本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包含2’-脫氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶(ftd)和5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮鹽酸鹽(tpi)的藥物組合物，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種包含ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：tas-102是日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的，由1m的2’-脫氧-5-(三氟甲基)尿嘧啶(ftd，曲氟尿苷)和0.5m的5-氯-6-[(2-氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮鹽酸鹽(tpi，鹽酸替哌拉索)組成的復(fù)方片劑。ftd是tas-102的抗腫瘤療效的活性成分，為核苷類似物，它的單磷酸代謝物能摻入dna，通過(guò)抑制胸苷酸合成酶的活性發(fā)揮其抗腫瘤療效。經(jīng)口服給藥后，ftd吸收良好，但是容易被肝臟的胸苷酸磷酸化酶(tpase)降解。tpi是ftd的降解酶tpase的有效抑制劑，可以減少ftd的降解，增加其活性。ftd和tpi的結(jié)構(gòu)如下：在研究輔以各種常用的制劑輔料制備得到的ftd/tpi復(fù)方制劑的穩(wěn)定性時(shí)發(fā)現(xiàn)，高溫或高濕條件下總雜含量明顯增加，因此，需要繼續(xù)開(kāi)發(fā)安全、有效、穩(wěn)定且使用方便的ftd/tpi復(fù)方制劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包含ftd和tpi的穩(wěn)定的藥物組合物，所述藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯，高溫高濕條件下總雜含量無(wú)明顯增加，穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明的藥物組合物的藥物制劑。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供本發(fā)明的藥物組合物或含有本發(fā)明藥物組合物的藥物制劑在制備預(yù)防和/或治療腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物在高溫高濕條件下穩(wěn)定性良好。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯，其中ftd與tpi的摩爾比為2:1，且ftd與tpi重量的總和占所述藥物組合物總重量的10％-30％，乳糖的重量占所述藥物組合物總重量的50％-80％，預(yù)膠化淀粉的重量占所述藥物組合物總重量的1％-10％，山崳酸甘油酯的重量占所述藥物組合物總重量的1％-5％。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯，其中ftd與tpi的摩爾比為2:1，且ftd與tpi重量的總和占所述藥物組合物總重量的10％-20％，乳糖的重量占所述藥物組合物總重量的70％-80％，預(yù)膠化淀粉的重量占所述藥物組合物總重量的 3％-8％，山崳酸甘油酯的重量占所述藥物組合物總重量的1％-5％。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯，其中ftd與tpi的摩爾比為2:1，且ftd與tpi重量的總和占所述藥物組合物總重量的15％-20％，乳糖的重量占所述藥物組合物總重量的70％-80％，預(yù)膠化淀粉的重量占所述藥物組合物總重量的4％-8％，山崳酸甘油酯的重量占所述藥物組合物總重量的1％-3％。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯，其中ftd與tpi的摩爾比為2:1，且ftd與tpi重量的總和占所述藥物組合物總重量的18.4％，乳糖的重量占所述藥物組合物總重量的74.6％，預(yù)膠化淀粉的重量占所述藥物組合物總重量的5％，山崳酸甘油酯的重量占所述藥物組合物總重量的2％。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物，除ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯外，還含有羥丙基纖維素和歐巴代。在一些具體的實(shí)施方案中，所述的羥丙基纖維素為羥丙基纖維素-ssl，乳糖為一水乳糖，歐巴代為歐巴代295f680027或歐巴代295f640044。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉、山崳酸甘油酯、羥丙基纖維素和歐巴代，其中以重量計(jì)，羥丙基纖維素和歐巴代使含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物增重約0.5％至約5％。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉、山崳酸甘油酯、羥丙基纖維素和歐巴代，其中以重量計(jì)，羥丙基纖維素和歐巴代使含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合 物增重約1％至約5％。在另一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉、山崳酸甘油酯、羥丙基纖維素和歐巴代，其中以重量計(jì)，羥丙基纖維素含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物增重約1％，歐巴代使含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物增重約2％。