本發(fā)明涉及一種用于非侵入性地分析物質(zhì)的方法和系統(tǒng)。具體地，本發(fā)明涉及一種用于非侵入性地分析來自被置于物質(zhì)上的光學(xué)介質(zhì)反射的探測光束偏轉(zhuǎn)的物質(zhì)的方法和系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

在各種技術(shù)應(yīng)用中，尤其是在化學(xué)、生物和醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，需要對其組成和其組成物質(zhì)進行物質(zhì)分析。在許多分析方法中，部分物質(zhì)被去除并與其它物質(zhì)進行反應(yīng)。從反應(yīng)混合物的變化，可以得出關(guān)于物質(zhì)的組成物質(zhì)的結(jié)論。

然而，可能不期望將物質(zhì)去除或改變，例如如果作為反應(yīng)結(jié)果，物質(zhì)不再可用于其實際目的，或者如果部分物質(zhì)的去除將損壞或破壞物質(zhì)。在這些情況下，非侵入性物質(zhì)分析可以是有利的，其中物質(zhì)的原始功能或應(yīng)用能力沒有受到分析的不利影響。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于非侵入性分析物質(zhì)的方法和系統(tǒng)。

該問題通過如權(quán)利要求1的方法以及如權(quán)利要求28的系統(tǒng)來解決。優(yōu)選的實施方案公開于從屬權(quán)利要求中。

根據(jù)本發(fā)明，該方法包括將光學(xué)介質(zhì)布置在物質(zhì)表面上的步驟，使得光學(xué)介質(zhì)表面的至少一部分與物質(zhì)表面接觸。在本發(fā)明的上下文中，將光學(xué)介質(zhì)布置在物質(zhì)表面上的步驟應(yīng)當尤其被理解為還包括將物質(zhì)表面布置在光學(xué)介質(zhì)上，并通常與其產(chǎn)生任意的接觸。因此，尤其還可以將光學(xué)介質(zhì)設(shè)計為用于物質(zhì)的保持器(holder)，或者固定連接到物質(zhì)上。優(yōu)選地，光學(xué)介質(zhì)是由ZnS、ZnSe、Ge或Si制成的主體，其在預(yù)定波長范圍內(nèi)，優(yōu)選在紅外范圍或部分紅外范圍內(nèi)是透明的。物質(zhì)可以是組織，例如皮膚，但也可以是流體或固體，或固體、皮膚和組織的組合，例如由玻璃制成的樣品保持器，其具有位于其上的待測組織或其中所包含的流體。

上述接觸通常包括直接接觸?！爸苯咏佑|”被認為是光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)的表面相接觸。就此而言，上述將光學(xué)介質(zhì)布置在物質(zhì)表面上的步驟意味著使光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)的表面相接觸。例如，光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)可以在一個區(qū)域中各自具有(基本上)平坦的表面，使它們相互接觸。

根據(jù)本發(fā)明的方法還包括以下步驟：發(fā)射具有激發(fā)波長的激發(fā)光束，其通過與物質(zhì)表面接觸的光學(xué)介質(zhì)的表面的區(qū)域到物質(zhì)表面上。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法包括以下步驟：發(fā)射探測光束，其通過光學(xué)介質(zhì)到與物質(zhì)表面相接觸的光學(xué)介質(zhì)的表面的區(qū)域上，使得探測光束和激發(fā)光束在光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)表面的界面處重疊。優(yōu)選地，探測光束和激發(fā)光束在光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)表面的界面處重疊10％至100％或50％至100％，尤其優(yōu)選地大于90％，或者甚至100％。例如，通過如下事實來確定重疊度：限定了第一界面區(qū)域，95％，優(yōu)選98％的探測光束的總光強度位于所述第一界面區(qū)域。類似地，限定了第二界面區(qū)域，95％，優(yōu)選98％的激發(fā)光束的總光強度位于所述第二界面區(qū)域。然后將第一界面區(qū)域和第二界面區(qū)域的交集除以第一界面區(qū)域和第二界面區(qū)域的平均值，以獲得重疊度。

根據(jù)本發(fā)明的方法還包括直接或間接地檢測反射的探測光束的偏轉(zhuǎn)作為激發(fā)光束的波長的函數(shù)的步驟。例如，可以直接通過位置敏感光檢測器(PSD)或間接通過光檢測器，尤其是布置在虹膜光圈后的光電二極管來確定偏轉(zhuǎn)。

此外，根據(jù)本發(fā)明的方法包括基于檢測到的反射的探測光束的偏轉(zhuǎn)作為激發(fā)光束的波長的函數(shù)來分析物質(zhì)的步驟。本文中的“分析”尤其是指測量或確定表征物質(zhì)組成的參數(shù)。優(yōu)選地，分析包括確定物質(zhì)的吸收特性。如果激發(fā)光束是紅外光束，則分析優(yōu)選包括進行紅外光譜測量。

