本發(fā)明公開了水不溶性藥物的藥物涂層、表現(xiàn)出所述水不溶性藥物的特定結(jié)晶形態(tài)的形式的藥物涂層，和治療下肢外周動脈疾病的方法。
背景技術(shù)：
：近年來，對藥物洗脫球囊(DEB)(其中，以藥物涂布球囊導(dǎo)管)積極地進(jìn)行了開發(fā)，據(jù)報道，藥物洗脫球囊在再狹窄的治療和防止方面是有效的。使用包含藥物和賦形劑的涂膜對球囊進(jìn)行涂布，當(dāng)血管被擴(kuò)張時，球囊壓向血管壁、并將藥物遞送至目標(biāo)組織。近年來已發(fā)現(xiàn)：涂布在球囊表面的藥物的形態(tài)形式會影響藥物在受病變影響的區(qū)域中自球囊釋放的釋放性能(releasingproperty)以及組織轉(zhuǎn)移性(tissuetransferability)，并且已知對藥物的結(jié)晶形式或無定形形式的控制是重要的。鑒于在對血管中狹窄部位進(jìn)行治療時尚不能說相關(guān)領(lǐng)域中的具有涂層的藥物洗脫球囊充分地表現(xiàn)出低毒性和對狹窄抑制率的高效，因此毒性更低且狹窄抑制效果更高的醫(yī)療器械是令人期望的。DEB具有應(yīng)用優(yōu)勢，因?yàn)椴煌贐MS(金屬裸支架)和DES(藥物洗脫支架)，DEB不會在血管中留下任何異物。特別地，盡管在下肢的治療中使用支架不被推薦，但仍存在對DEB的需求。同時，使用DEB時，有下游外周血管發(fā)生栓塞(其由微粒引起)的風(fēng)險。由于外周血管的栓塞可導(dǎo)致因壞死而將下肢截肢的風(fēng)險，因此外周血管的栓塞的緩解在臨床上具有重大意義。BTK(膝下)區(qū)域中的血管位于外周，且該血管的直徑小。因此，栓塞風(fēng)險集中于此，并且需要DEB具有更低的栓塞風(fēng)險。有人假定這不僅與微粒的數(shù)量相關(guān)、還與微粒的尺寸相關(guān)。尺寸越大，微粒分布于與下游外周血管毗鄰的肌肉中的可能性越高。認(rèn)為這會提高栓塞風(fēng)險，以及還認(rèn)為希望微粒的尺寸較小。為了獲得DEB充分的治療效果，重要的是，保持待轉(zhuǎn)移到脈管組織的病變處的藥物濃度以及藥物濃度的經(jīng)時變化。另外，在抑制平滑肌細(xì)胞增殖的初期，脈管組織中需要相對高的藥物濃度，而在不抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長的末期，需要從組織迅速清除藥物。如果DEB在藥物濃度的變化方面能夠?qū)崿F(xiàn)上述兩點(diǎn)，則DEB在療效和安全性方面均能夠提供優(yōu)異的治療效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問題DEB的特征之一在于，當(dāng)球囊擴(kuò)張時在數(shù)分鐘內(nèi)迅速釋放藥物，并且將足夠量的藥物轉(zhuǎn)移到脈管組織。若藥物未被均勻地轉(zhuǎn)移到整個治療病變處，則不能期待能夠在治療過程中對病變處賦予均勻的抑制效果。特別地，由于下肢的血管中的病變的長度比冠狀動脈中長，因此難以在下肢中獲得均勻的療效。解決問題的手段本領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)之一為提供下述藥物涂層以及使用其的醫(yī)療器械，當(dāng)將經(jīng)藥物涂布的醫(yī)療器械遞送至體內(nèi)時，該藥物涂層具有在受病變影響的區(qū)域中血管內(nèi)狹窄抑制效果高的、水不溶性藥物的形態(tài)形式。上述挑戰(zhàn)由下述藥物涂層解決，該藥物涂層具有在患病區(qū)域中血管內(nèi)狹窄抑制效果高的、水不溶性藥物的特定的結(jié)晶形態(tài)的形式。將各方面公開如下。(1)一種藥物涂層，其在基底表面上具有下述形態(tài)的形式，該形態(tài)的形式包含各個水不溶性藥物的晶體分別獨(dú)立具有的、多個帶有長軸的長條體，其中，長條體的長軸在形狀上大體為直線狀、并且長條體的長軸相對于與長條體的長軸相交的基底表面而言形成規(guī)定范圍內(nèi)的角度，優(yōu)選為在45度至135度的范圍內(nèi)的角度。(2)如(1)中所述的藥物涂層，其中長條體的至少遠(yuǎn)端附近是中空的。(3)如(1)或(2)中所述的藥物涂層，其中，與長軸垂直的表面上的長條體的截面形狀為多邊形。(4)一種藥物涂層，其為下述藥物涂層，其中，水不溶性藥物的晶體的扁平長條毛發(fā)樣形狀的(flatlyelongatedhair-likeshape)晶體在基底表面上隨機(jī)層疊，并且其中，某些晶體的長軸具有在形狀上彎曲的部分，并且具有其他形狀的晶體不在同一晶面中混合。(5)如(4)中所述的藥物涂層，其中，水不溶性藥物的晶體的表面被無定形膜覆蓋。(6)一種藥物涂層，其具有水不溶性藥物的結(jié)晶形態(tài)的形式、水不溶性藥物的晶體顆粒規(guī)則地排列在基底表面上，和賦形劑形成的賦形劑顆粒不規(guī)則排列于晶體顆粒之間，其中，賦形劑的分子量小于水不溶性藥物的分子量，每規(guī)定面積的基底中由賦形劑顆粒所占的比例小于由晶體顆粒所占的比例，并且賦形劑顆粒不形成基質(zhì)。(7)如(1)至(6)中任一項(xiàng)所述的藥物涂層，其中，水不溶性藥物為雷帕霉素、紫杉醇、多西他賽或依維莫司。(8)一種醫(yī)療器械，在該醫(yī)療器械的表面上具有如(1)至(7)中任一項(xiàng)所述的藥物涂層，并且當(dāng)向體內(nèi)遞送時，為了被遞送而直徑變小，為了在患部從藥物涂層釋放藥物而直徑變大。(9)用于遞送藥物的方法，包括如下步驟：將該(8)中所述的醫(yī)療器械遞送至管腔的步驟；使在該醫(yī)療器械中設(shè)置的可擴(kuò)寬部位在徑向上擴(kuò)寬的步驟；以及將該可擴(kuò)寬部位所具有的藥物涂層應(yīng)用至該管腔的步驟。發(fā)明的有益效果本發(fā)明可提供一種用于藥物洗脫醫(yī)療器械(drugelutingmedicaldevice)的藥物涂層，其在受病變影響的區(qū)域中的血管內(nèi)狹窄抑制效果高及/或毒性低。本發(fā)明可提供一種用于降低外周血管的栓塞的風(fēng)險的方法，所述方法包括：提供下述醫(yī)療器械，其具有可擴(kuò)張部件，該可擴(kuò)張部件具有藥物涂層，該藥物涂層具有下述結(jié)晶形態(tài)的形式，該結(jié)晶形態(tài)的形式包括在醫(yī)療器械的表面上規(guī)則地排列且尺寸均勻的水不溶性藥物的多個晶體顆粒；將該醫(yī)療器械插入外周血管；使該可擴(kuò)張部件擴(kuò)張；將該藥物涂層壓向血管壁，使得該多個晶體顆粒的至少部分轉(zhuǎn)移至所述血管壁，以及使該可擴(kuò)張部件收縮，使得具有導(dǎo)致外周血管栓塞的尺寸的微粒的產(chǎn)生被遏制。本發(fā)明提供了一種用于治療下肢中外周動脈疾病的方法，所述方法包括：提供醫(yī)療器械，其具有可擴(kuò)張部件，該可擴(kuò)張部件具有藥物涂層，該藥物涂層具有下述結(jié)晶形態(tài)的形式，該結(jié)晶形態(tài)的形式包括在醫(yī)療器械的表面上規(guī)則地排列且尺寸均勻的水不溶性藥物的多個晶體顆粒；將該醫(yī)療器械插入外周血管；使該可擴(kuò)張部件擴(kuò)張；將該藥物涂層壓向血管壁，使得該多個晶體顆粒的至少部分轉(zhuǎn)移至所述血管壁，以及使該可擴(kuò)張部件收縮，使得呈現(xiàn)出下述這樣的藥代動力學(xué)曲線(pharmacokinetics曲線)，其中，血管中的藥物濃度被保持為在高藥物濃度時期抑制平滑肌細(xì)胞增殖，以及在后期的低藥物濃度時期不抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。本發(fā)明提供一種用于抑制血管內(nèi)膜增厚的方法，所述包括：提供醫(yī)療器械，其具有可擴(kuò)張部件，該可擴(kuò)張部件具有藥物涂層，該藥物涂層具有下述結(jié)晶形態(tài)的形式，該結(jié)晶形態(tài)的形式包括在醫(yī)療器械的表面上規(guī)則地排列且尺寸均勻的水不溶性藥物的多個晶體顆粒；將該醫(yī)療器械插入外周血管；使該可擴(kuò)張部件擴(kuò)張；將該藥物涂層壓向血管壁，使得該多個晶體顆粒的至少部分轉(zhuǎn)移至所述血管壁，以及使該可擴(kuò)張部件收縮，使得在狹窄的整體受治療病變處(長病變整體)中，血管內(nèi)膜增厚均勻地受到抑制，從而均勻地引起病變處的通暢率(patentcy)。以下，在本說明書中，“microm”表示微米。附圖說明[圖1A]圖1A至1D為示出實(shí)施例1中制備的藥物涂層的表面的掃描電鏡照片(以下，稱為SEM)的圖。圖1A為對實(shí)施例1中制備的藥物涂層的基底表面觀察到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖1B]圖1B為對實(shí)施例1中制備的基底表面的另一部分觀察到的、晶體的1,000倍放大的SEM照片。[圖1C]圖1C為對實(shí)施例1中制備的基底表面的另一部分觀察到的、晶體的400倍放大的SEM照片。[圖1D]圖1D為在與實(shí)施例1中制備的基底表面垂直的橫截面上觀察到的、晶體的4,000倍放大的SEM照片。[圖2]圖2為示出對實(shí)施例2中制備的藥物涂層的基底表面觀察到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖3A]圖3A為示出對實(shí)施例3中制備的藥物涂層的基底表面觀察到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖3B]圖3B為在與實(shí)施例3中制備的藥物涂層的基底表面垂直的橫截面上觀察到的、晶體的4,000倍放大的SEM照片。[圖4]圖4為示出對實(shí)施例4中制備的藥物涂層的基底表面觀察到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖5]圖5為示出對實(shí)施例5中制備的藥物涂層的基底表面觀察得到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖6A]圖6A為示出對實(shí)施例6中制備的藥物涂層的基底表面觀察到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖6B]圖6B示出對實(shí)施例6中制備的藥物涂層的基底表面的另一部分觀察到的、晶體的400倍放大的SEM照片。[圖7]圖7為示出對比較例1中由INVAtecJAPAN生產(chǎn)的市售的藥物洗脫球囊(IN.PACT)的藥物涂層的基底表面觀察到的、晶體的2,000倍放大的SEM照片。[圖8]圖8為血管內(nèi)狹窄比例(％)的圖，其示出了對豬冠狀動脈內(nèi)的血管內(nèi)狹窄的抑制效果。[圖9A]圖9A為示出實(shí)施例7和比較例3中粒徑為10-25微米的顆粒比例的圖。[圖9B]圖9B為示出實(shí)施例7和比較例3中粒徑為100-900微米的顆粒比例的圖。[圖10]圖10為示出在實(shí)施例9和比較例C6至C9中，對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，在0.02-0.04天(0.5-1小時)至7天的藥物的AUC的圖。[圖11]圖11為示出在實(shí)施例9和比較例C6至C9中，對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，在直至27+1天的藥代動力學(xué)曲線的圖。[圖12]圖12為示出實(shí)施例10和比較例C6-b至C8-b、C10和C11中，對于豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果而言，在第28天的狹窄面積百分?jǐn)?shù)(percentareastenosis)的圖。[圖13]圖13為示出實(shí)施例10、比較例C6-b和C11中，對于豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果而言，在第28天的狹窄面積比例(％)的均勻性的圖。[圖14]圖14為實(shí)施例10的掃描電鏡照片，其示出了均勻的紫杉醇微晶。[圖15]圖15為比較例C6-b(C6-b)的掃描電鏡照片，其示出了不均勻的藥物涂層。[圖16]圖16為示出對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，實(shí)施例9、比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)的藥代動力學(xué)曲線的圖。