背景技術(shù)：

萬古霉素是源自東方擬無枝酸菌(amycolatopsisorientalis)(以前的東方諾卡菌(nocardiaorientalis))的三環(huán)糖肽抗生素(三環(huán)糖肽類抗生素，tricyclicglycopeptide)。

在藥物用途中，萬古霉素通常作為鹽酸鹽(鹽酸萬古霉素)給予。之前將這種鹽作為干燥固體或作為冷凍的液體制劑供給用于口腔和腸胃外用途。迄今為止，由于鹽酸萬古霉素在適用于腸胃外用途的水溶液中的穩(wěn)定性有限，鹽酸萬古霉素的液體配制品作為藥物制劑并不實用。在由糖肽抗生素(與萬古霉素相關(guān))制備的液體溶液中觀察到類似的局限性。

鹽酸萬古霉素適用于由甲氧西林抗性(β-內(nèi)酰胺抗性)葡萄球菌的易感菌株導(dǎo)致的嚴(yán)重或重度感染的治療。鹽酸萬古霉素適用于青霉素過敏的患者、用于不能接受其他藥物或?qū)ζ渌幬?包括盤尼西林或頭孢菌素)沒有響應(yīng)的患者、以及用于由耐受其他抗微生物藥物的萬古霉素易感有機體導(dǎo)致的感染。也可以將相關(guān)的糖肽抗生素，如替拉考寧和特拉萬星用于治療耐多種藥物的革蘭氏陽性細(xì)菌感染。

已經(jīng)進(jìn)行了多種嘗試來穩(wěn)定液體藥物中萬古霉素和有關(guān)的糖肽抗生素。

us4670258公開了通過以1至2摩爾的肽比萬古霉素的窄摩爾比，在溶液中混合某些乙?；亩幕蛉呐c萬古霉素來保護萬古霉素不會熱降解。沒有提出或探究類似衍生的單種氨基酸的用途。在該專利中，將研究的乙酰化的肽設(shè)計為模擬萬古霉素在體內(nèi)結(jié)合至其靶標(biāo)，并且發(fā)明人認(rèn)為這通過阻斷由萬古霉素主鏈天冬酰胺殘基形成異天冬氨酸，防止了萬古霉素的失活。然而，在室溫下和在80攝氏度下測量的，萬古霉素在溶液中的穩(wěn)定性僅最高達(dá)66小時。

wo9719690公開了包含0.5-30％vol/vol乙醇的萬古霉素hcl的穩(wěn)定溶液。這些溶液被聲稱為可特別用于以液態(tài)存儲，不需要冷凍或冷凍干燥來保持穩(wěn)定性。

jp11080021提到了包含水、萬古霉素和抑制顏色形成的0.1-10wt％氨基酸(即甘氨酸)的萬古霉素注射溶液，其表現(xiàn)出存儲穩(wěn)定性。

us8778873公開了針對在ph8.8的頭孢曲松和萬古霉素的組合的穩(wěn)定性研究。要求將l-精氨酸、l-賴氨酸和l-組氨酸作為“相容性/穩(wěn)定劑”。

wo2014026052公開了d-aa混合物增強利福平、克林霉素和萬古霉素的效果，導(dǎo)致生物膜內(nèi)的細(xì)菌cfu顯著減少。

us20140260098a1提到將穩(wěn)定劑和/或增溶劑添加至鹽酸萬古霉素溶液中以獲得鹽酸萬古霉素和賦形劑的混合物溶液。穩(wěn)定劑可以包含糖和/或多元醇。具有海藻糖和吐溫的制劑具有最佳的產(chǎn)物穩(wěn)定性。

wo2014085526公開了穩(wěn)定的脂質(zhì)類萬古霉素組合物，其中氨基酸或它們的衍生物使得萬古霉素變穩(wěn)定。

多個團體研究了萬古霉素和有關(guān)的糖肽抗生素與某些配體的相互相用以更好地理解體內(nèi)抗生素分子靶標(biāo)的相互相用。

例如，mcphail和cooper,j.chem.soc,faradaytrans.,第93卷第13期,1997比較了在一定范圍的條件下、在存在和不存在弱結(jié)合(乙酸酯、n-乙?；?d-ala)和強結(jié)合(nα,nε-二乙酰基-lys-d-ala-d-ala)配體的情況下，萬古霉素和瑞斯托菌素二聚體的分裂的熱動力學(xué)。

lolletal,chemistryandbiology,第5卷第5期,1998公開了與n-乙?；?d-丙氨酸(acda)絡(luò)合的萬古霉素的晶體結(jié)構(gòu)，這表明萬古霉素形成了之前通過核磁共振觀察到的配體介導(dǎo)的面對面二聚體以及配體獨立的背對背二聚體。

lolletal,journalofmedicinalchemistry,1999,第42卷,第22期4715,1999示出了n-乙?；?d-丙氨酸和n-乙?；?甘氨酸如何結(jié)合至萬古霉素。

其他團體研究了在分子剛度方面，肽和單個氨基酸配體與萬古霉素的相互相用，以及通過這種結(jié)合相互相用誘導(dǎo)的萬古霉素的構(gòu)造變化。這些團體示出了肽配體在多個位置與萬古霉素和有關(guān)的糖肽抗生素的分子主鏈相互作用，而單個氨基酸配體，如n-乙?；?d-丙氨酸以更有限的方式相互作用。參見，例如brownjpetal.(1975),mol.pharmacol.11:126-132；harriscmetal.(1984),j.antibiotics38(1):51-57；williamsdhetal.(1993),proc.nat.acad.sci.us90:1172-1178；pearcecmetal.(1995),j.chem.sci.perkinstrans.2:159-162；和raojetal.(1999),chem.&biol.6:353-359。harriscm等人提出在與二肽和三肽結(jié)合時，傳送至萬古霉素分子的相對結(jié)構(gòu)剛度阻斷了萬古霉素主鏈天冬酰胺經(jīng)由環(huán)狀亞酰胺中間體到異天冬氨酸的重排。這與以上討論的us4670258中的發(fā)明人的觀察一致。然而，盡管單個氨基酸配體，如n-乙酰基-d-丙氨酸可以在某些條件下參與溶液中的糖肽抗生素的二聚化，但是目前尚不清楚的是這種配體在具有抗生素，如萬古霉素的絡(luò)合物中賦予結(jié)構(gòu)剛度(如，二肽和三肽配體所表現(xiàn)的)。此外，這些研究沒有探究或討論用于藥物用途的溶液中的萬古霉素和有關(guān)糖肽抗生素的長期穩(wěn)定性。