根據(jù)本發(fā)明的方法是基于如下事實：物質(zhì)中吸收的激發(fā)光束改變了探測光束通過光學(xué)介質(zhì)的光束路徑。其原因是激發(fā)光束在物質(zhì)中的吸收引起溫度升高，其局部地改變了與物質(zhì)接觸的光學(xué)介質(zhì)的折光率或折射率，并因此偏轉(zhuǎn)了探測光束的光束路徑。偏轉(zhuǎn)程度與物質(zhì)中激發(fā)光束的吸收程度相關(guān)，使得可以從探測光束的偏轉(zhuǎn)程度識別具有特征吸收光譜的物質(zhì)組分。

方法優(yōu)選地包括校準探測光束的步驟，使得探測光束在光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)表面之間的界面處經(jīng)歷全內(nèi)反射。根據(jù)斯涅爾折射定律，本說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語“全內(nèi)”反射等于探測光束的入射角，該入射角大于全內(nèi)反射的臨界角，其中臨界角等于該物質(zhì)的折射率除以光學(xué)介質(zhì)的折射率的商的反正弦。優(yōu)選地校準探測光束，使得其能夠分析具有不同光密度的多種不同的物質(zhì)。

激發(fā)光束優(yōu)選地被設(shè)計為強度調(diào)制的，尤其是脈沖的，激發(fā)光束。調(diào)制頻率，尤其是脈沖速率，優(yōu)選為5至2000Hz，尤其優(yōu)選為10至1000Hz，或20至700Hz。如果激發(fā)光束被設(shè)計為脈沖激發(fā)光束，則吸收激發(fā)光的物質(zhì)組分的周期性加熱和冷卻產(chǎn)生了成分的膨脹和收縮，并因此產(chǎn)生了壓力波，尤其是熱波，其穿過物質(zhì)并傳播至光學(xué)介質(zhì)中并因此也使探測光束的光束路徑偏轉(zhuǎn)。

優(yōu)選地，對于不同的調(diào)制頻率重復(fù)發(fā)射激發(fā)光束的步驟，并且分析物質(zhì)的步驟包括基于檢測到的探測光束的偏轉(zhuǎn)作為激發(fā)光束的波長與調(diào)制頻率的函數(shù)來分析物質(zhì)。在這樣做時，不同的調(diào)制頻率允許不同的層被包括在吸收過程中。因此，例如，較高的調(diào)制頻率導(dǎo)致更接近表面的吸收過程，而較低的調(diào)制頻率還包括在較深層中的吸收過程。因此，促進了不同層的分析。

分析物質(zhì)的步驟優(yōu)選地包括從基于第二調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值中減去基于第一調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值，或者將基于第一調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值除以基于第二調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值。通過計算差值或進行除法，然后可以通過計算發(fā)生在表面層和更深層中的吸收過程來推斷出表面層的影響，使得可以確定更深層的貢獻。

分析物質(zhì)的步驟優(yōu)選地包括從基于不同波長的激發(fā)光束的第二調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值中減去基于不同波長的激發(fā)光束的第一調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值，其中所述數(shù)值尤其優(yōu)選是光譜吸收強度值，或者是基于不同波長的激發(fā)光束的第一調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值除以基于不同波長的激發(fā)光束的第二調(diào)制頻率下檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值，其中所述數(shù)值優(yōu)選是光譜吸收強度值。通過減去或除以所述數(shù)值，可以分離材料的特定層的吸收光譜，使得可以證明在該層中存在某些物質(zhì)，當物質(zhì)不均勻地分布出現(xiàn)在材料中時，其尤其有利。

分析步驟優(yōu)選地包括將基于在不同調(diào)制頻率處檢測到的探測光束偏轉(zhuǎn)的數(shù)值與物質(zhì)中的不同區(qū)域，優(yōu)選與位于物質(zhì)不同深度的區(qū)域相關(guān)聯(lián)。通過將值與物質(zhì)區(qū)域分配或關(guān)聯(lián)，可以提供出物質(zhì)在含有此物質(zhì)的物質(zhì)中的分布，尤其是存在的特定物質(zhì)的深度分布譜。

確定探測光束的偏轉(zhuǎn)優(yōu)選地包括用鎖定放大器放大相關(guān)聯(lián)的探測信號。通過將脈沖激發(fā)光束與鎖定放大器組合使用，甚至位于噪聲范圍內(nèi)的小信號或信號變化也可以被檢測出。脈沖激發(fā)光束優(yōu)選地由光學(xué)斬波器調(diào)制。光學(xué)斬波器優(yōu)選地連接至鎖定放大器。或者，脈沖激發(fā)光束可以由脈沖激發(fā)光源產(chǎn)生。