[圖17]圖17為示出對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，實(shí)施例9、比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)的藥物的AUC的圖。具體實(shí)施方式已經(jīng)確定，當(dāng)向體內(nèi)遞送經(jīng)藥物涂布的醫(yī)療器械時，通過水不溶性藥物的特定的結(jié)晶形式，能夠提供在受病變影響的區(qū)域具有低毒性并且具有血管內(nèi)狹窄抑制效果的藥物涂層。優(yōu)選舉出如下結(jié)晶形式。(1)包含長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式的層具有包含長中空體的晶體的形態(tài)的形式的層為下述這樣的藥物涂層，該藥物涂層中，多個長條體(其具有由水不溶性藥物的晶體形成的長軸)以毛刷狀存在于基底表面上。多個長條體以毛刷狀周向地(circumferentially)排列在基底表面上。長條體中的每個均獨(dú)立存在、具有一定長度，并且長條體的一端(近端)固定于基底表面。長條體不與相鄰的長條體形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，并且彼此不連接。晶體的長軸在形狀上大體為直線狀。該長條體相對于與長軸相交的基底平面形成規(guī)定的角度。該規(guī)定的角度在45度至135度的范圍內(nèi)。該規(guī)定的角度優(yōu)選在70度至110度的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在80度至100度的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，長條體的長軸相對于基底平面形成接近90度的角度。至少在遠(yuǎn)端附近，該長條體是中空的。長條體的橫截面在與長條體的長軸垂直的表面上是中空的。長條體的中空橫截面在與長軸垂直的表面上是多邊形。多面形的例子包括四面形、五面形、和六面形、因而，長條體具有遠(yuǎn)端(或遠(yuǎn)表面)和近端(或近表面)，并且遠(yuǎn)端(或遠(yuǎn)表面)和近端(或近表面)之間的側(cè)表面形成為由多個平面構(gòu)成的長的多面體。結(jié)晶形態(tài)的形式構(gòu)成基底表面上的平面的整體或至少一部分。例如，包括長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式的層為具有圖1至5的SEM照片所示的結(jié)晶形態(tài)的形式的層。例如，具有包含長中空體的晶體的形態(tài)的形式的層的特性如下所述。1)多個長條體(棒)具有獨(dú)立的長軸，并且長條體是中空的。2)長條體具有棒(rod)的形狀。3)長條體具有長軸，并且在許多情況下，其為多面體，其中長條體在與長軸垂直的表面上的橫截面為多邊形。長條體晶體按體積計(jì)占等于或大于50％的晶體為長多面體。多面體的側(cè)表面主要是四面體。某些情況下，長多面體具有多個表面(溝槽)(其由頂點(diǎn)在長軸方向上延伸的凹角形成)。這里，凹角是指，長條體在與長軸垂直的平面上的橫截面上的多邊形的內(nèi)角中的至少一個大于180度角。4)在許多情況下，具有長軸的長條體為長多面體。當(dāng)從與長軸垂直的橫截面上觀察時，該橫截面為多邊形，并且觀察到其為四面形、五面形、六面形。5)具有獨(dú)立的長軸的多個長條體按規(guī)定范圍內(nèi)的角度立成排，優(yōu)選為相對于基底表面為45度至135度的范圍內(nèi)的角度，即，具有獨(dú)立的長軸的多個長條體像樹林一樣大體均勻地立在基底表面。長條體像樹林一樣大體均勻地直立的區(qū)域在基底表面上在周向和軸向上大體均勻地形成。每個獨(dú)立的長條體的相對于基底表面的每個角可以在規(guī)定范圍內(nèi)不同或相同。6)具有獨(dú)立的長軸的每個長條體的一端(近端)固定于基底表面。7)在某些情況下，在基底表面附近的部分，層疊有顆粒狀、短棒狀或短的彎曲狀晶體。存在直接或間接在基底表面上具有長軸的長條體。因此，存在這樣的情況：具有長軸的長條體在層疊體上像樹林那樣直立。8)具有長軸的長條體的軸向上的長度優(yōu)選為5微米至20微米、更優(yōu)選為9微米至11微米、還更優(yōu)選為約10微米。具有長軸的長條體的直徑優(yōu)選為0.01微米至5微米、更優(yōu)選為0.05微米至4微米、還更優(yōu)選為0.1微米至3微米。9)在包含長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式的層的表面上，沒有混合其他形態(tài)的形式(例如，無定形的盤狀形態(tài)的形式)，其中長中空體以等于或大于50體積％、更優(yōu)選為等于或大于70體積％的量存在，并且以1)至7)的結(jié)晶形態(tài)的形式存在。更優(yōu)選地，幾乎所有的長中空體為7)的結(jié)晶形態(tài)的形式。10)在長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式中，在包含構(gòu)成晶體的水不溶性藥物的藥物涂層中可存在其他化合物。這種情況下，上述化合物以分布在多個水不溶性藥物的晶體(長條體)之間的空間中的狀態(tài)存在，其中，該水不溶性藥物像樹林一樣立在球囊基底表面上。在這種情況中，在構(gòu)成藥物涂層的材料的比例中，水不溶性藥物的晶體占據(jù)比其他化合物多得多的體積。11)在長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式中，構(gòu)成晶體的水不溶性藥物存在于球囊基底表面上。在包含構(gòu)成晶體的水不溶性藥物的球囊基底表面的藥物涂層中，沒有通過賦形劑形成基質(zhì)。因而，構(gòu)成晶體的水不溶性藥物不附著于基質(zhì)材料。構(gòu)成晶體的水不溶性藥物也沒有埋入基質(zhì)材料中。12)在長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式中，藥物涂層可包含規(guī)則地排列在基底表面上的水不溶性藥物的晶體顆粒，和不規(guī)則排列于晶體顆粒之間的、賦形劑形成的賦形劑顆粒。這種情況下，賦形劑的分子量小于水不溶性藥物的分子量。因而，每規(guī)定面積的基底中由賦形劑顆粒所占的比例小于由晶體顆粒所占的比例，并且賦形劑顆粒不形成基質(zhì)。這里，水不溶性藥物的晶體顆?？梢允情L條體之一，并且因?yàn)橘x形劑顆粒以遠(yuǎn)小于水不溶性藥物的晶體顆粒的狀態(tài)存在，且分布在水不溶性藥物的晶體顆粒之間，因此存在在SEM照片中觀察不到賦形劑顆粒的情況。(2)包含扁平毛發(fā)樣形狀的結(jié)晶形態(tài)的形式的層扁平毛發(fā)樣形狀的結(jié)晶形態(tài)的形式(下文中將會說明)至少占據(jù)藥物涂層的一部分(包括無定形形式)，即占據(jù)等于或大于50體積％、等于或大于80體積％、(等于或大于50體積％作為結(jié)晶形式，更優(yōu)選為等于或大于70體積％)、還更優(yōu)選為接近100體積％。當(dāng)占據(jù)接近100體積％的情況下，其處于多個結(jié)晶形態(tài)的形式?jīng)]有混合的狀態(tài)，并且僅存在單個結(jié)晶形態(tài)的形式。包含扁平毛發(fā)樣形狀的結(jié)晶形態(tài)的形式的層為下述這樣的藥物涂層，其中水不溶性藥物的晶體的扁平長條毛發(fā)樣形狀的晶體在基底表面上隨機(jī)層疊，并且其中，某些晶體具有在形狀上彎曲的部分，并且具有其他形態(tài)的形式的晶體不在同一晶面中混合。在存在無定形層和晶體層的情況下，“不在同一晶面”是指無定形膜存在于晶體層上。例如，包含扁平毛發(fā)樣形狀的結(jié)晶形態(tài)的形式的層為具有圖6A中所示的實(shí)施例6的結(jié)晶形式。例如，具有包含扁平毛發(fā)樣形狀的結(jié)晶形態(tài)的形式的層的特性如下所述。1)具有長軸的毛發(fā)樣形狀晶體具有在多個寬度方向上扁平連接的形狀，其不是中空的，并且具有錐形。2)毛發(fā)樣形狀晶體的連接形狀為在基底表面上隨機(jī)地層疊。長軸以沿基底表面傾斜的狀態(tài)存在。3)某些晶體具有在形狀上彎曲的部分。4)類似頭發(fā)狀的晶體的長軸方向上的長度優(yōu)選為10微米至100微米、更優(yōu)選為約20微米，并且在許多情況下比長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式的長度更長。(3)包含如下形態(tài)的形式的層，該形態(tài)的形式中，無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面上該層為這樣的藥物涂層，其中，扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面被無定形膜覆蓋。該包含無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面上的形態(tài)的形式的層(其中，無定形膜的層存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體上)由兩層形成，一層為晶體另一層為無定形膜。例如，包含無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面上的形態(tài)的形式的層為具有圖6B所示的實(shí)施例6的結(jié)晶形式的層。具體而言，在某一平面(存在晶體/無定形膜的平面)上，至少部分地存在某一結(jié)晶形式，或者某一結(jié)晶形式以等于或大于50體積％的量、或等于或大于80體積％的量存在(等于或大于50體積％作為結(jié)晶形式，更優(yōu)選為等于或大于70體積％)，還更優(yōu)選的是多個結(jié)晶形式?jīng)]有混合，并且無定形膜能夠存在于某一平面的外側(cè)。當(dāng)將基底表面被藥物涂布的醫(yī)療器械作為藥物涂層向體內(nèi)遞送時，長中空體的形態(tài)的形式的晶體層、扁平毛發(fā)樣形狀的形態(tài)的形式的晶體層、以及無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面上的形態(tài)的形式具有低毒性和高的血管內(nèi)狹窄抑制效果。雖然不起限定作用，但可認(rèn)為其原因是，當(dāng)具有某種結(jié)晶形式的藥物被轉(zhuǎn)移進(jìn)組織后，藥物在組織中的溶解性和駐留性(retentivity)受到影響。例如，在無定形形式的情況下，由于溶解度高，即便是將藥物轉(zhuǎn)移到組織內(nèi)時，其仍立即流入血流。因而，在組織中的駐留性低，因此不能獲得優(yōu)異的狹窄抑制效果。另一方面，具有上述特定的結(jié)晶形式的水不溶性藥物能夠有效地發(fā)揮作用從而抑制狹窄，這是因?yàn)椋?dāng)藥物被轉(zhuǎn)移到組織內(nèi)時，一個單元的晶體變小，因而，藥物向組織內(nèi)的滲透性及其溶解性優(yōu)異。另外還認(rèn)為，由于在組織中以大塊殘留的藥物的量小，因此毒性低。特別地，包含長中空體的結(jié)晶形態(tài)的形式的層為多個具有長軸的大體均勻的長條體，并且是規(guī)則地在基底表面上基本均勻地立成排的形態(tài)的形式。因而，轉(zhuǎn)移到組織內(nèi)的晶體具有約10微米的小尺寸(長軸方向上的長度)。由于這個原因，藥物均勻地作用于受病變影響的區(qū)域，并且組織穿透性增加。另外，據(jù)認(rèn)為，由于所轉(zhuǎn)移的晶體的尺寸小，因此過量的藥物不會在患病區(qū)域殘留過長的時間，并且不表達(dá)出毒性，且可表現(xiàn)出高的狹窄抑制效果。對于任意的結(jié)晶形式，如上述結(jié)晶形式(1)至(3)所舉出的那些而言，在醫(yī)療器械的表面上規(guī)則排列且尺寸均勻的水不溶性藥物的多個晶體顆?？砂鄠€以一定角度從基底突出的高長徑比紫杉醇晶體，該角度優(yōu)選為相對于基底為至少20度至90度。藥物晶體可以是具有中空晶體慣態(tài)、或針狀晶體慣態(tài)的多個高長徑比紫杉醇晶體?！案唛L徑比”慣態(tài)是指這樣的晶體慣態(tài)，其具有主尺寸長度(majordimensionlength)和次尺寸長度(minordimensionlength)，該主尺寸長度實(shí)質(zhì)上長于(如約比次尺寸長度長4倍)次尺寸長度。水不溶性藥物水不溶性藥物是指在水中不溶或溶解性差的藥物，具體而言，其于pH5至8下在水中的溶解度小于5mg/mL。該溶解度可小于1mg/mL，并且進(jìn)一步可小于0.1mg/mL。水不溶性藥物包括脂溶性藥物。