raverdyetal(jantimicrobchemother2013；68:1179-1182)觀察到，在模擬溶液遞送至患者的條件下，10g/l萬古霉素在5％葡萄糖中的靜脈內(nèi)溶液的穩(wěn)定性持續(xù)高達(dá)48小時，以及在50攝氏度下持續(xù)高達(dá)72小時。研究還檢查了對于在室溫下一小時的接觸時間，溶液與通過y連接器共同給予的多種物質(zhì)的相容性。作者總結(jié)了在觀察條件和次數(shù)下，萬古霉素是穩(wěn)定的，以及當(dāng)n-乙?；?半胱氨酸(用作撲熱息痛中毒的情況下的抗氧化劑)和氨基酸溶液(用于靜脈營養(yǎng))被共同給予時沒有導(dǎo)致萬古霉素改變。然而，沒有探究或討論用于萬古霉素溶液的長期穩(wěn)定性所必須的條件和組分。

因此，仍需要萬古霉素和有關(guān)糖肽的溶液，該溶液在正常使用和存儲條件下具有長期的穩(wěn)定性，且該溶液在其整個穩(wěn)定周期內(nèi)保持適用于給予至受試者。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及包含糖肽抗生素的穩(wěn)定的藥物組合物。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及包含萬古霉素的穩(wěn)定的藥物組合物。

本發(fā)明提供了包含n-乙?；?d-氨基酸或n-乙酰基-甘氨酸的糖肽抗生素組合物。

本發(fā)明提供了包含n-乙酰基-d-氨基酸或n-乙?；?甘氨酸的用作藥物的糖肽抗生素組合物。

本發(fā)明提供了包含n-乙?；?d-氨基酸或n-乙?；?甘氨酸的用于治療細(xì)菌感染的糖肽抗生素組合物。

本發(fā)明提供了包含n-乙?；?d-丙氨酸或n-乙?；?甘氨酸的糖肽抗生素組合物。

本發(fā)明提供了包含n-乙?；?d-丙氨酸或n-乙酰基-甘氨酸的用作藥物的糖肽抗生素組合物。

本發(fā)明提供了包含n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙?；?甘氨酸的用于治療細(xì)菌感染的糖肽抗生素組合物。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物是含水的。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物是含水的并具有約2-7的ph。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物是含水的并具有約3-6的ph。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物是含水的并具有約4.0-5.5的ph。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物是含水的并具有約4.5-5.5的ph。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物進(jìn)一步包含氨基酸和/或有機溶劑。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物進(jìn)一步包含選自甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物進(jìn)一步包含選自d-丙氨酸、d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-鳥氨酸、d-鳥氨酸或l-精氨酸的氨基酸。

在本發(fā)明的一種實施方式中，組合物進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-鳥氨酸、d-鳥氨酸或l-精氨酸的氨基酸。

根據(jù)本發(fā)明的組合物適用于以液態(tài)存儲，因此提供了容納穩(wěn)定的萬古霉素組合物的本領(lǐng)域已知的小瓶、注射器和“即時可用的”iv容器。當(dāng)將這些萬古霉素組合物給于至患者時，不需要重組凍干的萬古霉素粉末的步驟；然而，在給予之前，可以將小瓶和注射器中的內(nèi)容物進(jìn)一步稀釋至目標(biāo)濃度。用于本發(fā)明的溶液的合適的稀釋劑包括適用于藥物用途(例如靜脈給予)的任何已知的稀釋劑；例如水、生理鹽水、5％葡萄糖溶液、乳酸林格氏液或它們的組合。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于穩(wěn)定糖肽抗生素的方法，其包括將n-乙?；?d-氨基酸添加至包含糖肽抗生素的溶液中或?qū)⑻请目股靥砑又涟琻-乙?；?d-氨基酸的溶液中。

在一種實施方式中，還添加了至少一種另外的氨基酸和/或添加了至少一種藥學(xué)上可接受的有機溶劑。

本發(fā)明提供了用于穩(wěn)定糖肽抗生素的方法，其包括將n-乙?；?d-丙氨酸添加至包含糖肽抗生素的溶液中或?qū)⑻请目股靥砑又涟琻-乙?；?d-丙氨酸的溶液中。

在一種實施方式中，還添加了至少一種另外的氨基酸和/或添加了至少一種藥學(xué)上可接受的有機溶劑。

本發(fā)明提供了包含約0.1-1％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有約4-6的ph。

在一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含選自d-丙氨酸、d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-鳥氨酸、d-鳥氨酸或l-精氨酸的氨基酸。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸并具有約4.5-5.5的ph。

在另一實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸并具有約4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素與l-賴氨酸的摩爾比是約1:5-1:30。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸并具有約4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素與n-乙酰基-d-丙氨酸的摩爾比是約1:5-1:40，并且其中，糖肽抗生素與l-賴氨酸的摩爾比是約1:5-1:30。

本發(fā)明提供了包含約3-10％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有約4-6的ph。

本發(fā)明提供了包含約0.1-1％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有約4-6的ph。

本發(fā)明提供了包含約1-10％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的溶液，其中，溶液具有約4-6的ph。

在一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含選自d-丙氨酸、d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-鳥氨酸、d-鳥氨酸或l-精氨酸的氨基酸。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸并具有約4.5-5.5的ph。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸并具有約4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素與l-賴氨酸的摩爾比是約1:0.5-1:4。

在另一種實施方式中，溶液進(jìn)一步包含l-賴氨酸并具有約4.5-5.5的ph，其中糖肽抗生素與n-乙酰基-d-丙氨酸的摩爾比是約1:1-1:4，并且其中糖肽抗生素與l-賴氨酸的摩爾比是約1:0.5-1:4。

本發(fā)明提供了包含約1:20:30摩爾比的約0.5％w/v的糖肽抗生素和l-賴氨酸和n-乙?；?d-丙氨酸的水溶液，其中溶液具有約4.5-5.5的ph。

本發(fā)明提供了包含約1:2:2摩爾比的約5％w/v的糖肽抗生素和l-賴氨酸和n-乙?；?d-丙氨酸的水溶液，其中溶液具有約4.5-5.5的ph。

附圖說明

圖1是kangandpark,journalofbacteriologyandvirology2015第45卷，第2期，第67-78頁中公開的萬古霉素、替拉考寧、特拉萬星、達(dá)巴萬星和奧利萬星的分子結(jié)構(gòu)的表示。