優(yōu)選地，激發(fā)光束通過光學(xué)裝置聚焦于光學(xué)介質(zhì)的表面，其中光學(xué)裝置尤其包括拋物面鏡。光學(xué)裝置優(yōu)選地通過發(fā)射可見光的調(diào)節(jié)激光器來調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)激光器的激光束可以通過反射鏡裝置來調(diào)節(jié)或校準，使得調(diào)節(jié)激光束的光束路徑至少部分地與激發(fā)光束的光束路徑一致。

激發(fā)光束的波長優(yōu)選是變化的，尤其是通過在預(yù)定波長范圍內(nèi)周期性調(diào)諧的波長或者通過選擇性設(shè)置的特征波長，尤其是可疑物質(zhì)的吸收波長。激發(fā)光束的波長范圍的變化使得能進行光譜分析，其允許區(qū)分出具有部分相似或重疊的吸收光譜的物質(zhì)組分?？梢岳缡褂每烧{(diào)諧的光源來實現(xiàn)預(yù)定波長范圍的變化。

激發(fā)光束優(yōu)選為激發(fā)激光束。由于使用激發(fā)激光束，可以以高分辨率分析吸收范圍或吸收光譜。對于紅外光譜范圍，優(yōu)選地可以使用量子級聯(lián)激光器作為激發(fā)激光器。

探測光束優(yōu)選地是探測激光束。探測光束的波長優(yōu)選地在可見光波長范圍內(nèi)。使用可見的探測激光束能夠簡化探測激光束在激發(fā)光束通過的界面區(qū)域上的校準。

激發(fā)波長優(yōu)選為6μm至13μm，尤其優(yōu)選為8μm至11μm。

優(yōu)選地調(diào)節(jié)探測光束的偏振，使得反射的探測光束的偏轉(zhuǎn)最大。

在檢測偏轉(zhuǎn)之前，探測光束優(yōu)選地在光學(xué)介質(zhì)的界面處的相同點處經(jīng)歷至少一次，優(yōu)選二至五次的全內(nèi)反射。例如，通過反射鏡系統(tǒng)將探測光束反射回與激發(fā)光束重疊的區(qū)域上。這有效地增加了偏轉(zhuǎn)角度，以允許提高檢測偏轉(zhuǎn)的精度。

如果待分析的物質(zhì)是患者皮膚，則該方法優(yōu)選包括通過施加和移除織物條以去除死皮細胞來準備皮膚表面的步驟，其中織物條包括粘附到皮膚表面的物質(zhì)。去除死皮細胞能夠提高分析精度，這是因為可以避免死皮細胞的干擾效應(yīng)。

如果待分析的物質(zhì)是患者皮膚，則分析物質(zhì)的步驟優(yōu)選包括確定患者的血糖水平的步驟。確定血糖水平的步驟尤其優(yōu)選包括測量患者皮膚的間質(zhì)液的葡萄糖含量的步驟。

如果待分析的物質(zhì)是患者皮膚，則分析物質(zhì)的步驟優(yōu)選包括確定患者皮膚的含水量的步驟。

如果待分析的物質(zhì)是患者皮膚，則分析物質(zhì)的步驟優(yōu)選包括確定患者皮膚的蛋白質(zhì)組成的步驟，尤其優(yōu)選確定患者皮膚的不同皮膚層中的蛋白質(zhì)組成。應(yīng)當理解的是，術(shù)語“皮膚層”應(yīng)當理解為表示皮膚中(基本上)平行于皮膚表面延伸并且位于彼此之上或之下的區(qū)域。

優(yōu)選地，物質(zhì)是流體或固定流體或乳劑，并且物質(zhì)的分析包括確定流體的糖含量、醇含量、脂肪和/或蛋白質(zhì)含量。

物質(zhì)優(yōu)選是燃料，并且物質(zhì)的分析包括確定燃料的醇含量、菜籽油甲酯含量、鉛或苯含量。

物質(zhì)優(yōu)選是淡水或鹽水，并且物質(zhì)的分析包括確定水污染。

優(yōu)選地，物質(zhì)是體液。

基于檢測到的探測光束的偏轉(zhuǎn)，吸收強度值優(yōu)選地與激發(fā)光束的波長相關(guān)聯(lián)。吸收強度值可以與校正的吸收強度值進行比較，校正的吸收強度值表示具有已知血糖水平并且在激發(fā)光束的這一精確波長下的患者皮膚的吸收強度值。然后優(yōu)選地基于比較確定患者的當前血糖水平，其中所確定的血糖水平偏離校正所基于的血糖水平越多，吸收強度值偏離校正的吸收強度值越多。