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉、山崳酸甘油酯、羥丙基纖維素和歐巴代，其中ftd與tpi的摩爾比為2:1，且以重量計(jì)，ftd與tpi的總和占所述藥物組合物的約15％-20％，乳糖占所述藥物組合物的約70％-80％，預(yù)膠化淀粉占所述藥物組合物的約4％-8％，山崳酸甘油酯占所述藥物組合物的約1％-3％，羥丙基纖維素和歐巴代使含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物增重約1％至約5％。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉、山崳酸甘油酯、羥丙基纖維素和歐巴代，其中ftd與tpi的摩爾比為2:1，且以重量計(jì)，ftd與tpi的總和占所述藥物組合物的約18.4％，乳糖占所述藥物組合物的約74.6％，預(yù)膠化淀粉占所述藥物組合物的約5％，山崳酸甘油酯占所述藥物組合物的約2％，羥丙基纖維素使含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物增重約1％，歐巴代使含有ftd、tpi、乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯的藥物組合物增重約2％。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物為片劑、顆粒劑、散劑或膠囊劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物為片劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的復(fù)方片劑中以ftd的重量計(jì)，規(guī)格有ftd20mg每片、ftd15mg每片。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的復(fù)方片劑，可以由以下步驟制得：(a)將ftd與tpi按摩爾比2:1混合，制得混合原料藥；(b)將步驟(a)的混合原料藥和乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯混合，得中間體粉末；(c)將步驟(b)的中間體粉末壓片制得素片；(d)將步驟(c)的素片用歐巴代水溶液和羥丙基纖維素醇溶液包衣。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的復(fù)方片劑的制備方法，其中步驟(a)中ftd與tpi按摩爾比2:1混合，粉碎至粒徑d90≤100μm，制得混合原料藥。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的復(fù)方片劑的制備方法，其中步驟(b)的乳糖、預(yù)膠化淀粉和山崳酸甘油酯進(jìn)行過(guò)篩預(yù)處理。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的復(fù)方片劑的制備方法，其中步驟(b)的乳糖過(guò)40目篩處理，預(yù)膠化淀粉過(guò)80目篩處理，山崳酸甘油酯過(guò)100目篩處理。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的復(fù)方片劑的制備方法，其中步驟(c)中先將步驟(a)的混合原料藥和乳糖、預(yù)膠化淀粉混合均勻后，在加入山崳酸甘油酯混合均勻。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的復(fù)方片劑的制備方法，其中步驟(d)的壓片壓力為4～12kg。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或控制癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的包含ftd和tpi的藥物組合物或包含本發(fā)明含有ftd和tpi藥物組合物的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明含有ftd和tpi藥物組合物的藥物制劑在制備治療、預(yù)防或控制癌癥的藥物中的應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)說(shuō)明除非另有說(shuō)明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文所述的化合物“ftd和tpi”涵蓋它們的任意晶型、水合物、溶劑合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。具體實(shí)施方式下面代表性的實(shí)施例是為了更好地說(shuō)明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明使用的ftd參照organicprocessresearch&development2002,6,847-850.中公開(kāi)的方法制備，tpi參照bioorganic&medicinalchemistry,2004,11,3431–3441.和bioorganic&medicinalchemistry.2004,12,3443–3450.中公開(kāi)的方法制備。實(shí)施例1原輔料相容性實(shí)驗(yàn)將ftd和tpi組成的原料藥(api)分別與微晶纖維素102(mcc102)、乳糖按(200mg:40mg)混合，將api分別與預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠(sio2)、硬脂酸、硬脂酸鎂(ms)、山崳酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇8000(peg8000)按(75mg：75mg)進(jìn)行混合，在高溫高濕(40±2℃/75％±5％rh)、光照(4500±500lx)、高溫(60℃)、高濕(25℃/92.5％rh)的條件下放置28天，于第0、7、14和28天考察總雜含量變化情況，結(jié)果見(jiàn)表1。