具體實施方式

萬古霉素是三環(huán)的糖肽抗生素。其結(jié)構(gòu)由式1表示?？梢酝ㄟ^萬古霉素b的含量評估其在配制品中的純度。

如在本文中使用的“萬古霉素”是指由式1表示的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸萬古霉素。

包含“萬古霉素hcl”的含水組合物旨在涵蓋，但不旨在限于通過溶解萬古霉素hcl或通過添加等摩爾量的hcl至基礎(chǔ)萬古霉素而配制成的溶液。

萬古霉素降解為以下主要的降解雜質(zhì)(degradationimpurity)：dams(des-(酰胺基)-琥珀酰亞胺基-萬古霉素b)，其然后轉(zhuǎn)化為des-(酰胺基)-異天冬氨酸-萬古霉素b次要/主要(minor/major)(cdp1-m/m)。雜質(zhì)des-(酰胺基)-異天冬氨酸酯-萬古霉素b次要/主要量化為一種名為cdp1的雜質(zhì)。

以下作為式2、3a和3b示出這兩種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

式2.dams(des-(酰胺基)-琥珀酰亞胺基-萬古霉素b)

式3a.次要cdp1(cdp1minor)

式3b.主要cdp1(cdp1major)

與萬古霉素有關(guān)的其他糖肽抗生素也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如在本文中使用的，“糖肽抗生素”是指包含七肽結(jié)構(gòu)的分子(該七肽結(jié)構(gòu)提供對肽聚糖五肽的d-丙氨?；?d-丙氨酸末端的特異性親和力)，包括例如萬古霉素、特拉萬星、奧利萬星、替拉考寧和達(dá)巴萬星(參見parenti&cavalleri,journalofantibiotics,1989年12月，第1882頁)。這些分子中的一些的結(jié)構(gòu)示于圖1中，其改編自kang和park,journalofbacteriologyandvirology,2015，第45卷，第2期，第67-78頁。

“組合物”是包含多于一種化合物的任何混合物，例如兩種活性成分的混合物或一種活性藥物成分和一種或多種藥物賦形劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明的“組合物”包括，但不限于本體溶液、通過溶解凍干的粉末制成的溶液和藥物溶液。

“藥物組合物”是合適的并旨在用于體內(nèi)用途，例如給予至患者或受試者的任何組合物。如在本文中使用的，術(shù)語“患者”和“受試者”是可互換的，并是指接受本發(fā)明的組合物的任何人或動物個體。

“含水藥物組合物”是合適的且旨在用于體內(nèi)用途，例如直接給予或在用合適的稀釋劑稀釋之后給予至患者的溶液。

術(shù)語“氨基酸”是指任何氨基酸，包括但不限于以d和l兩種形式天然存在于肽中的20種氨基酸，并且還旨在涵蓋它們的任何鹽、尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。例如，術(shù)語“氨基酸”包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸和鳥氨酸、和它們的任何構(gòu)象。

因此，術(shù)語“氨基酸”包括l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-半胱氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-組氨酸、l-異亮氨酸、l-亮氨酸、l-賴氨酸、l-甲硫氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-絲氨酸、l-蘇氨酸、l-色氨酸、l-酪氨酸、l-纈氨酸和l-鳥氨酸。

因此，包括的是d-丙氨酸、d-精氨酸、d-天冬酰胺、d-天冬氨酸、d-半胱氨酸、d-谷氨酸、d-谷氨酰胺、d-組氨酸、d-異亮氨酸、d-亮氨酸、d-賴氨酸、d-甲硫氨酸、d-苯丙氨酸、d-脯氨酸、d-絲氨酸、d-蘇氨酸、d-色氨酸、d-酪氨酸、d-纈氨酸和d-鳥氨酸。

“n-乙?；?甘氨酸”是由以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：

或者由cas注冊號543-24-8表示的化合物。

其可以作為酸或去質(zhì)子化形式存在。術(shù)語“n-乙?；?甘氨酸”還旨在涵蓋它們的任何鹽、尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。

“n-乙?；?d-丙氨酸”是可以通過以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：

或者由cas注冊號：19436-52-3表示的化合物。

其可以作為酸或去質(zhì)子化形式存在。術(shù)語“n-乙酰基-丙氨酸”還旨在涵蓋它們的任何鹽、尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。

“n-乙酰基-d-氨基酸”是通過以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：

其中r1是α-氨基酸的側(cè)鏈。這種側(cè)鏈的實例包括ch3、-ch2oh和-ch(ch3)2，其分別是丙氨酸、絲氨酸和纈氨酸的側(cè)鏈。術(shù)語“n-乙?；?氨基酸”還旨在涵蓋它們的任何鹽、尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。

“n-改性的-d-氨基酸”是通過以下結(jié)構(gòu)表示的化合物：

其中r1選自-ch3、-ch2oh、-ch(ch3)2，

以及r2選自-h、-ch3、-ch2ch3。

術(shù)語“n-改性的-d-氨基酸”還旨在涵蓋它們的鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)。

除非指定另一種溫度，“ph”是在25℃的溶液中的氫離子活性的常規(guī)測量單位。

“ph為3-6”旨在包括從3-6的任何ph值，包括ph3并包括ph6以及3至6之間的任何ph值。

“4-5.5的ph”旨在包括4-5.5的任何ph值，包括ph4，并包括ph5.5以及4至5.5之間的任何ph值。

根據(jù)本發(fā)明的萬古霉素組合物的ph受每一種成分的濃度的影響?？梢砸匀魏魏线m的方式，例如通過添加氫氯酸水溶液或氫氧化鈉水溶液來調(diào)節(jié)根據(jù)本發(fā)明的萬古霉素溶液的ph。可以稀釋或濃縮這些溶液。因此，合適的ph調(diào)節(jié)試劑包括，但不限于0.01mhcl、0.1mhcl、1mhcl、2mhcl、3mhcl、4mhcl、5mhcl、6mhcl、0.01mnaoh、0.1mnaoh、1mnaoh、2mnaoh、3mnaoh、4mnaoh、5mnaoh和6mnaoh。因此，合適的ph調(diào)節(jié)試劑包括，但不限于0.01-6mhcl和0.01-6mnaoh。