根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)包括光學(xué)介質(zhì)、用于發(fā)射具有激發(fā)波長的一個或多個激發(fā)光束的裝置，以及測量裝置。如上所述，光學(xué)介質(zhì)可以是，例如，由ZnS、ZnSe、Ge或Si制成的主體，其在預(yù)定波長范圍內(nèi)是透明的。

用于發(fā)射激發(fā)光束的裝置被布置成使發(fā)射的激發(fā)光束通過第一表面進入光學(xué)介質(zhì)并且通過第二表面上的預(yù)定點再次離開它。如果物質(zhì)被布置于光學(xué)介質(zhì)的第二界面處，則激發(fā)光束至少部分地被吸收于物質(zhì)的表面或物質(zhì)中?？梢杂脺y量裝置檢測吸收程度。

測量裝置包括用于發(fā)射探測光束的裝置，其被布置成使在操作期間，發(fā)射的探測光束進入光學(xué)介質(zhì)中并且在光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)表面的界面處與激發(fā)光束重疊。探測光束和激發(fā)光束優(yōu)選在光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)表面的界面處重疊10％至100％，或50％至100％，尤其優(yōu)選大于90％或甚至100％。如上所述，例如，通過如下事實來確定重疊度，即限定了第一界面區(qū)域，95％，優(yōu)選98％的探測光束的總光強度位于所述第一界面區(qū)域。類似地，限定了第二界面區(qū)域，95％，優(yōu)選98％的激發(fā)光束的總光強度位于所述第二界面區(qū)域。然后將第一界面區(qū)域和第二界面區(qū)域的交集除以第一界面區(qū)域和第二界面區(qū)域的平均值，以獲得重疊度。

例如，探測光束可以以小于全內(nèi)反射的臨界角的角度撞擊(impinge)在第二表面和物質(zhì)表面之間的界面上，其中入射點與激發(fā)光束的入射點重疊，并且優(yōu)選與其一致。

測量裝置另外包括用于接收反射的探測光束并且用于直接或間接地檢測反射的探測光束的偏轉(zhuǎn)的裝置。

例如，如果光學(xué)介質(zhì)與第二表面被布置于待分析的物質(zhì)上，則激發(fā)光束進入物質(zhì)中，并且根據(jù)物質(zhì)的組成和激發(fā)光束的波長，吸收不同量的激發(fā)光束。激發(fā)光的吸收觸發(fā)了熱傳輸和壓力波，其影響探測激光束在光學(xué)介質(zhì)中的光束路徑。由于該效果與吸收紅外光的物質(zhì)組分的濃度相關(guān)，因此可以通過測量光束路徑與未受影響的光束路徑的偏離程度來確定物質(zhì)組分的濃度。

在操作中，探測光束優(yōu)選地在光學(xué)介質(zhì)和物質(zhì)表面之間的界面處經(jīng)歷全內(nèi)反射。

激發(fā)光束優(yōu)選是紅外光束，這是因為紅外光特征性地被許多物質(zhì)吸收，因此尤其適合于物質(zhì)分析。

激發(fā)光束優(yōu)選是強度調(diào)制的，尤其是脈沖的，激發(fā)光束。用于接收反射的探測光束并且用于直接或間接地檢測反射的探測光束的偏轉(zhuǎn)的裝置優(yōu)選包括鎖定放大器。調(diào)制頻率，尤其是脈沖速率，優(yōu)選為5至2000Hz，尤其優(yōu)選為10至1000Hz，或者20至700Hz。為了產(chǎn)生脈沖激發(fā)光束，用于發(fā)射激發(fā)光束的裝置優(yōu)選包括光學(xué)斬波器。光學(xué)斬波器優(yōu)選位于激發(fā)光束的光束路徑中并且調(diào)制激發(fā)光束的強度。強度調(diào)制的，尤其是脈沖光束與鎖定放大器的組合使用，意味著也可以檢測在噪聲范圍內(nèi)的小信號或信號變化。

激發(fā)光束優(yōu)選是激發(fā)激光束，并且用于發(fā)射激發(fā)激光束的裝置被配置成用于發(fā)射不同激發(fā)頻率的激發(fā)激光束。由于使用了激發(fā)激光束，可以以高分辨率分析吸收區(qū)域或吸收光譜。

優(yōu)選地，該系統(tǒng)還包括旨在用于將激發(fā)光束聚焦于預(yù)定點的光學(xué)裝置。通過聚焦于預(yù)定點，激發(fā)光束的效果甚至可以更強烈地集中，導(dǎo)致探測光束甚至更大地偏轉(zhuǎn)。光學(xué)裝置可以包括，例如拋物面鏡。