一些優(yōu)選的水不溶性藥物的例子包括：免疫抑制藥，如包括環(huán)孢菌素的環(huán)孢菌素類；免疫活性藥，如雷帕霉素；抗癌藥，如紫杉醇；抗病毒藥或抗菌藥；抗腫瘤組織藥；鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥；抗生素藥；抗癲癇藥；抗焦慮藥；抗麻痹藥；拮抗藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥；抗膽堿能藥和膽堿能藥；抗毒蕈堿藥和毒蕈堿藥；抗腎上腺藥；抗心律失常藥；抗高血壓；激素藥和營養(yǎng)補(bǔ)充劑。水不溶性藥物優(yōu)選為選自由雷帕霉素、紫杉醇、多西他賽和依維莫司組成的組中的至少一種。在本說明書中，雷帕霉素、紫杉醇、多西他賽和依維莫司包括它們的類似物及/或衍生物，只要它們具有相似的藥物療效即可。例如，紫杉醇為多西他賽的類似物。雷帕霉素是依維莫司的類似物。其中，更優(yōu)選紫杉醇。水不溶性藥物可進(jìn)一步包含賦形劑、賦形劑沒有限制，只要其為藥學(xué)上可接受的即可，其例子包括水溶性聚合物、糖、造影劑、檸檬酸酯、氨基酸酯、短鏈單羧酸的甘油酯、藥學(xué)上可接受的鹽、表面活性劑等。對賦形劑和水不溶性藥物的賦形劑的比例沒有限制，具體而言，賦形劑/水不溶性藥物的比例在0.5至4.0(mol/mol)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1.0至3.2(mol/mol)的范圍內(nèi)。賦形劑可以是氨基酸酯、優(yōu)選為絲氨酸乙酯，水不溶性藥物為紫杉醇。用于制備結(jié)晶性層的方法通過將水不溶性藥物溶解在溶劑中，從而制備涂布溶液。將該涂布溶液涂布在擴(kuò)寬了的球囊上，以使得涂布溶液的溶劑緩慢揮發(fā)。然后，在將涂層干燥后，使球囊收縮，由此制備具有晶體層的藥物涂層。對所用的溶劑沒有特別限定，可舉出四氫呋喃，乙醇，甘油(也稱為丙三醇或丙烷-1,2,3-三醇)，丙酮，甲醇，二氯甲烷，己烷，乙酸乙酯和水。其中，將四氫呋喃、乙醇、丙酮和水混合的混合溶劑使優(yōu)選的。通過使用涂布裝置將涂布溶液涂布在醫(yī)療器械(例如醫(yī)療器械，例如球囊導(dǎo)管等)的表面。涂布裝置具有電機(jī)、平臺、和分配管。電機(jī)與固定于該醫(yī)療器械的近端的旋轉(zhuǎn)部件連接。醫(yī)療器械安裝在旋轉(zhuǎn)部件上，并且構(gòu)成為繞其長軸旋轉(zhuǎn)。該醫(yī)療器械以使得該醫(yī)療器械能夠在該平臺上旋轉(zhuǎn)的方式被該平臺支承。用該分配管將涂布溶液涂布在醫(yī)療器械的表面上。分配管具有中空的管狀結(jié)構(gòu)，并且在遠(yuǎn)端具有開口。分配管的遠(yuǎn)端部分的側(cè)部(lateralpart)設(shè)置為接觸醫(yī)療器械的表面，并且涂布溶液從該遠(yuǎn)端開口被涂布在醫(yī)療器械的表面。在與分配涂布溶液的方向相對的方向(反方向)上，醫(yī)療器械繞長軸旋轉(zhuǎn)。分配管沿醫(yī)療器械的長軸平移，從而將涂布溶液涂布在醫(yī)療器械上。對涂布在醫(yī)療器械的表面上的涂布溶液進(jìn)行干燥從而形成涂層。使醫(yī)療器械(球囊導(dǎo)管)在10至200rpm下旋轉(zhuǎn)、優(yōu)選為30至180rpm、更優(yōu)選為50至150rpm。在0.01至2mm/秒，優(yōu)選為0.03至1.5mm/秒、更優(yōu)選為0.05至1.0mm/秒下進(jìn)行平移運(yùn)動。形成了涂層的醫(yī)療器械(球囊導(dǎo)管)的部位在橫截面上為圓形、或環(huán)形，并且其直徑為1至10mm，優(yōu)選為2至7mm。在0.01至1.5微升/秒，優(yōu)選為0.01至1.0微升/秒、更優(yōu)選為0.03至0.8微升/秒下進(jìn)行涂布溶液在醫(yī)療器械的表面上的分配。醫(yī)療器械醫(yī)療器械可在基底的表面上具有直接涂布的、或者介由預(yù)處理層(如底層(primerlayer))涂布的藥物涂層。藥物涂層以0.1微克/mm2至10微克/mm2、優(yōu)選為0.5微克/mm2至5微克/mm2、更優(yōu)選為0.5微克/mm2至3.5微克/mm2，還更優(yōu)選為1.0微克/mm2至3.0微克/mm2的密度含有藥物，但并非特別限定于此。基底的形狀和材料沒有特別限定?？蓪⒔饘俸蜆渲米鞑牧稀２牧峡梢允悄?、板、線棒、和不規(guī)則形狀的材料中的任一種，并且可以是顆粒狀的。對所用的醫(yī)療器械沒有限定?？墒褂萌魏慰梢种苹蚩刹迦氲尼t(yī)療器械。優(yōu)選下述這樣的醫(yī)療器械，其是長的、并且能夠以縮小的直徑在非擴(kuò)寬的狀態(tài)下在諸如血管的體腔內(nèi)進(jìn)行遞送，以及在諸如血管或組織的部位能夠在周向上在直徑上變大，從而將藥物層藥物涂層釋放。因而，在將要被遞送時直徑縮小、且將要向患病部位涂布時直徑變大的醫(yī)療器械為具有擴(kuò)寬部的醫(yī)療器械。在該擴(kuò)寬部的至少一部分表面上設(shè)置藥物涂層。即，藥物至少涂布在擴(kuò)寬部的外表面上。醫(yī)療器械的擴(kuò)寬部的材料優(yōu)選為具有一定程度的柔性、一定程度的硬度的材料，以使得當(dāng)醫(yī)療器械到達(dá)血管或組織時，通過擴(kuò)寬而能夠?qū)⑺幬飶谋砻嫔系乃幬锿繉俞尫?。具體而言，醫(yī)療器械由金屬或樹脂構(gòu)成，并且設(shè)置有藥物涂層的擴(kuò)寬部的表面優(yōu)選由樹脂構(gòu)成。構(gòu)成擴(kuò)寬部的表面的樹脂沒有特別限定，并且其優(yōu)選的例子包括聚酰胺。即，涂布有藥物的醫(yī)療器械的擴(kuò)寬部的表面的至少一部分為聚酰胺。聚酰胺的例子沒有特別限定，只要其是具有酰胺鍵的聚合物即可，包括：均聚物，如聚己二酰丁二胺(尼龍46)、聚己內(nèi)酰胺(尼龍6)、聚己二酰己二胺(尼龍66)、聚癸二酰己二胺(尼龍610)、聚十二烷二酰己二胺(尼龍612)、聚十一內(nèi)酰胺(尼龍11)，聚十二內(nèi)酰胺(尼龍12)；共聚物，如己內(nèi)酰胺/月桂基內(nèi)酰胺共聚物(尼龍6/12)、己內(nèi)酰胺/氨基十一烷酸共聚物(尼龍6/11)、己內(nèi)酰胺/ω-氨基氨基壬酸共聚物(尼龍6/9)、己內(nèi)酰胺/己二酸己二胺共聚物(尼龍6/66)；以及芳香族聚酰胺，如己二酸和間苯二胺的共聚物、六亞甲基二胺和間苯二甲酸、對苯二甲酸的共聚物。另外，可將聚酰胺彈性體用作用于醫(yī)療器械的基底材料，該聚酰胺彈性體為這樣的共聚物，該共聚物中尼龍6、尼龍66、尼龍11或尼龍12為硬段，聚亞烷基二醇、聚醚或脂肪族聚酯為軟段。聚酰胺可單獨(dú)使用、或者可將其兩種以上并用。具體而言，作為具有擴(kuò)寬部的醫(yī)療器械，可舉出具有擴(kuò)寬部(支架)或擴(kuò)寬部(球囊)的長導(dǎo)管。在一個實(shí)施方式的球囊中，優(yōu)選地，藥物涂層在擴(kuò)寬時形成在表面上，然后球囊被包裹(折疊)、插入血管、體腔等內(nèi)，遞送到組織或受病變影響的區(qū)域，并在該受病變影響的區(qū)域直徑變大，然后將藥物釋放。治療下肢外周動脈疾病的方法如上所述，提供DEB形式的醫(yī)療器械，該DEB具有可擴(kuò)張部件(例如，球囊)，該可擴(kuò)張部件具有藥物涂層，該藥物涂層具有包含在醫(yī)療器械的表面上規(guī)則地排列且尺寸均勻的水不溶性藥物的多個晶體顆粒。將醫(yī)療器械經(jīng)由在動脈中切出的切入點(diǎn)(accesspoint)的切口而插入外周血管?？稍跇飫用}或股動脈內(nèi)切出切入點(diǎn)，其分別被稱為橈動脈入路或股動脈入路。使用其他如導(dǎo)絲和導(dǎo)管的醫(yī)療器械，將該醫(yī)療器械經(jīng)切入點(diǎn)引入到待治療的下肢中的外周動脈疾病的病變處。當(dāng)該醫(yī)療器械被置于靠近病變處時，利用流體使可擴(kuò)張部件擴(kuò)寬并擴(kuò)張。可擴(kuò)張部件的表面的藥物涂層接觸并被壓在血管的壁上。藥物迅速地從該可擴(kuò)張部件的表面釋放，并且多個晶體顆粒中的至少一部分被轉(zhuǎn)移到血管的脈管組織。使可擴(kuò)張部件收縮，并將醫(yī)療器械從血管中拔出。通過使用本文說明的醫(yī)療器械，提供治療下肢中外周動脈疾病的方法。外周動脈疾病的病變處由動脈硬化形成，動脈硬化由于/伴隨年齡增上、感染、糖尿病等而在下肢的血管(動脈)中產(chǎn)生。如本文所述，表明在病變處產(chǎn)生的微粒的尺寸足夠小，以及，具有導(dǎo)致外周血管栓塞的尺寸的、較大微粒的產(chǎn)生被遏制。認(rèn)為這是由于紫杉醇的晶體顆粒在球囊的表面上的藥物涂層中均勻排列并且尺寸一致。這表明，與通過其他方式生產(chǎn)的DEB相比，本文所述的DEB由于在與下游外周血管相鄰的肌肉中較少地分布微粒，因此能夠降低外周栓塞的風(fēng)險。這已被展示于利用豬下肢來驗(yàn)證微粒對與下游外周血管毗鄰的肌肉的作用的實(shí)驗(yàn)中。如在本文中說明的，通過使用DEB來提供藥代動力學(xué)曲線(PK曲線(PK曲線))。該P(yáng)K曲線通過微米尺寸的均勻的紫杉醇晶體顆粒來實(shí)現(xiàn)。在球囊擴(kuò)寬后至第七天的組織中的高藥物濃度影響平滑肌細(xì)胞增殖。此后，從組織的迅速清除不會抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。在療效和安全性方面，該DEB均提供了更好的結(jié)果。即，本文公開的DEB不會對血管重塑產(chǎn)生影響，這降低了后期血栓形成的風(fēng)險。盡管雙重抗血小板治療(DAPT)強(qiáng)烈地抑制狹窄，但預(yù)計(jì)限于4周內(nèi)與無藥物涂布的球囊能夠提供的程度相同。該P(yáng)K曲線包括在球囊擴(kuò)寬后第0.04天(60分鐘)至7天的藥物的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)，至少為200ng天/mg組織，第7天的組織中的藥物濃度為5ng/mg組織至40ng/mg，更優(yōu)選為9ng/mg組織至40ng/mg組織；第28天的組織中的藥物濃度為0.5ng/mg組織至3ng/mg組織；從第0.04天至第1天的藥物的減少率最多為50％。如本文所述，表明在整個受治療的病變處(在長病變整體)，DEB提供了血管內(nèi)膜增厚的均勻的抑制效果。該長的病變處由例如縱向長度為4cm至20cm的范圍內(nèi)的球囊導(dǎo)管來治療。這通過紫杉醇的微晶在球囊的表面上均勻地排列且尺寸均一來實(shí)現(xiàn)。另外，在被遞送到待處理的病變處的過程中，能夠在不從球囊的表面脫離的情況下遞送紫杉醇的微晶?？墒笵EB在待處理的病變處擴(kuò)張，同時保持藥物涂層的均勻性(多個晶體的規(guī)則排列且尺寸均一)，直至擴(kuò)寬。這就是為何DEB能夠均勻地向整個病變處遞送藥物(如紫杉醇)。均勻排列的紫杉醇晶體的尺寸沒有特別限定。晶體尺寸可以是例如在0.5微米至5微米的范圍內(nèi)，也可以是在5微米至30微米的范圍內(nèi)。1、一種水不溶性藥物，所述水不溶性藥物用于治療下肢的外周動脈疾病，其中，所述水不溶性藥物具有結(jié)晶形態(tài)的形式，并且其中，多個晶體顆粒在具有可擴(kuò)張部件的醫(yī)療器械的表面上的藥物涂層中規(guī)則地排列且尺寸均勻，其中，其中，藥代動力學(xué)情況呈現(xiàn)為：在受治療的血管中的藥物濃度被保持為在高藥物濃度時期能抑制平滑肌細(xì)胞增殖，以及在隨后的低藥物濃度時期不抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。2、如1所述的水不溶性藥物，其中，治療包括：將所述醫(yī)療器械插入外周血管，使所述可擴(kuò)張部件擴(kuò)張，將所述藥物涂層壓向血管壁，使得所述多個晶體的至少部分轉(zhuǎn)移至所述血管壁，以及使所述可擴(kuò)張部件收縮。3、如1或2所述的水不溶性藥物，其中，所述多個晶體顆粒的每個均具有長條體，所述長條體具有長軸，所述長軸在形狀上大體為直線狀、并且相對于與所述長條體的所述長軸相交的所述可擴(kuò)張部件的表面形成規(guī)定范圍內(nèi)的角度。4、如3所述的水不溶性藥物，其中，相對于所述可擴(kuò)張部件的所述表面的所述規(guī)定范圍是：相對于與所述長條體的所述長軸相交的所述可擴(kuò)張部件的表面而言在45度至135度的范圍內(nèi)。5、如2、3或4所述的水不溶性藥物，其中，所述長條體的至少遠(yuǎn)端附近是中空的。6、如2至5中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，與所述長軸垂直的所述長條體的截面形狀為多邊形。