“超純水”是指基本純的水，例如通過蒸餾純化的水，或者通過在化學(xué)品的去除的過程中等價或優(yōu)于蒸餾的純化過程來純化的水。

“含水組合物”是指其中水是主要的溶劑(等于或大于50％v/v)的任何溶液。含水溶液包括，但不限于包含約50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％或99％v/v水的溶液。含水溶液可以包含藥學(xué)上可接受的有機溶劑，如乙醇、聚乙二醇(peg200、peg300、peg400、peg600、peg4000等)。水溶液可以包含約50％v/v或更低的藥學(xué)上可接受的有機溶劑，如乙醇、peg300、peg400等。

“本體溶液”是適用于凍干或填充到小瓶、注射器或輸液容器(例如，瓶或iv袋)中的任何溶液。

因此，根據(jù)本發(fā)明的糖肽抗生素組合物可以是液態(tài)；例如水作為唯一溶劑的水溶液或進(jìn)一步包含有機溶劑的含水溶液(例如，添加約2-50％v/v的有機溶劑、添加約2-40％v/v的有機溶劑、約5-40％v/v的有機溶劑、約10-30％v/v的有機溶劑等)。

用于根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的糖肽抗生素組合物的合適的有機溶劑包括能夠增加氨基酸在糖肽抗生素溶液中的溶解度的任何藥學(xué)上可接受的溶劑。它們包括，但不限于乙醇和聚乙二醇(peg200、peg300、peg400、peg600、peg4000等)。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，糖肽抗生素溶液包含約5-30％v/v的乙醇。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式，糖肽抗生素溶液包含約10％v/v的乙醇。

根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式，糖肽抗生素溶液包含約50-60％v/v的聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，糖肽抗生素溶液包含約50-60％v/v的peg400。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，糖肽抗生素溶液包含約50-60％v/v的peg300。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，糖肽抗生素溶液包含約55％v/v的peg400。

在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的溶液包含萬古霉素。

因此，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的糖肽抗生素溶液，例如萬古霉素溶液。通過測量，在預(yù)定的時間段之后，剩余在本發(fā)明的溶液中的糖肽抗生素，例如萬古霉素的量可以確定根據(jù)本發(fā)明的糖肽抗生素溶液的穩(wěn)定性，優(yōu)選地將穩(wěn)定性表達(dá)為百分比，例如，如在以下更詳細(xì)地描述的色譜圖的峰面積百分比。例如，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液可以是這樣的一種，其在預(yù)定的時間段之后，具有至少約85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％剩余的糖肽抗生素，例如萬古霉素。

例如，預(yù)定的時間段可以是從制造日期開始18個月。預(yù)定的抗生素量或預(yù)定的抗生素純度可以是根據(jù)藥物指南或藥物管理機構(gòu)所要求的任何值，如根據(jù)歐洲藥典或usp測量的活性成分的給定的色譜純度。

可替換地，可以將在預(yù)定的時間段之后，溶液中的糖肽抗生素與糖肽抗生素分解產(chǎn)物(例如萬古霉素與萬古霉素分解產(chǎn)物)的量彼此聯(lián)系起來以表達(dá)溶液的穩(wěn)定性，優(yōu)選地表達(dá)為剩余的糖肽抗生素或形成的糖肽抗生素雜質(zhì)的百分比。例如，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液可以是這樣一種溶液，其在預(yù)定的時間段之后具有至少約85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％剩余的糖肽抗生素，例如萬古霉素。

也可以將本溶液的穩(wěn)定性表達(dá)為，在預(yù)定的時間段之后存在的糖肽抗生素(例如萬古霉素)雜質(zhì)的量。例如，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液可以是這樣一種溶液，其在預(yù)定的時間段之后，具有不多于約15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％存在的雜質(zhì)。

不需要測量存在的糖肽抗生素分解產(chǎn)物(例如存在的萬古霉素分解產(chǎn)物)的所有類型。因此在示例性的實施方式中，本發(fā)明預(yù)期的是可以通過測量在預(yù)定的時間段之后，樣品中的dams(式2)的量確定本溶液的穩(wěn)定性，并將該穩(wěn)定性表達(dá)為，例如剩余的萬古霉素或存在的dams的百分比。同樣，本發(fā)明預(yù)期可以通過測量在預(yù)定的時間段之后，樣品中的cdp1-m/m(式3a和3b)的量確定本溶液的穩(wěn)定性，并將該穩(wěn)定性表達(dá)為，例如剩余的萬古霉素或存在的dams和/或cdp1-m/m的百分比?？梢酝ㄟ^任何合適的方法測量本溶液中的糖肽抗生素或糖肽抗生素雜質(zhì)(例如，萬古霉素或萬古霉素雜質(zhì))的濃度，并以任何方便的單位(即色譜峰面積百分比、毫摩爾等)表達(dá)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解存在其他方法來確定在預(yù)定的時間段之后，本發(fā)明的溶液中的糖肽或糖肽分解產(chǎn)物(例如，萬古霉素或萬古霉素分解產(chǎn)物)的百分比。

本溶液的穩(wěn)定性還可以以除了糖肽抗生素或糖肽抗生素分解產(chǎn)物的百分比之外的方式(例如，預(yù)定的時間點之后溶液中剩余的萬古霉素或萬古霉素分解產(chǎn)物)表達(dá)。還可以以糖肽抗生素(例如，萬古霉素b)或任何糖肽抗生素(例如萬古霉素)分解產(chǎn)物或分解產(chǎn)物的組合中的任一種的濃度或絕對量表達(dá)穩(wěn)定性。

還可以將穩(wěn)定性表示為本發(fā)明的溶液中的活性成分的純度。例如，如果溶液最初包含某個純度的糖肽抗生素，則將通過糖肽抗生素的色譜純度隨時間的減少反映溶液的穩(wěn)定性。穩(wěn)定的溶液包含，在預(yù)定的時間段之后的指定色譜純度的糖肽抗生素。在表1中，萬古霉素的初始色譜純度是約96％，以及在沒有穩(wěn)定化的溶液中，在25℃下存儲4周期期間，下降到約87％。

用于測量存在于本溶液中的糖肽抗生素(例如，萬古霉素(通常作為萬古霉素b測量))的濃度或糖肽抗生素(例如，萬古霉素)分解產(chǎn)物的合適的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，并包括，如在鹽酸萬古霉素的美國藥典-國家處方集(usp36-nf31)中公開的hplc和其他液體色譜法，通過引證該公開結(jié)合于本文中。在以下實施例中示出并在歐洲藥典8.0第3525-3527頁中公開了用于測量糖肽抗生素和糖肽抗生素分解產(chǎn)物，如萬古霉素和/或萬古霉素分解產(chǎn)物的優(yōu)選的方法，通過引證將該公開結(jié)合于本文中。

