xù)流動。然而，該公開涉及流量控制并參考利用這種設(shè)計生成的顆粒大小。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種吸入器，其包括:可吸入組合物的存儲器；出口閥，其用于控制組合物從存儲器的流動；閥出口孔，其具有當(dāng)完全打開時在開口方向上測量的最大尺寸h;膨脹室，其在閥的下游，具有沿膨脹室的中間測得的直徑D和長度L ;以及排出孔，其在膨脹室下游端處，該孔具有長度I和直徑d ;其中:
[0010]0.1 < h/d < 1.0
[0011]0.05 < h/D < 0.25
[0012]I < D/d <10
[0013]5 < L/D < 15
[0014]0.1 < 1/d < 5o
[0015]這種布置能夠輸送具有0.5 μ m的D50的顆粒大小分布，并因而能夠產(chǎn)生在香煙煙霧中發(fā)現(xiàn)的這種類型的小顆粒大小分布。然而，本發(fā)明僅簡單地通過現(xiàn)存組件幾何尺寸的仔細(xì)選擇而實現(xiàn)這些。正如現(xiàn)有技術(shù)一樣，它不需要任何附加特征，例如擋板或熱量輸入。由于它避免了降解和與廢氣風(fēng)險相關(guān)的問題，所以避免加熱組合物是有益的。
[0016]上面引用的各個參數(shù)的組合是已經(jīng)在確定用于產(chǎn)生最佳顆粒大小的關(guān)鍵的幾何關(guān)系所需要的許多次試驗后達(dá)到的一個。所有五個參數(shù)是互相關(guān)的。然而，廣義地講，這些參數(shù)的效果如下。
[0017]比率h/d在促進(jìn)湍流方面是重要的。通過排出孔(它的直徑等于或大于閥出口高度)，確保了氣泡分散的同質(zhì)模式，這對于微滴大小減小和噴霧(spray)而非噴射(jet)的形成是有利的。
[0018]優(yōu)選地，h/d為0.2至0.9之間，并且更優(yōu)選地大體為0.5。
[0019]比率h/D在確保當(dāng)它流經(jīng)閥出口孔時存在足夠體積用于制劑擴張方面是重要的。如果膨脹室的直徑太大，則流動就會是層流式，進(jìn)而阻止有效的顆粒破裂。優(yōu)選地，h/D為0.05至0.25之間，并且更優(yōu)選地為0.10至0.15之間。
[0020]比率D/d在維持流出設(shè)備的小微滴大小方面具有重要的作用，這是因為確保仍有足夠的體積用于混合而避免顯著的死區(qū)。優(yōu)選地，D/d為2至7之間，并且更優(yōu)選地為3至5之間。
[0021]比率L/D影響膨脹室內(nèi)的流態(tài)。在所要求保護(hù)的范圍內(nèi)為制劑提供足夠的體積，以蒸發(fā)、再循環(huán)和形成有效尺寸的氣泡，從而在出口孔的出口處提供小的、均勻尺寸的微滴。優(yōu)選地，比率L/D為6至13之間，并且更優(yōu)選地為7至10之間。
[0022]直徑D指定為在膨脹室的中點處測量。這是因為優(yōu)選地是，膨脹室從閥出口孔至排出孔以0°至30°之間的坡口角度漸縮，優(yōu)選地為9°至10°之間，并且更優(yōu)選地大體為2°。這一漸縮防止在膨脹室內(nèi)形成死區(qū)，并促進(jìn)良好混合系統(tǒng)，這對于獲得均勻噴霧是有用的。
[0023]比率Ι/d在湍流出口噴霧的制備方面是重要的。通過最優(yōu)化其比值，微滴大小能夠減小或增大。優(yōu)選地，Ι/d為I至4之間，并且更優(yōu)選地為2至3之間。
[0024]優(yōu)選地，0.Ο??πιπι < h < I謹(jǐn)，并且更優(yōu)選地，0.05謹(jǐn)< h < 0.6謹(jǐn)。優(yōu)選地，0.1 5mm
<d < 0.25mm。優(yōu)選地，0.6mm < D < 0.12mm。優(yōu)選地，7.0mm < L < 7.8mm。優(yōu)選地，0.40mm
<I < 0.5mm。
[0025]例如，出口閥可以是滑動閘門閥構(gòu)件，其打開至所需的范圍。然而，優(yōu)選地，出口閥是夾緊閥，其中閥元件夾緊可變形管，該出口閥具有表示夾緊點處的最大開口高度的出口孔大小。它優(yōu)選為呼吸操作閥。
[0026]優(yōu)選地，可變形管還提供膨脹室和排出孔。這允許射出噴霧的微滴外形完全由單個組件的尺寸來限定。這在將吸入器調(diào)諧至所需的顆粒大小方面極其有用，并且在產(chǎn)生提供顆粒輪廓范圍的吸入器方面也極其有用，同時僅需要改變單個組件從而實現(xiàn)這些不同尺寸。
[0027]優(yōu)選地，吸入器被構(gòu)造為使得出口處的噴霧的雷諾數(shù)為1000至4000之間，并且優(yōu)選為1500至3000之間。
[0028]吸入器可以是MDI，但是優(yōu)選為仿真香煙。優(yōu)選地，可吸入組合物包括尼古丁和推進(jìn)劑(propellant)。
[0029]為了使組合物和出口孔的下游的吸入器之間的碰撞最小化，出口孔優(yōu)選地靠近吸入器的出口端(優(yōu)選為1mm以內(nèi)，更優(yōu)選為5mm以內(nèi)，并且最優(yōu)選為3mm以內(nèi))。基于同樣的原因，優(yōu)選地存在外展式流路，其具有從閥出口孔至出口端的至少10°的角度。
[0030]現(xiàn)將參照附圖來描述根據(jù)本發(fā)明的吸入器的示例，其中:
[0031]圖1和圖2分別是現(xiàn)有技術(shù)吸入器在關(guān)閉和打開構(gòu)造的橫截面視圖；
[0032]圖3是示出根據(jù)本發(fā)明的出口閥的幾何尺寸的橫截面；以及
[0033]圖4是示出根據(jù)本發(fā)明的吸入器的出口端的橫截面。
[0034]本發(fā)明主要目的在于，用于我們仿真香煙的現(xiàn)有呼吸操作閥的改造。仿真香煙的基本設(shè)計在圖1和2中示出，其取自WO 2011/015825。
[0035]該設(shè)備具有由主底架2和封閉元件3制成的外殼1，如圖1中所示。它由標(biāo)簽4保持就位。在外殼內(nèi)，具有容納可吸入組合物的存儲器5。
[0036]呼吸致動閥7位于出口端8和存儲器5之間。呼吸致動閥布置為使得當(dāng)使用者在出口端8上抽吸時，呼吸致動閥7打開，以允許可吸入組合物從存儲器5吸入。