7、如1至6中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，所述藥物涂層包含多個具有針狀晶體慣態(tài)的高長徑比紫杉醇晶體。8、如1至7中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，具有包括所述水不溶性藥物的多個晶體顆粒的結(jié)晶形態(tài)的形式的藥物涂層包含賦形劑顆粒，所述賦形劑顆粒由不規(guī)則排列于晶體顆粒之間的賦形劑形成；優(yōu)選地，其中，所述賦形劑的分子量小于所述水不溶性藥物的分子量，每規(guī)定面積的基底中由所述賦形劑顆粒所占的比例小于由所述晶體顆粒所占的比例，并且所述賦形劑顆粒不形成基質(zhì)。9、如1至8中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，所述水不溶性藥物選自由紫杉醇、雷帕霉素、多西他賽和依維莫司組成的組。10、如1至9中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，在下游外周血管毗鄰的肌肉中分布有低水平的所述晶體顆粒。11、如1至10中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，治療性用途還包括恢復(fù)血管內(nèi)壁中的內(nèi)皮。12、如1至11中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，所述藥代動力學(xué)情況被定義為包括：球囊膨脹后第0.04天(60分鐘)至第7天、靶標(biāo)病變的組織中的藥物的AUC為至少200ng天/mg組織。13、如1至12中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，所述藥代動力學(xué)情況被定義為包括：靶標(biāo)病變的組織中的藥物濃度在第7天為5ng/mg組織至40ng/mg組織。14、如1至13中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，所述藥代動力學(xué)情況被定義為包括：靶標(biāo)病變的組織中的藥物濃度在第28天為0.5ng/mg組織至3ng/mg組織。15、如1至14中任一項(xiàng)所述的水不溶性藥物，其中，所所述藥代動力學(xué)情況被定義為包括：從第0.04天至第1天藥物的減少率為至多50％。實(shí)施例以下，將說明實(shí)施例和比較例，但實(shí)施方式不限于這些例子。A.藥物洗脫球囊的制造或制備，或無藥物涂布球囊的制備實(shí)施例1(1)涂布溶液1的制備稱取L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(CASNo.26348-61-8)(56mg)和紫杉醇(CASNo.33069-62-4)(134.4mg)。分別向其中添加無水乙醇(1.2mL)、四氫呋喃(1.6mL)，和RO(反滲透)膜處理水(以下，稱為RO水)(0.4mL)并溶解，從而制備涂布溶液1。(2)藥物在球囊上的涂布準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。將涂布溶液1涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，使在最遠(yuǎn)端具有開口的分配管在橫向上水平移動，并將其置于球囊的表面上。使分配管的側(cè)面的至少一部分沿球囊的表面接觸并配置。在使分配管的側(cè)面的至少一部分與球囊的表面保持接觸的同時，從分配管的最遠(yuǎn)端的開口分配涂布溶液。在此狀態(tài)下，在與從遠(yuǎn)端開口分配涂布溶液的方向相對的方向(反方向)上，使球囊繞長軸旋轉(zhuǎn)。調(diào)整分配管沿縱軸的平移運(yùn)動，以及球囊的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動，在與旋轉(zhuǎn)開始的同時，以0.053微升/秒的速度將涂布溶液分配在球囊的表面上，從而進(jìn)行球囊的涂布。接著，將涂布層進(jìn)行干燥，從而制作藥物洗脫球囊。實(shí)施例2(1)涂布溶液2的制備稱取L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(70mg)和紫杉醇(180mg)。分別向其中添加無水乙醇(1.5mL)、丙酮(2.0mL)、四氫呋喃(0.5mL)，和RO水(1mL)并溶解，從而制備涂布溶液2。(2)藥物在球囊上的涂布準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行涂布，但不同之處在于，以0.088微升/秒的速度將涂布溶液分配在球囊的表面上。接著，將涂布層進(jìn)行干燥，從而制作藥物洗脫球囊。實(shí)施例3(1)涂布溶液3的制備稱取L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(70mg)和紫杉醇(168mg)。分別向其中添加無水乙醇(1.5mL)、四氫呋喃(1.5mL)，和RO水(1mL)并溶解，從而制備涂布溶液3。(2)藥物在球囊上的涂布準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。將涂布溶液3涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行涂布，但不同之處在于，以0.101微升/秒的速度將涂布溶液分配在球囊的表面上。接著，將涂布層進(jìn)行干燥，從而制作藥物洗脫球囊。實(shí)施例4(1)涂布溶液4的制備稱取L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(70mg)和紫杉醇(180mg)。分別向其中添加無水乙醇(1.75mL)、四氫呋喃(1.5mL)和RO水(0.75mL)并溶解，從而制備涂布溶液4。(2)藥物在球囊上的涂布準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。將涂布溶液4涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行涂布，但不同之處在于，以0.092微升/秒的速度將涂布溶液分配在球囊的表面上。接著，將涂布層進(jìn)行干燥，從而制作藥物洗脫球囊。實(shí)施例5(1)涂布溶液5的制備稱取L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽(CASNo.32213-95-9)(37.8mg)和紫杉醇(81mg)。分別向其中添加無水乙醇(0.75mL)、四氫呋喃(0.96mL)和RO水(0.27mL)并溶解，從而制備涂布溶液5。(2)藥物在球囊上的涂布準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。將涂布溶液5涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行涂布，但不同之處在于，以0.055微升/秒的速度將涂布溶液分配在球囊的表面上。接著，將涂布層進(jìn)行干燥，從而制作藥物洗脫球囊。實(shí)施例6(1)涂布溶液6的制備稱取L-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(56mg)和紫杉醇134.4mg)。分別向其中添加無水乙醇(0.4mL)、四氫呋喃(2.4mL)和RO水(0.4mL)并溶解，從而制備涂布溶液6。(2)藥物在球囊上的涂布準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。將涂布溶液6涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行涂布，但不同之處在于，以0.053微升/秒的速度將涂布溶液分配在球囊的表面上。接著，將涂布層進(jìn)行干燥，從而制作藥物洗脫球囊。比較例1提供IN.PACT(R)(由INVAtecJAPAN生產(chǎn)，InterventionalCardiology，58(11)，2011，1105-1109)，其為市售的包含紫杉醇和脲賦形劑的藥物洗脫球囊導(dǎo)管。比較例1中的球囊為表面上涂布有紫杉醇的藥物洗脫球囊。比較例2準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。比較例2的球囊為表面上沒有涂布藥物的無藥物涂布球囊。B.涂布在球囊上的紫杉醇的量的測定對于實(shí)施例1至6中的藥物洗脫球囊，根據(jù)如下步驟測定涂布在球囊上的紫杉醇的量。1.方法在將制備的藥物洗脫球囊浸漬在甲醇溶液中之后，用振動裝置將其振動10分鐘，然后對涂布在球囊上的紫杉醇進(jìn)行提取。使用紫外可見光分光光度計(jì)通過高效液相色譜測定提取了紫杉醇的甲醇溶液在227nm處的吸收，從而確定每個球囊的紫杉醇的量([微克/球囊])。另外，從所得紫杉醇的量和球囊表面積來計(jì)算單位面積的球囊的紫杉醇的量([微克/mm2])。2.結(jié)果表1示出了所得結(jié)果。另外，在表1中，“球囊表面積”表示當(dāng)球囊擴(kuò)寬后的表面積(單位為mm2)，“球囊上PTX的量”中的“每個球囊”表示每一個球囊的紫杉醇的量(單位：微克/球囊)，“球囊上PTX的量”中的“每單位面積”表示每1mm2的球囊的表面積的紫杉醇的量(單位：微克/mm2)。如表1所示，在實(shí)施例1至6中，涂布在球囊上的紫杉醇的量均為約3微克/mm2，因此能夠在球囊表面上涂布目標(biāo)量的紫杉醇。[表1]C.通過掃描電鏡(SEM)觀察藥物洗脫球囊的藥物涂層1.方法將實(shí)施例1至5和實(shí)施例6中的藥物洗脫球囊干燥，在將干燥的藥物洗脫球囊切成適當(dāng)?shù)某叽绾螅瑢⑵渲糜诨?，并在上面進(jìn)行鉑沉積。另外，以同樣的方式，將比較例1中的由INVAtecJAPAN生產(chǎn)的市售的藥物洗脫球囊(IN.PACT)也切割成適當(dāng)尺寸，之后將其置于基座上，并在上面進(jìn)行鉑沉積。用掃描電鏡(SEM)觀察這些進(jìn)行了鉑沉積的樣品的藥物涂層的表面和內(nèi)部。2.結(jié)果在實(shí)施例的藥物涂層中，觀察到具有長中空體的形態(tài)的形式、扁平毛發(fā)樣形狀的形態(tài)的形式、和無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面上的形態(tài)的形式的晶體層。獲得了圖1至6所示的SEM照片。圖1至5為實(shí)施例1至5的SEM照片，其示出了包括長中空體的形態(tài)的形式的層，并且可知長度為約10微米的均勻的、長中空體的紫杉醇晶體均勻地形成在球囊表面上。這些長中空體的紫杉醇晶體具有長軸，并且具有長軸的長條體(約10微米)以在與球囊表面大體垂直的方向上形成。長條體的直徑為約2微米。另外，在與長軸垂直的表面上的長條體的橫截面為多邊形。該多邊形為例如四邊形的多邊形。另外，這些大體均勻的紫杉醇的長中空體以同樣的形態(tài)的形式(結(jié)構(gòu)和形狀)在球囊的整個表面上均勻且致密(以同一密度)地形成。另一方面，實(shí)施例6中圖6A和圖6B的SEM照片示出了包括扁平毛發(fā)樣形狀的的形態(tài)的形式、以及無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體(其為紫杉醇扁平長條毛發(fā)樣形狀的晶體)的表面上的形態(tài)的形式的層。這些晶體中的許多具有等于或大于20微米這樣的相當(dāng)大的尺寸，并且長軸處于在球囊表面傾斜的狀態(tài)(圖6A)。另外，如圖6B所示，存在這樣的區(qū)域，其中具有扁平毛發(fā)樣形狀的形態(tài)的形式的層的上部被無定形膜覆蓋。在該區(qū)域中，層具有無定形膜的層存在于扁平晶體結(jié)構(gòu)上的形態(tài)的形式，形成了晶體和無定形膜的兩個層，并且無定形膜存在于扁平毛發(fā)樣形狀的晶體的表面上。.比較例1中的圖7為由INVAtecJAPAN生產(chǎn)的市售的藥物洗脫球囊(IN.PACT)的藥物涂層的SEM照片。其中，無定形材料和晶體在同一平面中混合。據(jù)觀察，它們中的大多數(shù)大體為無定形，并且針狀晶體部分地混合在同一平面內(nèi)。D.豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果以及對血管重塑的效果對于實(shí)施例1和6、比較例1(C1：市售的球囊)和比較例2(C2：無藥物涂布球囊)而言，根據(jù)如下步驟評價豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果以及對血管重塑的效果1.