還可以通過測試，在預(yù)定的時間段的最后，在溶液中的糖肽抗生素的活性來測量本溶液的穩(wěn)定性。例如，可以測量溶液抑制細(xì)菌生長的能力并將其與，例如在預(yù)定的時間段開始時測試的一部分溶液的活性比較?？商鎿Q地，可以將在預(yù)定的時間段之后，本發(fā)明的溶液的糖肽抗生素活性與新鮮制造的糖肽抗生素的相同溶液或糖肽抗生素的對照溶液的那些進(jìn)行比較。在優(yōu)選的實施方式中，本溶液包含萬古霉素。用于確定本發(fā)明的溶液中的萬古霉素活性的合適的方法包括這樣的測試，該測試用于確定本發(fā)明的溶液中的萬古霉素針對標(biāo)準(zhǔn)測試生物體，如金黃色葡萄球菌的最低抑制濃度。以下表5中示出了用于確定本溶液中的萬古霉素活性的優(yōu)選的方法。

本發(fā)明提供了可以在沒有特殊條件(即冷藏)的情況下，運輸、存儲和使用的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的糖肽抗生素溶液(因為配制為從生產(chǎn)開始持續(xù)高達(dá)兩年)。如在本文中使用的，本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液可以是液態(tài)的、持續(xù)約一周至24個月之間的、穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的(正如以上討論的)溶液。例如，本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液可以是以液態(tài)持續(xù)至少約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的(如以上所討論的)溶液。例如，本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液可以是在倉儲的正常條件，即在約25攝氏度的溫度下，以液態(tài)持續(xù)至少高達(dá)約3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23或24個月的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的(如以上所討論的)溶液。在一種實施方式中，本發(fā)明的溶液在約25攝氏度下穩(wěn)定或穩(wěn)定化約17、18、21或24個月。

本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液適用于在它們的穩(wěn)定期間(例如，約1周至24個月之間)的任何時間給予至受試者。適用于給予至受試者是指本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液包含足夠的糖肽抗生素，例如萬古霉素，且?guī)缀醪缓s質(zhì)(包括糖肽抗生素分解產(chǎn)物)使得溶液將對受試者產(chǎn)生期望的治療效果。因此，本發(fā)明提供了治療受試者中的細(xì)菌感染的方法，包括將本發(fā)明的溶液給予至受試者，使得遞送治療有效量的糖肽抗生素。在優(yōu)選的實施方式中，遞送治療有效量的萬古霉素。

如本文中所使用的，“治療有效量的糖肽抗生素”是足以治療受試者的細(xì)菌感染的量。當(dāng)該感染的一種或多種癥狀保持基本相同、改善至任何程度或防止發(fā)生時，治療細(xì)菌感染。細(xì)菌感染的治療還包括表現(xiàn)出細(xì)菌或抑菌效果。熟練的醫(yī)療從業(yè)人員能夠評估在給予本發(fā)明的溶液時，細(xì)菌感染是否得到治療。

根據(jù)本發(fā)明的治療方法還包括將糖肽抗生素遞送至受試者，使得滿足某些藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。例如，如果通過靜脈內(nèi)輸液遞送本發(fā)明的溶液，則可以產(chǎn)生，如vanbambeke,f(2006),curr.opin.invest.drugs7(8):740-749的表2中所描述的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，通過引證將該公開結(jié)合于本文中。在優(yōu)選的實施方式中，如果通過靜脈內(nèi)輸液遞送，則包含萬古霉素的本發(fā)明的溶液可以產(chǎn)生vancomycinhclforinjectionpackageinsertfromhospira中所描述的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，通過引證將其合并于本文中。因此，將本發(fā)明的溶液靜脈內(nèi)遞送至受試者可以立即產(chǎn)生，在輸液1克萬古霉素(15mg/kg)之后，在60分鐘之內(nèi)的63微克/毫升的平均血漿濃度。在30分鐘內(nèi)多次給藥500mg萬古霉素可以產(chǎn)生在輸液完成時約49微克/毫升的平均血漿濃度、輸液兩小時之后約19微克/毫升的濃度和輸液六小時之后約10微克/毫升的平均血漿濃度。

應(yīng)理解可以以本領(lǐng)域熟知的任何合適的方式配制和遞送本發(fā)明的溶液。例如，可以腸胃外；例如通過靜脈內(nèi)輸液給予本溶液。還可以腸內(nèi)，例如口腔給予本溶液。

根據(jù)本發(fā)明的液態(tài)的糖肽抗生素組合物包含任何藥學(xué)上可接受的濃度的糖肽抗生素，例如萬古霉素。進(jìn)一步包含任何濃度的糖肽抗生素，其在被合適的稀釋劑稀釋時，將提供藥學(xué)上可接受的濃度。例如，根據(jù)本發(fā)明的溶液中的糖肽抗生素，例如萬古霉素的濃度包括約0.1-20％w/v、0.5-20％w/v、3-15％w/v、5-15％w/v或3-10％w/v。根據(jù)本發(fā)明的溶液中的糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的濃度包括約0.5-15％w/v。根據(jù)本發(fā)明的，例如溶液中的糖肽抗生素的更加優(yōu)選的濃度包括約0.5-10％w/v。還優(yōu)選的是包含約0.5％w/v、約5％w/v或約10％w/v糖肽抗生素，例如萬古霉素的溶液。

根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?d-氨基酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的合適的摩爾比是約0.5:1至40:1。根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?d-氨基酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至20:1。根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?d-氨基酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至30:1。

根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的合適的摩爾比是約0.5:1至40:1。根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至20:1。根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至30:1。

根據(jù)本發(fā)明，對于包含約0.5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙?；?d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的合適的摩爾比是約5:1至40:1。根據(jù)本發(fā)明，對于包含約0.5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙?；?d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約30:1。

根據(jù)本發(fā)明，對于包含約5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙?；?d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的合適的摩爾比是約0.1:1至10:1。根據(jù)本發(fā)明，對于包含約5％w/v的糖肽抗生素的溶液，n-乙酰基-d-丙氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約2:1。

根據(jù)本發(fā)明，n-乙酰基-甘氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的合適的摩爾比是約0.5:1至40:1。根據(jù)本發(fā)明，n-乙酰基-甘氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至30:1。根據(jù)本發(fā)明，n-乙?；?甘氨酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至20:1。