該系統(tǒng)優(yōu)選地包括調(diào)節(jié)激光器，其有助于光學(xué)裝置的調(diào)節(jié)。在這種情況下，該系統(tǒng)優(yōu)選包括反射鏡對，此反射鏡對適用于調(diào)節(jié)或校準調(diào)節(jié)激光器的光束路徑，使得確保至少一部分的調(diào)節(jié)激光束與激發(fā)光束的光束路徑一致。

用于發(fā)射激發(fā)光束的裝置優(yōu)選是量子級聯(lián)激光器。用于發(fā)射激發(fā)光束的裝置優(yōu)選地在6μm至13μm，優(yōu)選8μm至11μm，的激發(fā)波長范圍內(nèi)是可調(diào)諧的。

探測光束的波長優(yōu)選在可見范圍內(nèi)。這簡化了探測光束與激發(fā)光束的校準。

用于接收反射的探測光束并且用于直接或間接地檢測反射的探測光束偏轉(zhuǎn)的裝置優(yōu)選包括光檢測器，尤其是光電二極管和虹膜光圈，其中光檢測器被布置于虹膜光圈或PSD之后。

在檢測偏轉(zhuǎn)之前，探測光束優(yōu)選在光學(xué)介質(zhì)的界面處的相同點處經(jīng)歷至少另一次，優(yōu)選二至五次，的全內(nèi)反射。例如，通過反射鏡系統(tǒng)以不同角度將探測光束反射回與激發(fā)光束重疊的點上。由于在重疊區(qū)域中多次反射，偏轉(zhuǎn)角被有效地增加了，這提高了檢測偏轉(zhuǎn)的精度。

此外，該方法和系統(tǒng)被設(shè)計成用于分析皮膚上和皮膚中的物質(zhì)，并且用于記錄這些物質(zhì)的深度選擇性分布譜。該方法和系統(tǒng)也都適用于分析皮膚上的痕量物質(zhì)，例如污染物或爆炸物，或用于研究化妝品進入皮膚的吸收，例如脂肪和乳膏、軟膏或洗劑成分，或藥物活性成分、藥物等的吸收。該方法和系統(tǒng)也適用于感覺相關(guān)的應(yīng)用，例如監(jiān)測流動和靜置的流體或溶液和乳劑，用于測定諸如以下的性質(zhì)，如酒精飲料，如啤酒、葡萄酒或烈酒的醇含量或組成，奶或奶制品的脂肪含量以及食品中大體的糖、脂肪、醇或蛋白質(zhì)含量。此外，該方法和系統(tǒng)適用于燃料分析，例如用于確定鉛或苯的水平，測量水污染物(例如油)或分析體液以及分析皮膚中的病理性和非病理性變化，例如通過確定各種皮膚深度處的皮膚的蛋白質(zhì)組成來檢測黑素瘤，檢測牛皮癬或過敏，以及確定皮膚水分含量。

該系統(tǒng)優(yōu)選被包括在用于確定患者的血糖水平的設(shè)備中，所述設(shè)備還包括用于設(shè)定激發(fā)光束的不同波長的控制器以及邏輯單元或計算單元，所述邏輯單元或計算單元被配置為用于由檢測到的探測光束的偏轉(zhuǎn)作為激發(fā)波長的函數(shù)確定患者皮膚中的血糖水平，當光學(xué)介質(zhì)與患者皮膚相接觸時，使得從光學(xué)介質(zhì)的預(yù)定點射出的激發(fā)光束進入皮膚。

該系統(tǒng)優(yōu)選地被包括在用于分析物質(zhì)的設(shè)備中，所述設(shè)備還包括用于設(shè)定激發(fā)光束的不同調(diào)制頻率的控制器以及邏輯單元或計算單元，所述邏輯單元或計算單元被配置為用于通過檢測到的不同調(diào)制頻率下的探測光束的偏轉(zhuǎn)來分析物質(zhì)，當光學(xué)介質(zhì)與物質(zhì)相接觸時，使得從光學(xué)介質(zhì)的預(yù)定點射出的激發(fā)光束進入物質(zhì)。

物質(zhì)優(yōu)選是患者皮膚，并且邏輯單元或計算單元被配置成用于由不同調(diào)制頻率下所檢測到的探測光束的偏轉(zhuǎn)來分析患者皮膚的不同層。

該系統(tǒng)優(yōu)選地被包括在用于確定流體或乳劑成分的設(shè)備中，所述設(shè)備還包括用于設(shè)定激發(fā)光束的不同波長的控制器以及邏輯或計算單元，所述邏輯或計算單元被配置為用于由檢測到的探測光束的偏轉(zhuǎn)作為激發(fā)波長的函數(shù)來確定流體或乳劑成分，當光學(xué)介質(zhì)與流體或乳劑相接觸時，使得從光學(xué)介質(zhì)的預(yù)定點射出的激發(fā)光束進入流體或乳劑。