方法(1)通過8Fr套管將利用導(dǎo)絲將導(dǎo)管插入，并在X射線熒光透視下引導(dǎo)到左右冠狀動脈開口部。(2)對每個冠狀動脈進(jìn)行血管造影(冠狀動脈：左冠狀動脈前降支(LAD)、右冠狀動脈(RCA)和左冠狀動脈回旋支(LCX))，利用QCA軟件對通過血管造影得到的冠狀動脈的直徑進(jìn)行測定。(3)選擇這樣的點(diǎn)位，其中支架的直徑相對于血管直徑為1.2倍，藥物洗脫球囊的直徑相對于血管直徑為1.3倍，進(jìn)行支架放置之后的工作。(4)在延伸30秒以使得所選擇的冠狀動脈中的BMS(金屬裸支架)支架(支架直徑3mmx長度15mm)直徑相對于血管直徑為1.2倍之后，將用于支架放置的球囊導(dǎo)管移除。在支架放置點(diǎn)位處，在將實(shí)施例1和6及比較例1和2中制備的具有藥物涂層的藥物洗脫球囊(球囊直徑3mmx長度20mm)擴(kuò)寬1分鐘以使得其直徑相對于血管直徑為1.3倍之后，將球囊導(dǎo)管移除。(5)在將藥物洗脫球囊擴(kuò)寬后，將導(dǎo)管和套管移除。在將頸動脈的中央部結(jié)扎之后，利用縫合線將頸部區(qū)域的切口開口的肌肉的裂口縫合，并通過縫合用手術(shù)吻合器將皮膚縫合。(6)球囊擴(kuò)寬后28天，進(jìn)行尸檢。血管內(nèi)狹窄比例的計(jì)算方法根據(jù)如下步驟，計(jì)算血管內(nèi)狹窄比例。通過徠卡顯微鏡和病理成像系統(tǒng)獲得血管照片。通過這些照片，測定支架的外部彈性薄板面積的內(nèi)部面積、內(nèi)部彈性薄板面積、管腔的內(nèi)部面積、支架的內(nèi)部面積。狹窄面積比例(％)通過“狹窄面積比例＝(新生內(nèi)膜區(qū)域/內(nèi)部彈性薄板面積)x100”來計(jì)算。纖維蛋白(纖維蛋白)含量的計(jì)算方法，纖維蛋白含量得分(FibrinContentScore)按照Suzuki等的方法(SuzukiY.，等，Stent-baseddeliveryofsirolimusreducesneointimalformationinaprocinecoronarymodel.Circulation2001；1188-93)，在血管的所有周圍部分中進(jìn)行纖維蛋白含量的評價。.纖維蛋白含量的得分的內(nèi)容如下。得分1：觀察到了位于血管中的纖維蛋白，或者，纖維蛋白中等程度地沉積在支架的支桿(strut)附近能夠觀察到的血管的所有周圍部分的小于25％的區(qū)域中。得分2：纖維蛋白中等程度地沉積在可觀察到的血管的所有周圍部分的大于25％的區(qū)域中，或者纖維蛋白嚴(yán)重地沉積在在支桿和支桿附近之間能夠觀察到的血管的所有周圍部分的小于25％的區(qū)域中。得分3：纖維蛋白嚴(yán)重地沉積在可觀察到的血管的所有周圍部分的大于25％的區(qū)域中。另外，對于每個血管，所有得分均通過計(jì)算三個位置的平均值而得到，即對于支架放置點(diǎn)位而言的近端位置、中間位置、和遠(yuǎn)端位置。內(nèi)皮化得分計(jì)算方法，內(nèi)皮化得分內(nèi)皮化得分的內(nèi)容如下所述得分1：可觀察到的脈管管腔的所有外周部分的至多25％被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋得分2：可觀察到的脈管管腔的所有外周部分的25％至75％被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋得分3：可觀察到的脈管管腔的所有外周部分的等于或大于75％被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋另外，對于每個血管，所有得分均通過計(jì)算三個位置的平均值而得到，即對于支架放置點(diǎn)位而言的近端位置、中間位置、和遠(yuǎn)端位置。2.豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果的結(jié)果根據(jù)上述步驟，計(jì)算血管內(nèi)狹窄比例。表2示出了所得結(jié)果。在表2中，實(shí)施例/比較例一欄中的1和6為實(shí)施例，C1至C2為比較例。另外，圖8為示出就豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果而言實(shí)施例1和6的血管狹窄比例和比較例C1至C2的血管狹窄比例的圖。在圖8中，橫軸表示實(shí)施例或比較例，數(shù)字1和6分別表示實(shí)施例1和6，并且?guī)в凶帜傅臄?shù)字(即C1至C2)分別表示比較例1(C1)和比較例2(C2)。另外，縱軸表示血管的狹窄面積比例(單位：％)。在比較例2(C2)中，作為無藥物處理的參照的以無藥物涂布球囊處理的血管的狹窄面積比例為38.9％。用實(shí)施例6中的藥物洗脫球囊處理的血管的狹窄面積比例為20.6％，與無藥物處理的參照相比，確認(rèn)到顯著的狹窄抑制效果。另一方面，用比較例1的市售的藥物洗脫球囊(IN.PACT)處理的血管的狹窄面積比例為30.4％，發(fā)現(xiàn)與無藥物涂布球囊相比，狹窄面積比例表現(xiàn)出降低的趨勢；然而，估計(jì)效果提高還有充分的空間。相反，用根據(jù)實(shí)施例1的藥物洗脫球囊處理的血管的狹窄面積比例為16.8％，與無藥物處理的參照和比較例1(C1)的IN.PACT相比，觀察到顯著的狹窄抑制效果。另外，表現(xiàn)出了比實(shí)施例6中的效果更強(qiáng)的效果，獲得了最優(yōu)異的狹窄抑制效果?；谏鲜稣f明的內(nèi)容可知，與市售的藥物洗脫球囊相比，根據(jù)實(shí)施例1和6的具有紫杉醇結(jié)晶形態(tài)的形式的藥物涂層的藥物洗脫球囊表現(xiàn)出顯著強(qiáng)的狹窄抑制效果。[表2]實(shí)施例/比較例狹窄比例[％]S.D.116.83.9620.65.9C130.410.3C638.913.83.在豬冠狀動脈中進(jìn)行支架放置后的血管重塑的結(jié)果(毒性)作為對在豬冠狀動脈中進(jìn)行支架放置后的血管重塑的效果(毒性)，觀察了纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分。結(jié)果示于表3。另外，纖維蛋白含量得分的數(shù)值越大，則纖維蛋白含量越大，這是不優(yōu)選的。另一方面，內(nèi)皮化得分的數(shù)值越小，則更少的血管被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，這是不優(yōu)選的。在表3中，實(shí)施例/比較例一欄中的1和6為實(shí)施例，C1和C2為比較例。在作為無藥物處理的對照的、用比較例2(C2)無藥物涂布球囊處理的血管的纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分對血管重塑沒有影響，因?yàn)闆]有由藥物帶來的效果(毒性)，并且得分分別為1.00±0.00和3.00±0.00。比較例1(C1)中纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分分別為1.27±0.15和2.80±0.11，該得分與無藥物涂布球囊中的那些大體一樣。預(yù)計(jì)對血管重塑的效果(毒性)也小，因?yàn)橛伤幬飵淼莫M窄抑制效果小。另一方面，用根據(jù)實(shí)施例6的藥物洗脫球囊處理的血管的纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分分別為2.61±0.16和1.78±0.17，這表明，與比較例1(C1)和比較例2(C2)的那些相比，對血管重塑的效果更大。據(jù)認(rèn)為，這是由于狹窄抑制效果比比較例1(C1)和比較例2(C2)更強(qiáng)。相反，用根據(jù)實(shí)施例1的藥物洗脫球囊處理的血管的纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分分別為1.53±0.17和2.87±0.09，并且已經(jīng)弄清楚，對血管重塑的效果(毒性)與比較例1(C1)中的市售產(chǎn)品一樣，并且不僅獲得的高的狹窄抑制效果，而且毒性極低?；谏鲜稣f明的內(nèi)容可知，根據(jù)實(shí)施例6的具有紫杉醇結(jié)晶形態(tài)的形式的藥物涂層的藥物洗脫球囊具有顯著強(qiáng)的狹窄抑制效果。另外，已清楚，根據(jù)實(shí)施例1的具有紫杉醇結(jié)晶形態(tài)的形式的藥物涂層的藥物洗脫球囊具有顯著強(qiáng)的狹窄抑制效果，幾乎不對血管重塑表現(xiàn)出效果(毒性)，因此就有效性和副作用(毒性)而言，其是優(yōu)異的藥物洗脫球囊。[表3]E.由藥物洗脫球囊產(chǎn)生的粒徑對于實(shí)施例7和比較例3(C3)中的藥物洗脫球囊而言，通過使藥物洗脫球囊穿過模擬外周模型而產(chǎn)生顆粒懸浮液，并收集。實(shí)施例7藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑7.0x長度200mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。制備涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。比較例3提供在擴(kuò)寬時尺寸為直徑7.0x長度120mm(擴(kuò)寬部)的IN.PACT(R)(由INVAtec/Medtronic,Inc.生產(chǎn)，與上述比較例1中相同)。比較例3中的球囊為表面用紫杉醇涂布了的藥物洗脫球囊。1.方法顆粒懸浮液按照如下步驟產(chǎn)生。用生理鹽水填充引導(dǎo)套管，并且設(shè)置為具有約45度的角度。然后，使導(dǎo)絲通過該引導(dǎo)套管的管腔。在該試驗(yàn)中，將引導(dǎo)套管中的生理鹽水保持在37攝氏度。使藥物洗脫球囊循著導(dǎo)絲而行進(jìn)1分鐘，直至球囊退出模型(引導(dǎo)套管)而進(jìn)入其內(nèi)放置了引導(dǎo)套管的、由有機(jī)硅橡膠制成的模擬容器(模擬容器)。對球囊充氣至11atm，保持1分鐘，收縮然后經(jīng)該模型而縮回。用生理鹽水沖洗引導(dǎo)套管。用生理鹽水沖洗模擬容器。將所有的沖洗溶液倒入玻璃小瓶內(nèi)。通過液體顆粒計(jì)數(shù)器HIAC8000A(HachCompany)和顯微鏡VH-5500(KEYENCE)對顆粒數(shù)和尺寸進(jìn)行測定。2.結(jié)果在球囊在有機(jī)硅橡膠模擬容器中擴(kuò)張下，對穿過模擬外周模型的藥物洗脫球囊所產(chǎn)生的顆粒進(jìn)行測定(每個球囊導(dǎo)管的平均總數(shù))。結(jié)果示于圖9A和圖9B。在圖9A和圖9B中，7為實(shí)施例，C3為比較例3。結(jié)果表明，與比較例C3的藥物洗脫球囊(IN.PACT(R))相比，實(shí)施例7中的藥物洗脫球囊產(chǎn)生了每個球囊導(dǎo)管為大約10倍多數(shù)量的直徑為10微米至25微米的顆粒(微細(xì)顆粒)。另外，與比較例C3的IN.PACT(R)相比，實(shí)施例7中的藥物洗脫球囊還產(chǎn)生了更少的大尺寸(100至900微米)的顆粒。在本實(shí)施方式中，如圖9A和圖9B所示，實(shí)施例7中的藥物洗脫球囊所產(chǎn)生的所有顆粒中的大于90％的顆粒的直徑為10微米至25微米，并且其余顆粒(10％以下)的直徑為100微米至900微米。F.下游脈管和骨骼肌的組織學(xué)評價對于實(shí)施例7和比較例4(C4)中的藥物洗脫球囊，按照如下步驟進(jìn)行下游脈管和骨骼肌(下肢的外周動脈中)的組織學(xué)評價。比較例4(C4)表4中的比較例4(C4)為由Bard生產(chǎn)的實(shí)收的藥物涂布球囊(Lutonix(R))的數(shù)據(jù)(參考文獻(xiàn)(Catheterization和CardiovascularInterventions83,2014,132-140))，包含紫杉醇和含聚山梨醇酯即山梨醇的載體。1.方法按實(shí)施例7的方式，通過使用模擬外周模型來產(chǎn)生顆粒懸浮液。將五頭豬指定用于進(jìn)行下游脈管和骨骼肌的組織學(xué)評價。在藥物洗脫球囊處理步驟結(jié)束后，使動物恢復(fù)(recovered)，并使其到達(dá)規(guī)定的29±1天生存時間點(diǎn)。每單個動物在其左右髂股動脈接受1x臨床劑量(3微克/mm2紫杉醇)或3x劑量(相當(dāng)于9微克/mm2紫杉醇)顆粒懸浮液或參照懸浮液的動脈內(nèi)注射。對于每次注射而言，將導(dǎo)管置于表淺股動脈和股深動脈的分叉的遠(yuǎn)端，并且將紫杉醇顆粒懸浮液或參照懸浮液以約5秒的時間注射。