根據(jù)本發(fā)明，氨基酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的合適的摩爾比是約0.5:1至40:1。根據(jù)本發(fā)明，氨基酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至30:1。根據(jù)本發(fā)明，氨基酸與糖肽抗生素，例如萬古霉素的優(yōu)選的摩爾比是約1:1至20:1。

如在本文中使用的，“合適的摩爾比”是本發(fā)明的溶液中的賦形劑與糖肽抗生素，例如萬古霉素的摩爾比，其允許形成，如本文所定義的本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的溶液，并包括以上段落中所描述的摩爾比。

根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的糖肽抗生素組合物可選地包含氨基酸。在優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的或穩(wěn)定化的糖肽抗生素包含萬古霉素，并可選地包含氨基酸。

優(yōu)選的氨基酸包括丙氨酸、絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸。最優(yōu)選的氨基酸包括d-丙氨酸、d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-鳥氨酸、d-鳥氨酸或l-精氨酸。

可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式將氨基酸添加至組合物中。例如，可以以氯化物鹽；l-賴氨酸鹽酸鹽的形式將l-賴氨酸添加至組合物中。還可以以乙酸鹽；l-賴氨酸乙酸鹽的形式將l-賴氨酸添加至組合物中。

最優(yōu)選的n-乙?；被嵫苌锇╪-乙?；?甘氨酸和n-乙?；?d-丙氨酸。

在根據(jù)本發(fā)明所提供的多種配制品中，還包括以下各項：

●包含約1:0.5-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

℃包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

℃包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約5-30％v/v的藥學(xué)上可接受的有機溶劑。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約5-50％v/v的藥學(xué)上可接受的有機溶劑。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約5-50％v/v的聚乙二醇。

●包含1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和約n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-20:1摩爾比的選自l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、l-鳥氨酸或d-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、l-鳥氨酸或d-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、l-鳥氨酸或d-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:5-1:40摩爾比的約0.1-1％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:30摩爾比的約0.5％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約4.5-6.5的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:20摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:30摩爾比的約0.5％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約4-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:20摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:30摩爾比的約0.5％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約4.5-5.5的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素的約1:20摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，可選地進(jìn)一步包含氨基酸。

●約1:1-1:30摩爾比的包含約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，可選地進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，可選地進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與糖肽抗生素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的組合物，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙酰基-d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約4-6的ph，進(jìn)一步包含約1:1-1:30摩爾比的l-賴氨酸并進(jìn)一步包含約50-60％v/v的聚乙二醇和適量水。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約5-6的ph，進(jìn)一步包含約1:1-1:30摩爾比的l-賴氨酸，并進(jìn)一步包含約50-60％v/v的peg400或peg300和適量水。

●包含約1:2摩爾比的約5％w/v的糖肽抗生素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約4-6的ph，進(jìn)一步包含約1:2摩爾比的l-賴氨酸并進(jìn)一步包含約55％v/v的peg400和適量水。

●包含約5％w/v的糖肽抗生素和約1:2摩爾比的n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約4.5-5.5的ph，進(jìn)一步包含約1:2摩爾比的l-賴氨酸并進(jìn)一步包含約55％v/v的peg400和適量水。

●包含約1:0.5-1:20摩爾比的約0.5-15％％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

●包含約0.5-15％w/v的萬古霉素和約1:1-1:40摩爾比的n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自絲氨酸、亮氨酸、纈氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約0.5-15％w/v的萬古霉素和約1:1-1:30摩爾比的n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約0.5-15％w/v的萬古霉素和約1:1-1:30摩爾比的n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約5-30％v/v的藥學(xué)上可接受的有機溶劑。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約5-50％v/v的藥學(xué)上可接受的有機溶劑。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約5-50％v/v的聚乙二醇。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-20:1摩爾比的選自l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、l-鳥氨酸或d-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、l-鳥氨酸或d-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、l-鳥氨酸或d-鳥氨酸的氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:5-1:40摩爾比的約0.1-1％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素的約1:1-30:1摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:30摩爾比的約0.5％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約4.5-6.5的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:20摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:30摩爾比的約0.5％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約4-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:20摩爾比的l-賴氨酸。

●包含約1:30摩爾比的約0.5％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的含水藥物組合物，具有約4.5-5.5的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:20摩爾比的l-賴氨酸。

℃包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，可選地進(jìn)一步包含氨基酸。

℃包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，可選地進(jìn)一步包含氨基酸。

℃包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，可選地進(jìn)一步包含氨基酸。

℃包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-改性的-d-氨基酸的含水藥物組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

℃包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

℃包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-20:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含與萬古霉素為約1:1-30:1摩爾比的選自d-絲氨酸、d-亮氨酸、d-纈氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-精氨酸、d-鳥氨酸或l-鳥氨酸的氨基酸；進(jìn)一步包含約10％v/v的乙醇。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:20摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:30摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約3-6的ph，進(jìn)一步包含氨基酸。

℃包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙酰基-d-丙氨酸的組合物，具有約4-6的ph，進(jìn)一步包含約1:1-1:30摩爾比的l-賴氨酸，并進(jìn)一步包含約50-60％v/v的聚乙二醇和適量水。

●包含約1:1-1:40摩爾比的約0.5-15％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約5-6的ph，進(jìn)一步包含約1:1-1:30摩爾比的l-賴氨酸，并進(jìn)一步包含約50-60％v/v的peg400或peg300和適量的水。

●包含約1:2摩爾比的約5％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約4-6的ph，進(jìn)一步包含約1:2摩爾比的l-賴氨酸，并進(jìn)一步包含約55％v/v的peg400和適量的水。

●包含約1:2摩爾比的約5％w/v的萬古霉素和n-乙?；?d-丙氨酸的組合物，具有約4.5-5.5的ph，進(jìn)一步包含約1:2摩爾比的l-賴氨酸，并進(jìn)一步包含約55％v/v的peg400和適量的水。