表1上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ftd和tpi組成的原料藥(api)與常用的稀釋劑mcc102配伍穩(wěn)定性差，與常用的潤(rùn)滑劑微粉硅膠(sio2)、peg8000配伍穩(wěn)定性差。實(shí)施例2-3稱取ftd和tpi適量，以摩爾比2:1混合，粉碎至粒徑d90≤100μm，獲得混合api。將一水乳糖(購(gòu)自德國(guó)美劑樂(lè)沃斯堡牛奶房?jī)珊瞎?、預(yù)膠化淀粉(來(lái)自上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司)用等量遞加法混合后，分別加入硬脂酸(購(gòu)自巴 斯夫上海有限公司)和山崳酸甘油酯(購(gòu)自嘉法獅貿(mào)易有限公司)，按照表2所示的處方比例混合，壓片。取實(shí)施例2和3制備的片劑若干，分別放置于40℃±2℃/75％±5％rh(敞口)條件下28天，并在7天、14天和28天時(shí)考察總雜含量變化情況。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。表2表3上述結(jié)果表明，采用硬脂酸或山崳酸甘油酯作為潤(rùn)滑劑制備的素片，均具有較好的穩(wěn)定性。實(shí)施例4將實(shí)施例2和3的素片分別用固含量約7％的hpc-ssl溶液和約7％的歐巴代溶液進(jìn)行包衣(固含量約7％的hpc-ssl溶液配制：稱取羥丙基纖維素-ssl(hpc-ssl)(購(gòu)自日本曹達(dá)株式會(huì)社)24g，加入318.86g無(wú)水乙醇，磁力攪拌2h得hpc-ssl溶液；固含量約7％的歐巴代溶液配制：稱取295f680027(購(gòu)自上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司)54g，加入720g純化水，磁力攪拌2h，120目篩網(wǎng)過(guò)濾，取濾液得歐巴代溶液)，得到實(shí)施例2包衣片和實(shí)施例3包衣片。取實(shí)施例4制備的實(shí)施例2包衣片和實(shí)施例3包衣片若干，分別放置于40℃ ±2℃/75％±5％rh(敞口)條件下17天，考察總雜含量變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4實(shí)施例總雜含量(％)實(shí)施例2包衣片0.085實(shí)施例3包衣片0.063試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3包衣片的穩(wěn)定性要優(yōu)于實(shí)施例2包衣片。實(shí)施例5取市售(日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社，ftd15mg/tpi7.065mg)及實(shí)施例3制得的包衣片若干，放置于40℃±2℃/75％±5％rh(敞口)條件下10天，并在0天和10天時(shí)取樣，考察雜質(zhì)tpi-b(2-氨基-吡咯鹽酸鹽，購(gòu)自濟(jì)南森諾沃醫(yī)藥科技有限公司)的含量變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。表5試驗(yàn)結(jié)果表明，與市售相比較，實(shí)施例3包衣片的雜質(zhì)tpi-b增長(zhǎng)慢，實(shí)施例3包衣片穩(wěn)定性更好。實(shí)施例6取實(shí)施例4制得的實(shí)施例3包衣片，在高溫高濕(40±2℃/75％±5％rh)、強(qiáng)光照射(4500±500lx)、高溫(60℃)、高濕(25℃/92.5％rh)條件下放置14天，于第0、7和14天取樣檢測(cè)外觀、含量、溶出度以及有關(guān)物質(zhì)的變化情況，結(jié)果見(jiàn)表6。表6試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3包衣片在高溫高濕、光照、高濕和高溫條件下，外觀無(wú)明顯變化，含量未見(jiàn)明顯差異，有關(guān)物質(zhì)符合要求，具有良好的穩(wěn)定性，15min溶出良好。實(shí)施例7-10稱取ftd和tpi適量，以摩爾比2:1混合，粉碎至粒徑d90≤100μm，獲得混合api。將一水乳糖(購(gòu)自上海德國(guó)美劑樂(lè)集團(tuán))、預(yù)膠化淀粉(購(gòu)自上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司)用等量遞加法混合后，分別加入硬脂酸(購(gòu)自巴斯夫上海有限公司)和山崳酸甘油酯(購(gòu)自嘉法獅貿(mào)易有限公司)，按照表7所示的處方比例混合，壓片制得素片。將制得的素片用固含量約7％的hpc-ssl溶液和約7％的歐巴代溶液進(jìn)行包衣(固含量約7％的hpc-ssl溶液配制：稱取羥丙基纖維素-ssl(hpc-ssl)(購(gòu)自日本曹達(dá)株式會(huì)社)24g，加入318.86g無(wú)水乙醇，磁力攪拌2h得hpc-ssl溶液；固含量約7％的歐巴代溶液配制：稱取295f680027(購(gòu)自上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司)54g，加入720g純化水，磁力攪拌2h，100目篩網(wǎng)過(guò)濾，取濾液得歐巴代溶液)，得到曲氟尿苷鹽酸替派拉索片，增重0.5％-5％。表7盡管以上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改和改變。本發(fā)明的權(quán)利范圍并不限于上文所作的詳細(xì)描述，而應(yīng)歸屬于權(quán)利要求書。當(dāng)前第1頁(yè)12