在注射后，立即用約20ml的生理鹽水沖洗導(dǎo)管，以確保將所有懸浮液遞送到目標(biāo)區(qū)域。進(jìn)行血管造影以評價血管通暢率。在29±1天通過對半肌腱、半膜肌、股二頭肌、腓腸肌、比目魚肌、指深屈肌和指淺屈肌以1-2cm間隔的平行切口進(jìn)行切片，由此評價下肢肌肉內(nèi)的栓塞的存在。在超薄切片機(jī)上以3-4微米制備組織切片，并用蘇木精-伊紅(H&E)進(jìn)行染色。用抗血管性血友病因子抗體(Abcam)對組織切片進(jìn)行染色從而檢測內(nèi)皮細(xì)胞。對組織切片進(jìn)行檢查，從而對任何栓塞顆粒以及任何缺血性壞死/炎癥的關(guān)聯(lián)區(qū)域進(jìn)行鑒定和定量。將有所發(fā)現(xiàn)的小動脈的數(shù)量表示為小動脈組織切片的總數(shù)的百分?jǐn)?shù)。進(jìn)行下游骨骼肌的組織學(xué)分析，以確定是否存在由下游栓塞引起的缺血的任何證據(jù)。2.結(jié)果評價了有任何諸如栓塞和壞死的下游病理發(fā)現(xiàn)(pathologicalfindingdownstream)的小動脈的百分?jǐn)?shù)。表4示出了所得結(jié)果。在表4中，在實(shí)施例/比較例一欄中的“7”為實(shí)施例，并且“C4”為比較例。在實(shí)施例7中，以3x劑量處理的動脈的、有任何下游病理發(fā)現(xiàn)的小動脈的百分?jǐn)?shù)在第28天最大為0.012％。結(jié)果表明，骨骼肌切片中的變化整體上非常低。另外，在實(shí)施例7中觀察到的下游栓塞及/或壞死的百分?jǐn)?shù)小于根據(jù)比較例4(C4)(Catheterization和CardiovascularInterventions,83,2014,132-140)的Lutonix(R)。實(shí)施例7表現(xiàn)出良好的下游安全性。結(jié)果表明，本文中所述的藥物洗脫球囊具有在外周動脈中降低壞死水平的效果。[表4]G.下游肌肉中的藥物濃度對于實(shí)施例8和比較例5(C5)中的藥物洗脫球囊，按照如下步驟評價下游肌肉中分布的下游肌肉的濃度。實(shí)施例8藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑6.0mmx長度40mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。比較例5(C5)表5中“C5”來自IN.PACT(R)的數(shù)據(jù)，其被歸一化(normalized)為實(shí)施例8的劑量。IN.PACT(R)數(shù)據(jù)由R.J.Melder,Sc.D.發(fā)表于LINC2013(IN.PACTDEB技術(shù)與臨床前科學(xué)(IN.PACTDEBtechnology和Pre-clinicalScience))。1.方法將三頭豬指定為用于評價在下游肌肉中分布的紫杉醇的量(在下肢的外周動脈中)。在處理步驟中，將血管造影用于對髂股動脈和表淺股動脈內(nèi)的目標(biāo)處理點(diǎn)位進(jìn)行鑒定。每個動物進(jìn)行一次藥物洗脫球囊處理。在藥物洗脫球囊處理步驟結(jié)束后，使動物恢復(fù)(recovered)，并使其到達(dá)規(guī)定的1天(24±0.5小時s)生存時間點(diǎn)。在用藥物洗脫球囊進(jìn)行處理之后，在第1天(24±0.5小時)將肌肉(在擴(kuò)寬的部分[處理點(diǎn)位]并且是下游)小心地從周圍組織剖離(dissect)。通過LC-MS/MS分析對肌肉中的紫杉醇濃度進(jìn)行測定。2.結(jié)果下游肌肉中分布的紫杉醇的量與藥物暴露的順序有關(guān)，對此進(jìn)行評價。表5示出了下游肌肉中的紫杉醇濃度。在表5中，實(shí)施例/比較例一欄匯總的“8”為實(shí)施例，“C5”為比較例。實(shí)施例8中觀察到的下游肌肉中的紫杉醇濃度小于比較例5(C5)的IN.PACT。基于上述說明的內(nèi)容可知，已清楚，本文公開的藥物洗脫球囊能夠降低外周栓塞的風(fēng)險，因?yàn)榕c通過其他方式制備的藥物洗脫球囊相比，其在下游肌肉中較少地分布(大尺寸的)微粒。[表5]H.豬髂股動脈中的藥代動力學(xué)對于實(shí)施例9和比較例6-a(C6-a)至比較例8-a(C8-a)、比較例9(C9)中的藥物洗脫球囊而言，按照如下步驟評價豬髂股動脈中的藥代動力學(xué)。實(shí)施例9藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑6.0x長度40mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。制備涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。比較例6-a(C6-a)圖10和圖11中的比較例6-a(C6-a)來自IN.PACT(R)的數(shù)據(jù)。IN.PACT(R)數(shù)據(jù)由R.J.Melder,Sc.D.發(fā)表于LINC2013(IN.PACTDEB技術(shù)與臨床前科學(xué)(IN.PACTDEBtechnology和Pre-clinicalScience))。比較例7-a(C7-a)圖10和圖11中的比較例7-a(C7-a)來自Lutonix(R)的數(shù)據(jù)。Lutonix(R)數(shù)據(jù)由R.Virmani,MD發(fā)表于LINC2014(臨床前安全性數(shù)據(jù)和技術(shù)概覽(Pre-clinicalsafetydata和technologyreview)).比較例8-a(C8-a)圖10和圖11中的比較例8-a(C8-a)來自Cotavance(R)的數(shù)據(jù)。Cotavance(R)數(shù)據(jù)參考(CardiovascularInterventions,6,8,2013,883-890)文獻(xiàn)，并且由R.Virmani,MD發(fā)表于((外周動脈中不同技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)：一位病理學(xué)家的觀點(diǎn))Pros和ConsofDifferentTechnologiesinPeripheralArteries:InsightsfromAPathologist)。比較例9(C9)圖10和圖11中的比較例9(C9)來自Freeway(R)的數(shù)據(jù)。Freeway(R)數(shù)據(jù)由R.P.Strandmann發(fā)表于歐洲PCR2013((藥物涂布球囊對豬外周動脈的效果：生理性脈管功能，安全性和療效實(shí)驗(yàn))Effectofdrug-coatedballoononporcineperipheralarteries:physiologicvascularfunction,safety和efficacyexperiments).1.方法將24頭豬指定用于藥代動力學(xué)研究。在處理步驟中，將血管造影用于對位于髂股動脈和表淺股動脈內(nèi)的目標(biāo)處理進(jìn)行鑒定。在研究中，在每個動物中使用兩個動脈(左右髂股動脈)。在評價處理和血液流動之前、過程中和后處理中，進(jìn)行血管造影。在藥物洗脫球囊處理步驟結(jié)束后，使動物恢復(fù)，并使其到達(dá)規(guī)定的1小時、和1、7和28天生存時間點(diǎn)。進(jìn)行頸動脈切除，并防止用于脈管評價的套管。在用藥物洗脫球囊進(jìn)行處理之后，在1小時、和1、7和28天將目標(biāo)組織小心地從周圍組織剖離。通過LC-MS/MS分析對組織中的紫杉醇濃度進(jìn)行測定。2.結(jié)果評價豬股動脈中的藥代動力學(xué)。圖10為這樣的圖，其示出了對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，實(shí)施例9以及比較例C6至C9的在第0.02-0.04天(0.5-1小時)至7天的藥物的AUC(曲線下面積)。在圖10中，橫軸表示實(shí)施例或比較例，數(shù)字“9”表示實(shí)施例9，其他帶字母的數(shù)字(即“C6-a”至“C9”)分別表示比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)、比較例8-a(C8-a)和比較例9(C9)。另外，縱軸表示在目標(biāo)動脈組織中，在第0.04天至7天的藥物的AUC(ng天/mg)。在實(shí)施例9中觀察到的在球囊擴(kuò)寬后在第0.04天(1小時)至7天的藥物的AUC為254ng天/mg，其比比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)、比較例8-a(C8-a)和比較例9(C9)中高。另外，圖11為這樣的圖，其示出了對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，實(shí)施例9以及比較例C6至C9在直至27±1天的藥代動力學(xué)曲線。在圖11中，9為實(shí)施例，C6至C9為比較例。橫軸表示藥物洗脫球囊在擴(kuò)寬后的天數(shù)。另外，縱軸表示目標(biāo)動脈組織的藥物濃度。與通過其他方式制造的藥物洗脫球囊相比(參考文獻(xiàn))，在實(shí)施例9中得到的在第0.04天至7天的藥物的AUC最高，并且自第0.04天(1小時)至1天的藥物的減少率至多為50％。7天后，至第28天組織中的藥物濃度降低至2ng/mg組織。實(shí)施例9中觀察到的藥代動力學(xué)曲線表現(xiàn)出球囊擴(kuò)寬后第7天的組織中的高藥物濃度，此后，其被迅速清除并且直至第28天保持低濃度。直至第7天的組織中的高藥物濃度影響平滑肌細(xì)胞增殖，在上述從組織中迅速地清除之后，不影響內(nèi)皮細(xì)胞的生長。因此，本文所述的藥物洗脫球囊在療效和安全性方面均提供了優(yōu)異的結(jié)果。I.豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果對實(shí)施例10和比較例6-b(C6-b)至比較例8-b(C8-b)、比較例10(C10)至比較例11(C11)中的藥物洗脫球囊，按照如下步驟評價豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果。實(shí)施例10藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。制備涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。比較例6-b(C6-b)作為圖12中的比較例6-b(C6-b)的藥物洗脫球囊，提供了IN.PACT(R)(由INVAtec/Medtronic,Inc.生產(chǎn))。準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管。比較例7-b(C7-b)圖12中的比較例7-b(C7-b)來自Lutonix(R)的數(shù)據(jù)。Lutonix(R)數(shù)據(jù)由R.Virmani,MD發(fā)表((外周動脈中不同技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)：一位病理學(xué)家的觀點(diǎn))Pros和ConsofDifferentTechnologiesinPeripheralArteries:InsightsfromAPathologist)。比較例8-b(C8-b)圖12中的比較例8-b(C8-b)來自SeQuentPlease(R)的數(shù)據(jù)。SeQuent(R)數(shù)據(jù)在文獻(xiàn)((血栓形成和止血術(shù))Thrombosis和Haemostasis,105,5,2011,864-872)中引用。比較例10(C10)圖12中的比較例10(C10)來自PanteraLux(R)的數(shù)據(jù)。Pantera(R)數(shù)據(jù)在文獻(xiàn)((血栓形成和止血術(shù))Thrombosis和Haemostasis,105,5,2011,864-872)中引用。比較例11(C11)圖12中的比較例11(C11)為表面上沒有涂布藥物的無藥物涂布球囊。準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑3.0mmx長度20mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。1.