本發(fā)明還提供了穩(wěn)定本發(fā)明的藥物溶液中的糖肽抗生素，例如萬古霉素的方法，包括混合n-乙?；?d-丙氨酸或n-乙?；拾彼岷腿f古霉素?；旌线@些組分的順序不是關(guān)鍵性的。因此，可以將n-乙?；?d-丙氨酸或n-乙?；拾彼崽砑又恋桨请目股氐娜芤褐校蛘呖梢詫⑻请目股靥砑又涟琻-乙?；?d-丙氨酸或n-乙?；?甘氨酸的溶液中。在優(yōu)選的實施方式中，將n-乙?；?d-丙氨酸添加至包含糖肽抗生素的溶液中或者將糖肽抗生素添加至包含n-乙?；?d-丙氨酸的溶液中。本發(fā)明還提供了制造穩(wěn)定的含水糖肽抗生素，例如萬古霉素藥物溶液的方法，包括混合糖肽抗生素和選自n-乙?；?d-丙氨酸或n-乙?；?甘氨酸的賦形劑的步驟。再次，混合這些組分的順序不是關(guān)鍵性的。在優(yōu)選的實施方式中，以基礎(chǔ)萬古霉素+化學(xué)計量的稀釋hcl+n-乙?；?d-丙氨酸的順序混合組分，因為這導(dǎo)致基礎(chǔ)萬古霉素完全轉(zhuǎn)化為鹽酸萬古霉素。以下實施例中示出了根據(jù)本發(fā)明穩(wěn)定萬古霉素或制造溶液的非限制性的示例性方法。

可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如通過用任何合適的方式對溶液滅菌并將溶液包裝密封容器，溶液隨后從該容器分配給受試者，使根據(jù)本發(fā)明的方法穩(wěn)定或制造的溶液適用于人或動物受試者使用。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明的溶液的試劑盒。試劑盒可以包含容納本發(fā)明的溶液的一個或多個容器，優(yōu)選地該一個或多個容器即可用于治療受試者中的細(xì)菌感染。然而，還預(yù)期在給予至受試者之前可以用藥學(xué)上可接受的稀釋劑稀釋一個或多個容器中的溶液。試劑盒可以進(jìn)一步包含材料、用于將本發(fā)明的溶液分配或遞送至受試者或用于稀釋本溶液的一個或多個設(shè)備或一個或多個裝置。試劑盒可以進(jìn)一步包含用于本發(fā)明的溶液的存儲和/或用途的說明書。

通過以下非限制性實施例舉例說明本發(fā)明：

具體實施方式

實施例

評估在標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性測試條件下的不同因素，(如在含水萬古霉素組合物中使用氨基酸、萬古霉素濃度和含水藥物組合物的ph、萬古霉素與氨基酸的摩爾比以及使用有機溶劑(如乙醇、peg300和peg400))的穩(wěn)定效果。

通用技術(shù)

用等于最終的批體積的約50％-80％的起始體積超純水制備以下實施例中呈現(xiàn)的所有配制品。呈現(xiàn)的含水萬古霉素組合物包含0.5％-10％(w/v)之間的萬古霉素。

某些含水藥物組合物包含ph調(diào)節(jié)試劑。當(dāng)需要時，使用稀釋的hcl和/或naoh溶液調(diào)節(jié)ph。

出于比較的目的，示出了“基礎(chǔ)(基本，base)萬古霉素”配制品(5％和10％萬古霉素，w/v)和沒有n-乙酰基-d-丙氨酸或n-乙?；?甘氨酸的配制品。使用能夠量化萬古霉素純度(萬古霉素b含量)和兩種主要的降解雜質(zhì)dams和cdp1的有效的hplc方法測試所有溶液。在制備后立即分析溶液(開始分析)，將其填充到小瓶中，塞住并存儲在25±2℃/60±5％rh或30±2℃下4周，以及在預(yù)定的時間段之后重新測試。

使用的hplc條件是在歐洲藥典8.0第3525-3527頁中公開的那些，對于某些樣品采用本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的條件的允許誤差，使用以下條件：

萬古霉素b液相色譜法(2.2.29)。在制備4小時內(nèi)使用溶液。

測試溶液(a)，將10.0mg待檢查的物質(zhì)溶解在流動相a中并用流動相a稀釋到5.0ml。

測試溶液(b)，用流動相a將2.0ml測試溶液(a)稀釋到50.0ml。

測試溶液(c)，用流動相a將0.5ml測試溶液(b)稀釋到20.0ml。

參考溶液，將鹽酸萬古霉素crs的小瓶中的內(nèi)容物溶解在水r中，并用相同的溶劑稀釋以獲得包含0.5mg/ml的溶液。在65℃下加熱24h。允許冷卻。

柱：

尺寸：l＝0.25m，

固定相：用于色譜法r的十八烷基甲硅烷基硅膠(5pm)。

流動相：

流動相a：向4ml三乙胺r中添加1996ml水r并用磷酸r調(diào)節(jié)至ph3.2；向920ml該溶液中添加10ml四氫呋喃r和70ml乙腈r；

流動相b：向4ml三乙胺r中添加1996ml水r并用磷酸r調(diào)節(jié)至ph3.2；向700ml該溶液中添加10ml四氫呋喃r和290ml乙腈r；

系統(tǒng)適用性：

分辯率：在用參考溶液獲得的色譜圖的2個主要峰之間最小5.0；

信噪比：對于用測試溶液(c)獲得的色譜圖的主要峰最小5；

對稱因子：對于用測試溶液(b)獲得的色譜圖中由于萬古霉素導(dǎo)致的峰最小值1.6。

使用以下表達(dá)式計算鹽酸萬古霉素b的百分比含量：

(ab×100)/(ab+(at/25))

ab＝用測試溶液(b)獲得的色譜圖中由于萬古霉素b導(dǎo)致的峰的面積；

at＝用測試溶液(a)獲得的色譜圖中由于雜質(zhì)導(dǎo)致的峰的總面積。

有關(guān)物質(zhì)，在以下修改的情況下，如對于萬古霉素b的測試中所描述的進(jìn)行液相色譜法(2.2.29)：

注射：測試溶液(a)、(b)和(c)。

使用以下表達(dá)式計算每種雜質(zhì)的百分比含量：

((ai/25)×100)/(ab+(at/25))

ai＝用測試溶液(a)獲得的色譜圖中由于雜質(zhì)導(dǎo)致的峰的面積；

ab＝用測試溶液(b)獲得的色譜圖中由于萬古霉素b導(dǎo)致的峰的面積；

at＝用測試溶液(a)獲得的色譜圖中由于雜質(zhì)導(dǎo)致的峰的總面積。

實施例1-氨基酸的穩(wěn)定作用：

以預(yù)定的濃度和某種組成(如以下所示)制備基礎(chǔ)萬古霉素和鹽酸萬古霉素的含水藥物組合物。使用稀釋的hcl溶液或稀釋的naoh溶液進(jìn)一步調(diào)節(jié)溶液ph。將萬古霉素和氨基酸以以下表1指定的摩爾比添加至溶液中之后，混合溶液直到物質(zhì)溶解。