附圖說明

圖1示出了運行中的根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選的示例性實施方案的示意圖；

圖2示出了當利用根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選的示例性實施方案分析人類皮膚時所測量的葡萄糖帶；

圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選的示例性實施方案的血糖水平的非侵入性測定與使用血糖儀的侵入性測量的比較；

圖4示出了根據(jù)圖3的非侵入性測量的葡萄糖水平在克拉克誤差網(wǎng)格中的評估；

圖5示出了利用根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選的示例性實施方案在不同調(diào)制頻率下所獲得的吸收強度譜；

圖6a-c示出了待分析物質(zhì)的原理示意圖、葡萄糖的吸收強度譜以及聚合物層的吸收強度譜；

圖7示出了根據(jù)本發(fā)明的方法的處理步驟。

優(yōu)選的示例性實施方案的描述

圖1示出了運行中的根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選的示例性實施方案的示意圖。優(yōu)選的示例性實施方案包括光學(xué)介質(zhì)10，以量子級聯(lián)激光器20的形式的用于發(fā)射紅外光束的裝置，以探測激光器30的形式的用于發(fā)射探測光束的裝置，以及具有用于接收反射的探測激光束的具有光電二極管40的工具并且具有用于評估反射的探測激光束的工具的裝置，所述用于評估反射的探測激光束的工具包括鎖定放大器50、模數(shù)轉(zhuǎn)換器51和計算機52。

量子級聯(lián)激光器20通過光學(xué)斬波器22在第一紅外激光束的子路徑21上發(fā)射紅外激光束，該光學(xué)斬波器22將連續(xù)的紅外激光束轉(zhuǎn)換為脈沖紅外激光束，其優(yōu)選具有10Hz至1000Hz的脈沖頻率?；蛘?，用于發(fā)射紅外光束的裝置(在此是量子級聯(lián)激光器30)可以以脈沖模式進行操作-也優(yōu)選以10Hz至1000Hz的脈沖頻率進行操作。

在第一紅外激光束的子路徑21的端部，紅外激光器入射到拋物面鏡23上。拋物面鏡23使紅外激光束沿著第二紅外激光束的子路徑24轉(zhuǎn)向到光學(xué)介質(zhì)10的第一表面11。在圖1所示的優(yōu)選的示例性實施方案中，第二紅外激光束的子路徑24與第一表面11之間的入射角是90°。然而，原則上，如果紅外激光束通過第一表面11進入光學(xué)介質(zhì)10并且沒有被全內(nèi)反射，則第二紅外激光束的子路徑24和第一表面11之間的其它入射角度也是可能的。

紅外激光束的光束路徑沿著光學(xué)介質(zhì)10中的第三紅外激光束的子路徑25朝向光學(xué)介質(zhì)10的第二表面12傳遞。在圖1所示的優(yōu)選的實施方案中，第三紅外激光束的子路徑25與第二表面12之間的入射角是90°。然而，原則上，如果足夠比例的紅外激光束可以通過第二表面12離開光學(xué)介質(zhì)10，則第三紅外激光束的子路徑25和第二表面12之間的其它入射角度也是可能的。

在圖1操作中所示的優(yōu)選的實施方案中，紅外激光束沿著第四紅外激光束的子路徑穿透進緊靠光學(xué)介質(zhì)10的物質(zhì)樣品100中。選擇拋物面鏡23與光學(xué)介質(zhì)的第二表面12之間的距離以及拋物面鏡23的形狀，考慮沿第二和第三紅外激光束的子路徑24、25的光密度，使得紅外激光束被聚焦到第二表面12上，或被聚焦到位于物質(zhì)樣品100的第二表面12之后的預(yù)定距離例如30μm至100μm的點上。

在物質(zhì)樣品中，紅外激光束至少部分地被物質(zhì)組分吸收。該吸收改變了吸收物質(zhì)組分的溫度。在如圖1所示的脈沖紅外激光束的情況下，產(chǎn)生了壓力波和熱波，這是由于吸收物質(zhì)組分被周期性地加熱和冷卻，并且所產(chǎn)生的膨脹波動引起了壓力波動，其以壓力波的形式傳播通過物質(zhì)。由于光學(xué)介質(zhì)10與物質(zhì)直接接觸，所產(chǎn)生的熱波和壓力波遷移到光學(xué)介質(zhì)10中，從而影響折射率。