方法(1)通過8Fr套管將利用導(dǎo)絲將導(dǎo)管插入，并在X射線熒光透視下引導(dǎo)到左右冠狀動脈開口部。(2)對每個冠狀動脈進(jìn)行血管造影(冠狀動脈：左冠狀動脈前降支(LAD)、右冠狀動脈(RCA)和左冠狀動脈回旋支(LCX))，利用QCA軟件對通過血管造影得到的冠狀動脈的直徑進(jìn)行測定。(3)選擇這樣的點(diǎn)位，其中支架的直徑相對于血管直徑為1.2倍，藥物洗脫球囊的直徑相對于血管直徑為1.3倍，進(jìn)行支架放置之后的工作。(4)在將直徑為3mm且長度為15mm的金屬裸支架(BMS)在所選的冠狀動脈中擴(kuò)寬30秒從而使支架的直徑比初始直徑大1.2倍之后，將用于支架放置的球囊導(dǎo)管移除。在支架放置點(diǎn)位處，在將實(shí)施例10和比較例6-b(C6-b)中制備的具有藥物涂層的藥物洗脫球囊(球囊直徑3mmx長度20mm)和比較例11(C11)中的無藥物涂布球囊擴(kuò)寬1分鐘以使得其直徑相對于血管直徑為1.3倍之后，將球囊導(dǎo)管移除。(5)在將藥物洗脫球囊擴(kuò)寬后，將導(dǎo)管和套管移除。在將頸動脈的中央部結(jié)扎之后，利用縫合線將頸部區(qū)域的切口開口的所剖離的肌肉的裂口縫合，并通過手術(shù)吻合器將皮膚縫合。(6)球囊擴(kuò)寬后28天，進(jìn)行尸檢。血管內(nèi)狹窄比例(％)的計(jì)算方法根據(jù)如下步驟，計(jì)算血管內(nèi)狹窄比例。通過徠卡顯微鏡和病理成像系統(tǒng)獲得血管照片。通過這些照片，測定支架的外部彈性薄板面積的內(nèi)部面積、內(nèi)部彈性薄板面積、管腔的內(nèi)部面積、支架的內(nèi)部面積。狹窄面積比例(％)通過“狹窄面積比例＝(新生內(nèi)膜區(qū)域/內(nèi)部彈性薄板面積)x100”來計(jì)算。2.結(jié)果圖12為示出實(shí)施例10和比較例C6-b至C8-b、C10和C11中，對于豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果而言，在第28天的狹窄面積百分?jǐn)?shù)的圖。在圖12中，橫軸表示實(shí)施例或比較例，數(shù)字“10”表示實(shí)施例10，帶字母的數(shù)字(即，“C6-b”至“C8-b”、“C10”和“C11”)表示比較例6-b(C6-b)、比較例7-b(C7-b)、比較例8-b(C8-b)、比較例10(C10)和比較例11(C11)。另外，縱軸表示第28天的狹窄面積百分?jǐn)?shù)。在比較例11(C11)中，利用作為無藥物處理的參照的無藥物涂布球囊處理的血管的狹窄面積比例為38.4％。利用實(shí)施例10中的藥物洗脫球囊處理的血管的狹窄面積比例為16.8％，與無藥物處理的參照相比，觀察到顯著的狹窄抑制效果。另一方面，以比較例6-b(C6-b)中的市售的藥物洗脫球囊(IN.PACT(R))處理的血管的狹窄面積比例為30％。即，與比較例6-b(C6-b)中的(IN.PACT(R)以及文獻(xiàn)中引用的任何其他藥物洗脫球囊相比，以根據(jù)實(shí)施例10中的藥物洗脫球囊處理的血管的狹窄面積比例表現(xiàn)出更強(qiáng)的效果，并且獲得了最優(yōu)異的狹窄抑制效果。J.豬冠狀動脈中的形態(tài)學(xué)評價(局部毒性的評價)對于實(shí)施例10中的藥物洗脫球囊和比較例11(C11)中的無藥物涂布球囊，按照如下步驟評價豬冠狀動脈中的所處理的切片的形態(tài)學(xué)分析，將此作為對血管的局部毒性的評價。1.方法1.方法(1)通過8Fr套管將利用導(dǎo)絲將導(dǎo)管插入，并在X射線熒光透視下引導(dǎo)到左右冠狀動脈開口部。(2)對每個冠狀動脈進(jìn)行血管造影(冠狀動脈：左冠狀動脈前降支(LAD)、右冠狀動脈(RCA)和左冠狀動脈回旋支(LCX))，利用QCA軟件對通過血管造影得到的冠狀動脈的直徑進(jìn)行測定。(3)選擇這樣的點(diǎn)位，其中藥物洗脫球囊的直徑相對于血管直徑為1.3倍，實(shí)施步驟。(4)在將實(shí)施例10中制備的具有藥物涂層的藥物洗脫球囊(球囊直徑3mmx長度20mm)和比較例11(C11)中的無藥物涂布球囊擴(kuò)寬1分鐘以使得其直徑相對于血管直徑為1.3倍之后，將球囊導(dǎo)管移除。(5)在將藥物洗脫球囊擴(kuò)寬后，將導(dǎo)管和套管移除。在將頸動脈的中央部結(jié)扎之后，利用縫合線將頸部區(qū)域的切口開口的所剖離的肌肉的裂口縫合，并通過手術(shù)吻合器將皮膚縫合。(6)球囊擴(kuò)寬后28天，進(jìn)行尸檢。損傷(injury)得分計(jì)算方法，損傷得分根據(jù)SchwartzRS.等的方法對血管的所有外周部分進(jìn)行損傷得分的評價(SchwartzRS.等，再狹窄和對冠狀動脈損傷的比例心內(nèi)膜相應(yīng)：豬模型中的結(jié)果。JAmCollCardiol.1992，267-74(Restenosis和theproportionalneointimalresponse至coronaryarteryinjury:resultsinaporcinemodel.JAmCollCardiol.1992,267-74))。損傷得分的內(nèi)容如下所述。得分0：內(nèi)彈性膜完好；內(nèi)皮通常裸露；中部受壓(mediacompressed)但未撕裂。得分1：內(nèi)彈性膜撕裂；中部通常受壓但未撕裂。得分2：內(nèi)彈性膜撕裂；中部可見撕裂；外彈性膜完好但未受壓。得分3：外彈性膜撕裂；通常，大的中部的撕裂穿過外彈性膜而延伸；線團(tuán)(coilwire)有時殘留在外膜中。另外，對于每個血管，所有得分均通過計(jì)算三個位置的平均值而得到，即對于支架放置點(diǎn)位而言的近端位置、中間位置、和遠(yuǎn)端位置。炎癥得分計(jì)算方法，炎癥得分根據(jù)KornowskiR.等的方法對血管的所有外周部分進(jìn)行炎癥得分的評價(KornowskiR.等，支架內(nèi)再狹窄：炎癥反應(yīng)和動脈損傷對新生內(nèi)膜增生的作用。JAmCollCardiol.1998，224-230(In-stentrestenosis:contributionsofinflammatoryresponses和arterialinjury至neointimalhyperplasia.JAmCollCardiol.1998,224-230))。炎癥得分的內(nèi)容如下所述。得分0：在支桿周圍沒有炎癥細(xì)胞。得分1：在支桿周圍有輕微的、非外周淋巴組織細(xì)胞浸潤。得分2：在支桿周圍非外周地局部地存在適度乃至致密的細(xì)胞聚集。得分3：支桿的、外周致密的淋巴組織細(xì)胞浸潤。另外，對于每個血管，所有得分均通過計(jì)算三個位置的平均值而得到，即對于支架放置點(diǎn)位而言的近端位置、中間位置、和遠(yuǎn)端位置。纖維蛋白含量計(jì)算方法，纖維蛋白含量得分根據(jù)Radke,P.W.等的方法對血管的所有外周部分進(jìn)行纖維蛋白含量的評價(在豬冠狀動脈模型中，紫杉醇在藥物洗脫球囊血管成形術(shù)后的血管作用：賦形劑的重要性。EuroIntervention，2011；7，730-737(Vasculareffectsofpaclitaxelfollowingdrug-elutingballoonangioplastyinaporcinecoronarymodel:theimportanceofexcipients.EuroIntervention,2011；7))。纖維蛋白含量的得分的內(nèi)容如下所述。得分0：沒有觀察到局部存在于血管內(nèi)的纖維蛋白。得分1：觀察到局部存在于血管內(nèi)的纖維蛋白，或纖維蛋白中等程度地沉積于支架的支桿附近能夠觀察到的血管的所有外周部分的小于25％的區(qū)域中。得分2：在可觀察到的血管的所有外周部分的大于25％的區(qū)域中，纖維蛋白中等程度地沉積，或者纖維蛋白嚴(yán)重地沉積于支桿和支桿附近之間能夠觀察到的血管的所有周圍部分的小于25％的區(qū)域中。得分3：纖維蛋白嚴(yán)重地沉積在可觀察到的血管的所有周圍部分的大于25％的區(qū)域中。另外，對于每個血管，所有得分均通過計(jì)算三個位置的平均值而得到，即對于支架放置點(diǎn)位而言的近端位置、中間位置、和遠(yuǎn)端位置。內(nèi)皮化得分計(jì)算方法，內(nèi)皮化得分內(nèi)皮化得分的內(nèi)容如下所述。得分1：可觀察到的脈管管腔的所有外周部分的至多25％被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋得分2：可觀察到的脈管管腔的所有外周部分的25％至75％被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋得分3：可觀察到的脈管管腔的所有外周部分的等于或大于75％被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋另外，對于每個血管，所有得分均通過計(jì)算三個位置的平均值而得到，即對于支架放置點(diǎn)位而言的近端位置、中間位置、和遠(yuǎn)端位置。2.結(jié)果作為豬冠狀動脈的所處理的切片的局部毒性，觀察了損傷得分、炎癥得分、纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分。結(jié)果示于表6。另外，損傷得分的數(shù)值越大，損傷越大，這是不優(yōu)選的。炎癥得分的數(shù)值越大，炎癥越大，這是不優(yōu)選的。纖維蛋白含量得分的數(shù)值越大，纖維蛋白含量越大，這是不優(yōu)選的。另一方面，內(nèi)皮化得分越小，則越少的血管被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，這是不優(yōu)選的。在表6中，實(shí)施例/比較例一欄中的10為實(shí)施例，C11為比較例。利用比較例11(C11)中的作為無藥物處理的參照的無藥物涂布球囊處理的血管的損傷得分、炎癥得分、纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分對血管重塑沒有影響，因?yàn)闆]有由藥物帶來的效果(毒性)，并且得分分別為0.00±0.00、0.00±0.00、1.00±0.00和3.00±0.00。利用根據(jù)實(shí)施例10的藥物洗脫球囊處理的血管的損傷得分、炎癥得分、纖維蛋白含量得分和內(nèi)皮化得分分別為0.22±0.43、0.29±0.48、0.23±0.24和2.89±0.28，并且已經(jīng)弄清楚，所處理的切片的局部毒性與比較例11(C11)中的無藥物涂布球囊一樣，即不僅獲得的高的狹窄抑制效果，而且局部毒性極低。這些結(jié)果表明，根據(jù)實(shí)施例10的DEB不會對血管重塑產(chǎn)生影響，這降低了后期血栓形成的風(fēng)險。盡管雙重抗血小板治療(DAPT)強(qiáng)烈地抑制狹窄，但預(yù)計(jì)其被限于4周與無藥物涂布的球囊能夠提供的程度相同。[表6]實(shí)施例/比較例損傷得分炎癥得分纖維蛋白含量得分內(nèi)皮化得分100.22±0.430.29±0.480.23±0.242.89±0.28C110.00±0.000.00±0.000.00±0.003.00±0.00K.豬冠狀動脈中的均勻的狹窄抑制效果對于實(shí)施例10、比較例6-b(C6-b)和比較例11(C11)中的藥物洗脫球囊，按照如下步驟評價了豬冠狀動脈中血管內(nèi)狹窄抑制效果的均勻性。1.方法按照與實(shí)施例1中相同的方式，進(jìn)行豬冠狀動脈中血管內(nèi)狹窄抑制效果的評價。將所有的片段橫切為三片，即，近段部分、中間部分和遠(yuǎn)端部分，并且通過組織形態(tài)學(xué)分析計(jì)算片段至片段(segment-to-segment)的狹窄面積比例(％)。2.結(jié)果圖13為示出實(shí)施例10、比較例C6-b和C11中，對于豬冠狀動脈中的血管內(nèi)狹窄抑制效果而言，在第28天的狹窄面積比例(％)的均勻性的圖。在圖13中，橫軸表示實(shí)施例或比較例，數(shù)字“10”表示實(shí)施例10，帶有字母的數(shù)字(即“C6-b”和“C11”)表示比較例6-b(C6-b)和比較例11(C11)。另外，縱軸表示在第28天的狹窄面積百分?jǐn)?shù)。根據(jù)實(shí)施例10的藥物洗脫球囊提供了在所處理的病變處中的血管內(nèi)膜增厚的均勻的抑制效果。另一方面，通過根據(jù)比較例6-b(C6-b)的市售的藥物洗脫球囊(IN.PACT(R))處理的病變處中，片段至片段的效果不均勻。L.