Tipracil鹽酸鹽的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及Tipiracil鹽酸鹽5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷）甲基]-2,4(1H， 3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽的晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Tipiracil 鹽酸鹽（Tipiracil hydrochloride)，是由 Taiho (日本大冢制 藥的子公司）開發(fā)的TAS-102,是核苷類似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制劑（TIP) tipracilhydrochloride (MUP-98156)的復(fù)方，用于治療包含結(jié)直腸癌在內(nèi)的癌癥。2013年 02月，Taiho在日本提交TAS-102用于治療不可切除的晚期復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的申請(qǐng)。市場(chǎng) 方面，目前本品尚未上市。
[0003] 據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2005-2009年，美國結(jié)直腸癌的發(fā)病率為每年46. 3/10萬， 其中亞裔人群發(fā)病率約40/10萬。據(jù)中國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，2004-2005年，我國結(jié)直腸癌的死亡 率位居惡性腫瘤死亡率的第四位，高達(dá)7. 25/10萬。
[0004] Tipiracil鹽酸鹽具有多種晶型。目前暫無晶型方面的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供結(jié)構(gòu)為式（1)的Tipracil鹽酸鹽的新晶型。
[0006]
[0007] 其中，
[0008] 式⑴化合物為晶型II :
[0009] 其在衍射角 2 Θ 為（a)6. 68。、（b)20. 80。、（c)26. 34。、（d)27. 17。、 (e) 30. 42°、（f) 33. 03°處顯示X-射線衍射峰。
[0010] 優(yōu)選的，所述晶型在衍射角2 Θ為（a)6. 68°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的 譜線相對(duì)強(qiáng)度為99. 5 ;在衍射角2 Θ為（c) 26. 34°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜 線相對(duì)強(qiáng)度為26. 3 ;在衍射角2 Θ為（d) 27. 17°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線 相對(duì)強(qiáng)度為15. 0 ;在衍射角2 Θ為（e)30. 42°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相 對(duì)強(qiáng)度為12. 7 ;在衍射角2 Θ為（f)33. 03°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì) 強(qiáng)度為13. 7 ;
[0011] 優(yōu)選的，其在衍射角2 Θ處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為3. 7或以上的X-射線衍射譜 線，其中位于 6.68°，9.36。，19·74。，20·80°，26·34°，27·17°，30·42°，33·03°。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述晶型在衍射角2 θ處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為3. 7或以上的 X-射線衍射譜線（譜線強(qiáng)度在括號(hào)內(nèi)給出）：6.68° (99·5)，9·36° (5·0)，19·74° (6.5)， 20.80 ° (11. 7)，22. 42 ° (3. 2)，25. 81 (3. 7)，26. 34 (26. 3)，26. 90 (4. 4)，27. 17 (15. 0)， 30. 42 (12. 7), 32. 20 (4. 7), 33. 03 (13. 7), 33. 72 (5. 3)；
[0013] 更優(yōu)選的，所述晶型在衍射角2 Θ處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為2. 5或以上的X-射 線衍射譜線（譜線強(qiáng)度在括號(hào)內(nèi)給出）：6.68° (99·5)，9·36° (5·0)，19·28° (2.5)， 19.74 ° (6. 5)，20. 80 ° (11. 7)，21. 66 ° (2. 5)，22. 42 ° (3. 2)，23. 74 ° (2.5)， 24. 27 ° (3. 3)，25. 81 (3. 7)，26. 34 (26. 3)，26. 90 (4. 4)，27. 17 (15. 0)，29. 93 (3. 4)， 30. 42 (12. 7), 32. 20 (4. 7), 33. 03 (13. 7), 33. 72 (5. 3)；
[0014] 優(yōu)選的，在晶型II的X-射線衍射圖中每個(gè)峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離上述對(duì)應(yīng)峰相 對(duì)峰強(qiáng)度的20%以上。
[0015] 優(yōu)選的，所述晶型以有關(guān)物質(zhì)在99. 5%以上的形式存在。
[0016] 本發(fā)明的目的還在于提供一種制備所述晶型的方法，包括將化合物（1)溶于水 中，滴加鹽酸析晶，優(yōu)選的，所述鹽酸是濃鹽酸；
[0017] 任選的，還可以加入有機(jī)溶劑與鹽酸共同析晶。
[0018] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或氯仿。
[0019] 該晶型無相關(guān)文獻(xiàn)披露，且該晶型性質(zhì)穩(wěn)定，適合在藥物制劑上工業(yè)應(yīng)用。該晶型 影響因素穩(wěn)定性結(jié)果如下表：
[0020] Tipracil鹽酸鹽晶型II影響因素穩(wěn)定性結(jié)果
[0021]
[0022] 由上表數(shù)據(jù)可知，該晶型樣品在高溫、高濕、光照條件下考察10天，晶型及有關(guān)物 質(zhì)均無明顯變化。