通過由探測激光器30發(fā)射的探測激光束進行紅外激光束吸收的測量以及與吸收相關(guān)的光學(xué)介質(zhì)10的光密度變化的測量。在圖1中，探測激光束通過第一反射鏡31被引導(dǎo)到光學(xué)介質(zhì)10的第三表面13上?；蛘撸綔y激光器30也可以被校準，使得探測激光束被直接引導(dǎo)到第三表面13上。如圖1所示，探測激光束的光束路徑可以包括與第三表面13形成的90°的角度。或者，如果足夠的探測光束成分可以進入光學(xué)介質(zhì)10，則探測激光束的光束路徑可以包括與第三表面13形成的更小的角度。

然而，探測光束的光束路徑必須被調(diào)整或被校準，使得探測激光束在光學(xué)介質(zhì)10的第二表面12上的入射點與紅外光束在光學(xué)介質(zhì)的第二表面12上的入射點一致或至少與其重疊。這確保了在紅外激光束的操作期間，探測激光束的光束路徑穿過光學(xué)介質(zhì)10的上述區(qū)域，其中折射率n足夠強烈地受物質(zhì)100中的紅外激光束的吸收的影響，其中清楚的是，該區(qū)域是有限的，這是因為壓力波隨著其傳播而衰減，并且熱增加隨著距離吸收區(qū)域的距離而減小。

優(yōu)選地，根據(jù)待檢查的物質(zhì)100以及探測激光束的光束路徑與第二表面12之間的角度來選擇光學(xué)介質(zhì)10的光學(xué)密度，使得探測激光束在第二表面12處或在光學(xué)介質(zhì)10的第二表面12和物質(zhì)100之間的界面處被全內(nèi)反射。在后續(xù)的光束路徑過程中，被反射或被全內(nèi)反射的探測激光束入射到光學(xué)介質(zhì)10的第四表面14。第四表面14使得探針激光束通過第四表面14離開光學(xué)介質(zhì)10。

如圖1所示，通過光電二極管40檢測離開光學(xué)介質(zhì)10的探測激光束。如圖1所示，可以通過如下事實測量因光學(xué)介質(zhì)10的子區(qū)域中的光學(xué)密度的變化引起的探測激光束的偏轉(zhuǎn)，即探測激光束穿過虹膜光圈41，然后入射到光電二極管40上。然后虹膜光圈41部分地阻擋了偏轉(zhuǎn)的探測激光束射入到光電二極管40中，使得在光電二極管40處所測量的探測激光束的強度因由穿過光學(xué)介質(zhì)10引起的偏轉(zhuǎn)而減小?；蛘?，可以使用空間分辨光電二極管40(例如，四象限光電二極管)來測量光束路徑或偏轉(zhuǎn)的變化。在這種情況下，可以省略虹膜光圈41。

鎖定放大器50接收來自光電二極管40的信號和脈沖紅外光束的頻率信號。鎖定放大器過濾掉來自強度信號的噪聲，使得可以測量到甚至很小的強度波動。

濾過的光電二極管40的強度信號通過模數(shù)轉(zhuǎn)換器51轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號并被傳輸?shù)接嬎銠C52，計算機52被配置為記錄作為量子級聯(lián)激光器30的波長或波長范圍的函數(shù)的強度測量，并且用于將所記錄的值與校正曲線相比較，以得出關(guān)于物質(zhì)100的組成的結(jié)論。用于此目的的計算機52包括處理器、存儲單元和指令，當由處理器執(zhí)行時，所述指令記錄與量子級聯(lián)激光器30的波長或波長范圍相關(guān)的強度測量。

對于紅外光范圍中的一系列不同的波長或波長范圍，優(yōu)選重復(fù)上述過程(其概述示于圖7中)，以能夠確定單個或多個物質(zhì)組分的吸收光譜。這樣做時，可以通過測量特征吸收光譜來確定存在的物質(zhì)組分，并且可以例如通過與校正曲線相比較，從光譜的振幅確定物質(zhì)組分的濃度。出于這一目的，量子級聯(lián)激光器30可以是可調(diào)諧的，例如在8μm至11μm的波長范圍內(nèi)是可調(diào)諧的。

如果使用系統(tǒng)以確定患者的血糖值，則可以通過校正曲線由所測量的間質(zhì)液中的葡萄糖的吸收光譜計算患者的血糖水平。

圖1所示的系統(tǒng)包括用于發(fā)射調(diào)節(jié)或校準激光束的裝置(在此是以He-Ne激光器60的形式)以及反射鏡對61、62，其校準調(diào)節(jié)激光器的光束路徑，使得調(diào)節(jié)激光器的至少一部分的光束路徑與紅外光束(即激發(fā)光束)的光束路徑一致。