藥物涂層在球囊表面的均勻性對于實(shí)施例10至13和比較例6-b(C6-b)和比較例12(C12)中的藥物洗脫球囊，按照如下步驟評價了涂布在球囊的表面上的藥物層的均勻性。實(shí)施例11藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑6.0mmx長度100mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。實(shí)施例12藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑6.0mmx長度200mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。實(shí)施例13藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑7.0mmx長度200mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。比較例12(C12)提供IN.PACT(R)(由INVAtec/Medtronic,Inc.生產(chǎn))。準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑7.0x長度120mm(擴(kuò)寬部)的球囊。1.方法對于實(shí)施例11至13和比較例C12(C12)中的藥物洗脫球囊，即尺寸為長度100mm至200mm的球囊，通過將其切成20mm的片段來進(jìn)行球囊表面上的藥物層的均勻性分析。另一方面，將實(shí)施例10和比較例C6-b(C6-b)中的藥物洗脫球囊(尺寸為長度20mm的球囊)切成6mm或7mm的片段。通過高效液相色譜對球囊表面上的片段至片段的紫杉醇含量進(jìn)行測定。2.結(jié)果作為藥物涂層的均勻性評價，分析球囊表面上的片段至片段的紫杉醇含量。結(jié)果示于表7。在表7中，實(shí)施例/比較例一欄中的“10”至“13”為實(shí)施例，“C6-b”和“C12”為比較例。將實(shí)施例10中的尺寸為長度20的藥物洗脫球囊切成6mm或7mm的片段，結(jié)果表明，片段至片段的紫杉醇含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD％)為13.0(％)。另一方面，將比較例C6-b(C6-b)中的尺寸為長度20mm的藥物洗脫球囊以同樣方式切成6mm或7mm的片段，結(jié)果表明，紫杉醇含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD％)為22.8％。即，與比較例C6-b相比，本文所述的藥物洗脫球囊具有更均勻的藥物涂層。另外，將實(shí)施例11至13中的尺寸為長度100mm至200mm的藥物洗脫球囊切成20mm的片段，結(jié)果，片段至片段的紫杉醇含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD％)為1.0至3.4(％)。另一方面，將比較例C12(C12)中的尺寸為長度120mm的藥物洗脫球囊以同樣方式切成20mm的片段，結(jié)果，紫杉醇含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD％)為25.3％。即，結(jié)果表明，不管球囊的長度如何，本文所述的藥物洗脫球囊均具有均勻的藥物涂層。另外，結(jié)果表明，與IN.PACT相比，藥物涂層顯著均勻。[表7]M.通過掃描電鏡(SEM)對藥物洗脫球囊的藥物涂層均勻性的觀察對于實(shí)施例10和比較例6-b(C6-b)中的藥物洗脫球囊的藥物涂層均勻性，通過掃描電鏡(SEM)觀察藥物涂層的紫杉醇晶體。1.方法按與實(shí)施例1至6(圖1至6)中的藥物洗脫球囊的SEM照片相同的方式，通過掃描電鏡(SEM)對藥物洗脫球囊的藥物涂層均勻性進(jìn)行觀察。2.結(jié)果作為藥物涂層的均勻性，觀察藥物涂層的紫杉醇晶體。獲得圖14和圖15中所示的SEM照片。圖14為實(shí)施例10的SEM照片，圖15為比較例C6-b(C6-b)的SEM照片。圖14(其為實(shí)施例10的SEM照片)示出了均勻的紫杉醇微晶。另外，結(jié)果表明，紫杉醇微晶均勻地排列在球囊表面上的藥物涂層中，并且尺寸均一。另一方面，圖15(其為比較例C6-b(C6-b)的SEM照片)示出了不均勻的藥物涂層。另外，圖15的SEM照片(其為比較例C6-b(C6-b)中的IN.PACT)表明藥物涂層由晶體和無定形材料構(gòu)成。N.藥物涂層在球囊表面上的耐久性的評價對于實(shí)施例13、14和比較例12(C12)中的藥物洗脫球囊，按照如下步驟評價藥物涂層在球囊表面上的耐久性。實(shí)施例14藥物洗脫球囊的制備準(zhǔn)備在擴(kuò)寬時尺寸為直徑6.0mmx長度40mm(擴(kuò)寬部)的球囊導(dǎo)管(由TerumoCorp.生產(chǎn)，球囊(擴(kuò)寬部)的材料為尼龍彈性體)。涂布溶液2。將涂布溶液2涂布在擴(kuò)寬的球囊上，以使得涂布溶液緩慢揮發(fā)從而使紫杉醇的量為約3微克/mm2。即，按與實(shí)施例2中相同的方式進(jìn)行涂布。1.方法為了在被遞送到待處理的病變處的過程中測定藥物涂層的耐久性，使用模擬外周模型進(jìn)行試驗(yàn)。用生理鹽水填充引導(dǎo)套管，并且設(shè)置為具有約45度的角度。然后，使導(dǎo)絲通過該引導(dǎo)套管的管腔。在該試驗(yàn)中，將引導(dǎo)套管中的生理鹽水保持在37攝氏度。使藥物洗脫球囊循著導(dǎo)絲而行進(jìn)1分鐘，直至球囊退出模型。此后，通過高效液相色譜測定殘留在球囊表面上的紫杉醇含量。2.結(jié)果作為藥物涂層的耐久性評價，對穿過模擬外周模型后，在球囊表面上的殘留紫杉醇含量進(jìn)行測定。結(jié)果示于表8。在表8中，實(shí)施例/比較例一欄中的“13”和“14”為實(shí)施例，并且“C12”為比較例。在濕血管模型(wetvesselmodel)中模擬使用后，實(shí)施例14中的尺寸為長度40mm的藥物洗脫球囊的球囊表面上的殘余紫杉醇含量為84％(充氣前)。另外，實(shí)施例13中的尺寸為長度200mm的藥物洗脫球囊的球囊表面上的殘余紫杉醇含量為84％。另一方面，比較例C12(C12)中的尺寸為長度120mm的IN.PACT的殘余紫杉醇含量為63％。結(jié)果表明，本文所述的藥物洗脫球囊能夠在將均勻的微晶涂布到待處理的病變整體的同時遞送紫杉醇。另外具有長的長度的藥物洗脫球囊還能夠在遞送到目標(biāo)病變處的過程中保持均勻的微晶。換句話說，在遞送到待處理的病變處后，藥物洗脫球囊的遠(yuǎn)端部分、中間部分和近端部分能夠在周向上保持均勻排列在球囊上的多個晶體的均勻結(jié)構(gòu)。尤其是，可擴(kuò)張部件(球囊)的遠(yuǎn)端(遠(yuǎn)端部分)大多向包括像導(dǎo)管這樣的醫(yī)療器械的管腔的表面上滑動或滑移，并且均勻的晶體顆粒的結(jié)構(gòu)易于從球囊脫落。因而，本文中所述的可擴(kuò)張部件的遠(yuǎn)端具有表現(xiàn)出對血管內(nèi)膜增厚的抑制效果的藥物涂層?；谏鲜稣f明的內(nèi)容可知，已清楚，本文所述的藥物洗脫球囊能夠在被遞送到待處理的病變處的過程中遞送均勻的紫杉醇微晶，而不會脫落(脫離(detachment)或脫去(fallingaway))。即，本文所述的藥物洗脫球囊能夠在待處理的病變處中擴(kuò)張，并且保持藥物涂層的均勻性直至擴(kuò)寬。[表8]O.豬髂股動脈中的藥代動力學(xué)2對于實(shí)施例9、比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)中的藥物洗脫球囊而言，按照如下步驟評價豬髂股動脈中的藥代動力學(xué)。比較例13(C13)圖16和圖17中的比較例13(C13)in圖16和圖17為RangerTM(由BostonScientific生產(chǎn))，其為涂布有紫杉醇的球囊導(dǎo)管。RangerTM結(jié)果由BostonScientific公布在互聯(lián)網(wǎng)上。1.方法藥代動力學(xué)按與“H”的方法中一樣的方式進(jìn)行。在用藥物洗脫球囊進(jìn)行處理之后，將目標(biāo)組織小心地從周圍組織剖離。通過LC-MS/MS分析對組織中的紫杉醇濃度進(jìn)行測定。2.結(jié)果評價豬股動脈中的藥代動力學(xué)。圖16示出了對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，實(shí)施例9以及比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)的藥代動力學(xué)曲線。橫軸表示藥物洗脫球囊在擴(kuò)寬后的天數(shù)。另外，縱軸表示目標(biāo)動脈組織的藥物濃度。在圖17中，橫軸表示實(shí)施例或比較例，數(shù)字“9”表示實(shí)施例9，其他帶字母的數(shù)字(即“C6-a”、“C7-a”和“C13”)分別表示比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)。另外，縱軸表示在目標(biāo)動脈組織中，在第0.02天至7天的藥物的AUC(ng天/mg)。如圖16所示，在實(shí)施例9中觀察到的目標(biāo)動脈組織中的藥物濃度在第0.04天、1天、7天、21天和28天分別為69.8ng/mg組織、53.4ng/mg組織、11.7ng/mg組織、4.0ng/mg組織和2.3ng/mg組織。在比較例6-a(C6-a)中觀察到的目標(biāo)動脈組織中的藥物濃度在第0.02天、1天、2天、7天和26天分別為35ng/mg組織、7.7ng/mg組織、5.3ng/mg組織、11.1ng/mg組織和1.5ng/mg組織。在比較例7-a(C7-a)中觀察到的目標(biāo)動脈組織中的藥物濃度在第0.02天、1天、2天、7天和28天分別為58.9ng/mg組織、4.4ng/mg組織、2.2ng/mg組織、和1.6ng/mg組織。在比較例13(C13)中觀察到的目標(biāo)動脈組織中的藥物濃度在第0.02天、1天、2天、7天和21天分別為48.8ng/mg組織、19.8ng/mg組織、5.3ng/mg組織、1.9ng/mg組織和0.4ng/mg組織。即，對于實(shí)施例9而言，從第0.04天(1小時)至第1天的藥物的減少率最多為50％。另一方面，對于比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)而言，從第0.02-0.04天(0.5-1小時)至第1天的藥物的減少率大于50％。圖17為示出對于在豬股動脈組織中的轉(zhuǎn)移而言，實(shí)施例9、比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)的在第0.02-0.04天(0.5-1小時)至第7天的藥物的AUC的圖。另外，縱軸表示在目標(biāo)動脈組織中，在第0.02-0.04天至7天的藥物的AUC(ng天/mg)。在實(shí)施例9中觀察到，在球囊擴(kuò)寬后目標(biāo)動脈組織中的在第0.04天(1小時)至7天的藥物的AUC為254ng天/mg。另一方面，在比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)中觀察到，在球囊擴(kuò)寬后目標(biāo)動脈組織中的在第0.02-0.04天(0.5-1小時)至7天的藥物的AUC分別為69ng天/mg、51ng天/mg和109ng天/mg。即，實(shí)施例9中得到的AUC高于200ng天/mg。另一方面，比較例6-a(C6-a)、比較例7-a(C7-a)和比較例13(C13)中得到的AUC低于200ng天/mg。在實(shí)施例9中得到的AUC最高。如本文所述，至球囊擴(kuò)寬后第7天在組織中的高藥物濃度對平滑肌細(xì)胞增殖有效。此后，從組織中的迅速清除不會抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖。以上詳細(xì)說明通過實(shí)施例的方式對所公開的藥物涂層進(jìn)行了說明。然而，本發(fā)明不限于所說明的具體實(shí)施方式以及變化。在不脫離由隨附的權(quán)利要求所限定的核心和范圍的情況下，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可采用各種改變、變形、和等同形式。落入權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有這些改變、變形、和等同形式由權(quán)利要求的范圍界定。當(dāng)前第1頁1 2 3