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

(*)2周數(shù)據(jù)(在25±2℃/60±5％rh下)

實施例2-制劑的萬古霉素濃度和ph的穩(wěn)定作用：

制備多種濃度的萬古霉素的含水藥物組合物，以及在某些配制品中，使用稀釋的hcl溶液和/或稀釋的naoh溶液進(jìn)一步調(diào)節(jié)ph。將萬古霉素和氨基酸以以下表2指定的摩爾比添加至溶液中之后，混合溶液直到物質(zhì)溶解。

表2

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

實施例3-存在于含水藥物組合物中的萬古霉素和氨基酸的摩爾比的穩(wěn)定作用

制備多種濃度的鹽酸萬古霉素的含水藥物組合物，以及在某些配制品中，使用稀釋的hcl溶液和/或稀釋的naoh溶液進(jìn)一步調(diào)節(jié)ph。將萬古霉素和氨基酸以以下表3指定的摩爾比添加至溶液中之后，混合溶液直到物質(zhì)溶解。

表3

na–未分析

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

(*)僅可獲得2周數(shù)據(jù)(在30±2℃/75±5％rh下)

實施例4-有機溶劑的穩(wěn)定作用

制備多種濃度的包含有機溶劑(乙醇、peg300或peg400)的鹽酸萬古霉素的藥物組合物，并在某些配制品中，使用稀釋的hcl溶液和/或稀釋的naoh溶液進(jìn)一步調(diào)節(jié)ph。將萬古霉素和氨基酸以以下表4指定的摩爾比添加至溶液中之后，混合溶液直到物質(zhì)溶解。

表4

^#用件ph調(diào)節(jié)試劑

實施例5

抗菌敏感性測試

使用根據(jù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(clsi)指南m100-s23/s24的肉湯稀釋法進(jìn)行測試，通過引證將該公開結(jié)合于本文中。

確定八種含水藥物組合物的抗生素活性并將其與由flynnpharmaltd制造的可注射的參考成品vancocin的活性比較。針對質(zhì)量控制菌株：金黃色葡萄球菌atcc29213、糞腸球菌atcc29212和肺炎鏈球菌atcc49619確定抗生素活性。將這些溶液存儲在25攝氏度下持續(xù)指出的時間段，以及結(jié)果示于表5中。

將進(jìn)一步的13種溶液存儲在與表5所示的那些相同的條件下持續(xù)所指出的時間段，并使用相同的clsi流程針對兩種不同的萬古霉素溶液標(biāo)準(zhǔn)和阿莫西林標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測試。結(jié)果示于以下表6中。表7示出了用于根據(jù)clsi流程評估針對測試的質(zhì)量控制菌株的萬古霉素溶液活性的參考最低抑制濃度(mic)范圍。如表5和6所示，本發(fā)明的所有測試的溶液表現(xiàn)出與對照參考溶液可比較的抗生素活性，且測量的mic都在clsi參考mic范圍內(nèi)，表明測試的溶液是穩(wěn)定的。

表5

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

表6

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

表7

實施例6-包含萬古霉素和肽的溶液缺乏穩(wěn)定性。

制備包含n-乙?；暮腿拇鎛-乙?；?氨基酸的溶液。發(fā)現(xiàn)用n-乙?；暮腿闹圃斓呐渲破返膒h不能在約ph3以上升高很多，因為溶液在該ph值下已經(jīng)開始表現(xiàn)出渾濁。另外，用約0.2％以上的萬古霉素濃度不能制備包含n-乙酰基-d-丙氨酸-d丙氨酸和l-賴氨酸的溶液，因為觀察到隨著萬古霉素濃度接近約0.5％，溶液變得渾濁。此外，保持萬古霉素在溶液(包含n-乙酰化二肽和三肽代替n-乙?；?氨基酸)中的溶解度所需的低ph值將導(dǎo)致萬古霉素快速降解。因此，認(rèn)為這些溶液是不穩(wěn)定的，或者不適用于用作臨床環(huán)境中的藥物溶液。該實驗的結(jié)果呈現(xiàn)在下表8中。

通過將n-乙?；?d-丙氨酸-d-丙氨酸或二-乙?；?l-賴氨酸-d-丙氨酸-d-丙氨酸溶解在水中或溶解在0.9％氯化鈉中制備溶液。在一種配制品中，然后添加l-賴氨酸。然后添加萬古霉素，以及在一些配制品中，使用稀釋的氫氯酸將ph調(diào)節(jié)到約ph3。在使用萬古霉素hcl鹽的情況下，沒有進(jìn)行ph調(diào)節(jié)。對于包含l-賴氨酸的配制品，預(yù)期配制品具有0.5％w/v的萬古霉素濃度，但是在將ph調(diào)節(jié)到約2.5之后，溶液仍混濁。然后進(jìn)一步稀釋該溶液以使其混濁減輕，并獲得0.2％w/v的萬古霉素濃度。通過如以上實施例中描述的hplc通用技術(shù)測量萬古霉素b、dams和cdp1的濃度。溶液存儲在玻璃小瓶中并保持在25攝氏度持續(xù)4周，除了包含二-乙酰基-l-賴氨酸-d-丙氨酸-d-丙氨酸+萬古霉素hcl+4mhcl的溶液，對其僅可獲得兩周的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

表8

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

實施例7-穩(wěn)定的萬古霉素溶液。

如以上實施例1-3中所描述的制備和測試萬古霉素的含水藥物組合物，且在表9中給出了結(jié)果。如表9所示，本發(fā)明的溶液在測試的條件下穩(wěn)定3和6個月?？梢酝茰y這些結(jié)果(具體是在25攝氏度下3和6個月之后的萬古霉素純度、dams和cdp1的數(shù)據(jù))以表明溶液穩(wěn)定或穩(wěn)定化高達(dá)約21個月至>24個月。

表9

^#用作ph調(diào)節(jié)試劑

實施例8-穩(wěn)定的糖肽抗生素溶液。

如以上實施例1-3和7所描述的制備和測試替拉考寧、特拉萬星、達(dá)巴萬星和奧利萬星的含水藥物組合物。預(yù)期溶液在25攝氏度下穩(wěn)定3和6個月，并可以推測該結(jié)果以指出該溶液穩(wěn)定或穩(wěn)定化高達(dá)約24個月。