如果待分析的物質(zhì)100是皮膚，并且分析的目的是確定血糖水平，則將例如拇指的圓形突出部位、指尖、手的圓形突出部位或身體的其它表面與光學(xué)介質(zhì)10的第二表面12相接觸?？梢酝ㄟ^附著并再去除織物條以去除死皮細胞來預(yù)先制備待接觸的身體表面，其中織物條包括粘附到皮膚表面的物質(zhì)。

利用根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的優(yōu)選的示例性實施方案以此方式測量的皮膚光譜示出了角質(zhì)細胞和脂質(zhì)的條帶作為第一主要成分。所測量的第二主要成分是如圖2所示的葡萄糖帶。

在根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)的優(yōu)選示例性實施方案的血糖水平的非侵入性測定與使用血糖儀的侵入性測量之間的比較中，如圖3所示，獲得了良好的一致性，甚至在低濃度區(qū)(180mg/dL至小于100mg/dL)中亦如此。圖3示出了所測量的血糖值以及由第二主要成分的振幅所確定的血糖濃度。

如圖4所示，如果將非侵入性測量血糖水平的結(jié)果(如圖3所示)繪制在克拉克誤差網(wǎng)格中，則所測量的所有數(shù)據(jù)點都位于“A”區(qū)中，其中90％的值必須位于所接受的方法中。

量子級聯(lián)激光器30在8μm至11μm的波長范圍內(nèi)是可調(diào)諧的。從所測量的間質(zhì)液中的葡萄糖的吸收光譜，通過校正曲線計算出患者的血糖水平。

在優(yōu)選的實施方案中，系統(tǒng)永久地附著到患者上，例如以腕帶的形式，并且被另外地配置為如果間質(zhì)液中的葡萄糖濃度下降到預(yù)定值以下時，則用警報信號警告患者。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，系統(tǒng)可以控制胰島素泵，以便使患者保持恒定的血糖值。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，計算機52可被配置成對紅外激光束的不同脈沖頻率，記錄作為量子級聯(lián)激光器30的波長或波長范圍的函數(shù)的強度測量。出于此目的，計算機52包括處理器、存儲單元和指令，當由處理器執(zhí)行時，所述指令記錄與波長或波長范圍以及紅外激光束的脈沖頻率相關(guān)的強度測量。

在這一點上，圖5示出了利用另一個優(yōu)選的實施方案所測量的如圖6a所示的物質(zhì)布置的強度測量，其中所述物質(zhì)布置由在光學(xué)介質(zhì)10上布置的由聚合物膜66覆蓋的葡萄糖溶液64組成。如圖5所示的吸收譜與如圖6b和6c所示的吸收強度譜的比較示出了在較高頻率下，聚合物膜66的吸收對吸收強度的定性分布的影響降低了。通過在不同脈沖頻率下減去或除以吸收強度譜，可以因此大量消除特定層的影響，或者可以計算特定物質(zhì)層的吸收強度譜，使得可以確定例如待檢查的物質(zhì)100中所存在的物質(zhì)的深度分布。

例如，可以如圖5所示相對于指定參考光譜對光譜進行求差或除法。例如，可以使用最低或最高脈沖頻率處的光譜作為參考光譜。為了考慮由較高層的吸收引起的各個層中的不同的泵浦(pumping)強度，可以在減法或除法之前確定加權(quán)因子，其中將待從另一光譜或光譜值中減去的或待被另一光譜或光譜值相除的光譜或光譜值乘以加權(quán)因子。此外，可以使用基于非線性迭代偏最小二乘法(NIPALS)算法的主要成分分析，例如用于確定在固體基質(zhì)中按深度不同分布的物質(zhì)。

此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，上述示例性實施方案應(yīng)被理解為是純粹說明性的，而絕不限制權(quán)利要求的保護范圍。特別地，應(yīng)當注意的是，系統(tǒng)的具體應(yīng)用不意圖限制于附圖中所述的應(yīng)用。相反，假定本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即認識到附圖中所述的應(yīng)用僅旨在闡明本發(fā)明的原理，而其適用于多種不同的物質(zhì)和其中所含的物質(zhì)。

附圖標記列表

10 光學(xué)介質(zhì)

11 光學(xué)介質(zhì)的第一表面

12 光學(xué)介質(zhì)的第二表面

13 光學(xué)介質(zhì)的第三表面

14 光學(xué)介質(zhì)的第四表面

20 量子級聯(lián)激光器

21 第一紅外激光束的部分路徑

22 光學(xué)斬波器

23 拋物面鏡

24 第二紅外激光束的部分路徑

25 第三紅外激光束的部分路徑

30 探測激光器

31 反射鏡

40 光電二極管

41 虹膜光圈

50 鎖定放大器

51 模數(shù)轉(zhuǎn)換器

52 計算機

60 校準激光器

61 反射鏡

62 反射鏡

64 葡萄糖溶液

66 聚合物膜