【附圖說明】
[0023] 圖1是式1化合物Tipiracil鹽酸鹽的晶型II的X-射線衍射圖；
[0024] 圖2是實(shí)施例1所得晶型的X-射線衍射圖；
[0025] 圖3是實(shí)施例2所得晶型的X-射線衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面將借助附圖和實(shí)施例來具體闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容并非局 限于具體實(shí)施例。
[0027] 實(shí)施例1使用稀鹽酸制備Tipiracil鹽酸鹽的晶型II
[0028] 將化合物l(50g，0. 18mol)加入純化水（500ml)中，20°C下攪拌至溶解后，滴加 50ml濃鹽酸，滴加過程中，逐漸有晶體析出，滴畢，該溫度下繼續(xù)攪拌析晶2h。過濾，所得固 體40°C鼓風(fēng)干燥至恒重。得目標(biāo)產(chǎn)物（41.5g，白色固體），產(chǎn)率83%。
[0029] 圖2是實(shí)施例1所制備的樣品的晶型II的X-射線衍射圖。
[0030] 實(shí)施例2使用鹽酸丙酮制備Tipiracil鹽酸鹽的晶型II
[0031] 將化合物l(50g，0. 18mol)加入純化水（500ml)中，20°C下攪拌至溶解后，向該澄 清液中加入25ml鹽酸和2L丙酮的混合溶劑。該溫度下繼續(xù)攪拌約20min后，逐漸析出晶 體，繼續(xù)攪拌析晶2h。過濾，所得固體40°C鼓風(fēng)干燥至恒重。得目標(biāo)產(chǎn)物（43. 5g，白色固 體），產(chǎn)率87%。
[0032] 圖3是實(shí)施例2所制備的樣品的晶型II的X-射線衍射圖。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（1)化合物的晶型II2. 如權(quán)利要求1所述的晶型，其中所述晶型II的X射線粉末衍射圖的特征峰 以 2 9 (±0. 2。2 9 )表示位于（a) 6. 68。、（b) 20. 80。、（c) 26. 34。、（d) 27. 17。、 (e) 30. 42。、（f) 33. 03。處。3. 如權(quán)利要求1所述的晶型，其中所述晶型II的X射線粉末衍射圖的特征峰以 2 9 (±0.2。2 9)表示位于 6.68。，19.74。，20.80。，26.34。，27.17。，30.42。， 33.03°，33.71〇4. 如權(quán)利要求2所述的晶型，其特征為在衍射角20為（a) 6. 68°處顯示X-射線衍射 峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為99. 5;在衍射角20為（b) 20. 80°處顯示X-射線衍射 峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為11. 7;在衍射角20為（c) 26. 34°處顯示X-射線衍射 峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為26. 3;在衍射角20為（d) 27. 17°處顯示X-射線衍射 峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為15. 0 ;在衍射角2 0為（e) 30. 42處顯示X-射線衍射峰， 所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為12. 7 ;在衍射角2 0為（f)33. 03°處顯示X-射線衍射峰，所 述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為13. 7。5. 如權(quán)利要求2所述的晶型，其在衍射角2 0處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為11. 7或以上 的X-射線衍射譜線，其中位于 6.68°，20. 80 °，26.34°，27. 17 °，30. 42°，33. 03° 處分 別對(duì)應(yīng)的相對(duì)峰強(qiáng)度為：99. 5,11. 7, 26. 3,15. 0,12. 7,13. 7。6. 如權(quán)利要求2所述的晶型，其在衍射角2 0處顯示具有譜線相對(duì)強(qiáng)度為3. 7或以 上的X-射線衍射譜線，其中位于 6.68°，9.36°，19.74°，20.80°，25.81°，26.34°， 26.90。，27.17。，30. 42。，32.20。，33.03。，33. 72。處分別對(duì)應(yīng)的相對(duì)峰強(qiáng)度為： 99. 5, 5. 0,6. 5,11. 7, 3. 7, 26. 3,4. 4,15. 0,12. 7,4. 7,13. 7, 5. 3,優(yōu)選的，所述晶型的XRD圖 譜如圖1所示。7. 如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的晶型，其以有關(guān)物質(zhì)在99. 5%以上的形式存在。8. 如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的晶型，其特征在于其X-射線衍射圖中每個(gè)相應(yīng)峰 的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離權(quán)利要求6中所述相對(duì)峰強(qiáng)度20%以上。9. 制備如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的晶型的方法，其特征在于，將化合物（1)溶于 水中，滴加鹽酸析晶，優(yōu)選的，所述鹽酸是濃鹽酸； 任選的，還可以加入有機(jī)溶劑與鹽酸共同析晶。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自丙酮、甲醇、乙 醇、丙醇或氯仿。
【專利摘要】本發(fā)明公開了Tipracil鹽酸鹽的新晶型及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及式(1)所示Tipiracil鹽酸鹽即5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽的晶型及其制備方法。該晶型穩(wěn)定易得，適合藥物制劑的應(yīng)用需求。
【IPC分類】C07D403/06
【公開號(hào)】CN104945385
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510117627
【發(fā)明人】李賽, 孫平, 王俊亮, 余雷
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年3月17日